Bruk av glukokortikoider fører til nedsatt beinmineraltetthet og utvikling av osteoporose, som disponerer for beinbrudd bl.a. i ryggen og hoftene. Årsaken til glukokortikoidindusert osteoporose er sammensatt og ikke fullstendig kartlagt, men nedsatt beinnydanning synes å være av betydning. Osteoporose gir i seg selv ingen plager, men er den viktigste risikofaktor for brudd og er derfor viktig å forebygge. Kunnskap om glukokortikoidenes doseavhengige negative virkninger på beinmetabolismen og nyere legemidlers forebyggende effekt bør utnyttes for bedre profylakse av brudd ved glukokortikosteroidindusert osteoporose (1, 2). På bakgrunn av søk i Medline samt gjennomgang av aktuelle Cochrane-rapporter og terapianbefalinger gir vi en veiledning i forebygging og behandling av steroidindusert osteoporose.
Osteoporose kan påvises ved måling av beinmineraltetthet. WHO definerer osteoporose som beinmineraltetthet 2,5 standardavvik eller mer under beinmineraltetthetsgjennomsnittet til friske unge kvinner (T-skåre ≤ 2,5) (3).
Forekomst og risiko
Beinmineraltettheten reduseres med alderen. Omtrent 30 % av alle kvinner vil ved 70 års alder ha osteoporose etter WHOs definisjon. I eldre aldersgrupper vil enda færre ha normal beinmineraltetthet (2 – 4). Glukokortikoider gir beintap uavhengig av hvilken sykdom som behandles, og enkelte sykdommer, f.eks. revmatoid artritt, kan også i seg selv gi osteoporose. Ved revmatoid artritt vil glukokortikoidenes antiinflammatoriske effekt likevel bidra til redusert osteoporoseutvikling. Sykdommen, glukokortikoider og beinmineraltetthet er uavhengige risikofaktorer for utvikling av osteoporose hos pasienter med revmatoid artritt (5, 6). Prospektive undersøkelser viser at en reduksjon i beinmineraltetthet på ett standardavvik medfører omtrent 50 % økning i risikoen for alle typer brudd, men risikoen er høyest for hoftebrudd. Blant langtidsbrukere av glukokortikoider vil nærmere halvparten utvikle osteoporose eller osteoporotiske brudd (4).
Risikofaktorer
De generelle risikofaktorene for osteoporose, som kjønn, alder over 50 år, fysisk inaktivitet, røyking, alkoholisme og lavt inntak av kalk og vitamin D, bidrar også ved glukokortikoidindusert osteoporose (2). Risikoen øker ved gjennomsnittlig daglig glukokortikoiddose, men i mindre grad med kumulativ dose. Noe sikkert dosenivå er ikke fastlagt (7).
Forebygging og behandling
Tiltak mot glukokortikoidindusert osteoporose bør i hovedsak være forebyggende. Felles egenskaper ved flere av de tilgjengelige legemidlene er at de hemmer osteoklastene og virker antiresorptivt.
Pasienter inkludert i randomiserte kliniske studier har som regel brukt glukokortikoider på grunn av revmatiske sykdommer, lungesykdommer, inflammatoriske tarmsykdommer eller organtransplantasjoner. I de fleste studiene er beinmineraltetthet endepunkt, men enkelte inkluderer bruddata. Beinmineraltetthetsmålingene er som regel utført i ryggen, hoftene og underarmen. Noen studier er begrenset til pasienter som nylig har startet med glukokortikoider (primærprofylakse), i andre er pasienter som har benyttet glukokortikoider i lengre tid eller allerede har etablert osteoporose inkludert (sekundærprofylakse).
Livsstilsråd og ikke-medikamentelle tiltak
Livsstilsfaktorer som kan ha negativ innvirkning på beinmineraltettheten bør endres. Effekten av slike tiltak er imidlertid ufullstendig undersøkt (2). Fallforebyggende tiltak, mindre bruk av sedative legemidler, forebygging av hypotensjonstendens, bruk av hjelpemidler og hoftebeskyttere er særlig viktig hos pasienter med osteoporose.
Medikamentelle tiltak
Kalsium og D-vitaminer
Ulike doseringer av glukokortikoider og kalsiumpreparater samt ulike former for D-vitaminer er studert. De forskjellige studiene er derfor vanskelige å sammenlikne.
En prospektiv randomisert studie viste redusert hastighet av beintap i ryggen ved bruk av kalcitriol kombinert med 1 000 mg kalsium daglig hos pasienter som brukte glukokortikoider tilsvarende 13,5 mg prednisolon daglig i gjennomsnitt (8). Tillegg av kalsitonin reduserte ikke beintapet ytterligere. Beintapet i lårhalsen ble ikke påvirket. Bruddraten var lik i de to gruppene, men antall brudd var for lavt til at sikre konklusjoner kunne trekkes (8).
En Cochrane-rapport inkluderer fem dobbeltblinde, placebokontrollerte studier der man sammenliknet placebo, kalsium og kombinasjonen av kalsium og vitamin D. Pasientene hadde i hovedsak revmatologiske lidelser. Den gjennomsnittlige glukokortikoiddosen tilsvarte 5,6 – 18,9 mg prednisolon daglig. Effektmålet var forskjell i beinmineraltetthet. Alle studiene viste mindre tap i beinmineraltetthet i behandlingsgruppene. Samlet var effekten moderat, men den var statistisk signifikant kun i kombinasjonsgruppen. Langtidsdata som kan gi mer kunnskap om den bruddforebyggende effekten foreligger ikke (9).
Bisfosfonater
Den mest omfattende dokumentasjonen på effekt av forebygging og behandling av glukokortikoidindusert osteoporose foreligger for bisfosfonatene etidronat, alendronat og risedronat (10 – 14). De randomiserte placebokontrollerte studiene omfatter kvinner og menn med forskjellige immunologiske tilstander. I alle studiene har både bisfosfonatgruppen og placebogruppen fått tilskudd av kalsium og vitamin D. Alle studiene har vært av ett års varighet.
For etidronat og risedronat foreligger primærprofylaktiske studier som viser økt beinmineraltetthet i ryggen i behandlingsgruppen og beintap i placebogruppen. Forskjellene var mindre i hoftene og distale radius. Hos kvinner fant man kun effekt etter menopausen. Pasientene brukte ved avslutning av studien i gjennomsnitt 11 mg prednisolon. En ikke-signifikant reduksjon av nye vertebrale brudd ble også registrert (10, 12).
For alendronat og risedronat foreligger det også sekundærprofylakstiske studier. Beinmineraltettheten i ryggen økte for begge tilgjenglige doseringer av preparatene. I hoftene ble det funnet en mindre uttalt økning i beinmassen. I placebogruppen var det en liten reduksjon i beinmineraltettheten. Effekten var statistisk signifikant for alendronat i dosene 5 mg og 10 mg per døgn når det gjaldt rygg og hofter i forhold til placebo, men kun for høyeste dose (5 mg) risedronat. Det var ingen signifikant effektforskjell mellom de ulike doseringene. I begge studiene brukte pasientene i gjennomsnitt ca.10 mg prednisolon daglig (11, 13). De viktigste resulatene er sammenfattet i tabell 1.
|
Tabell 1 Resultater fra randomiserte placebokontrollerte studier med bisfosfonater over 1 år
|
|
Legemiddel¹
|
Studietype²
|
Endring i beintetthet i ryggen mellom behandlingsgruppene (%)
|
Behandlingseffekt – beintetthet
|
Reduksjon i bruddrisiko
|
|
Etidronat
|
Primærforebygging
|
3,7
|
Signifikant
|
Ikke-signifikant
|
|
Risedronat 5 mg
|
Primærforebygging
|
3,4
|
Signifikant
|
Ikke-signifikant
|
|
Alendronat 10 mg
|
Sekundærforebygging
|
3,3
|
Signifikant
|
Ikke-signifikant
|
|
Risedronat 5 mg
|
Sekundærforebygging
|
2,5
|
Signifikant
|
Ikke-signifikant
|
|
[i]
|
Disse studiene viser at bisfosfonater er mer effektivt enn placebo, at bisfosfonatbruk begrenser beinmineraltetthetstapet eller fører til en moderat økning i beinmineraltettheten i rygg og hofter hos pasienter som behandles med glukokortikoider i lave til moderate doser, svarende til prednisolon 15 mg daglig eller lavere. En Cochrane-rapport konkluderer med at bisfosfonater er effektivt i forebygging og behandling av glukokortikoidindusert beintap, men påpeker at dokumentasjonen er mangelfull når det gjelder bruddfrekvens (14).
I en randomisert primærprofylakstisk ettårs studie hos hjertetransplanterte var det ingen signifikant effektforskjell mellom alendronat og kalcitriol. For begge gruppene var det et lite tap i beinmineraltetthet både i ryggen og hoftene. Begge behandlingene gav statistisk signifikant mindre beintap enn placebo (15).
Hormonbehandling
Kalsitonin
De fleste studiene med kalsitonin ved glukokortikoidindusert osteoporose er små, av varierende kvalitet og av kort varighet. En vurdering av kalsitoninets effekt i forbygging og behandling er sammenfattet i en Cochrane-oversikt (16). Kalsitonin synes å forhindre beintap i ryggen, men ikke i hoften. Effekten er liten til moderat, og data utover ett års behandling foreligger ikke. Det er ingen dose-respons-effekt, og effekten er størst hos pasienter som har brukt glukokortikoider i mer enn tre måneder. Data som viser bruddforebyggende effekt foreligger ikke (16). Legemidlet er ikke godkjent på indikasjonen glukokortikoidindusert osteoporose i Norge.
Østrogener, testosteron og østrogenmodulerende midler
Det foreligger kun sparsom dokumentasjon når det gjelder effekt av østrogenbehandling ved glukokortikoidindusert osteoporose. Subgruppeanalyser av studier har vist en økning i beinmineraltettheten kun i ryggen og ikke i hoften hos postmenopausale kvinner som brukte en gjennomsnittlig daglig dose prednisolon på 7,5 mg. Bruddata foreligger ikke ved denne behandlingsformen (17). To nye studier med østrogener, HERS (Heart and Estrogen/progestin replacement study) og WHI (Women Health Initiative), har vist at østrogentilskudd øker risikoen for kardiovaskulær og tromboembolisk sykdom og brystkreft (18, 19). Forebygging eller behandling av osteoporose bør derfor ikke alene være indikasjon for bruk av østrogener (20).
Både hos menn og hos kvinner fører bruken av glukokortikoider til funksjonell hypogonadisme på grunn av glukokortikoidenes suppresjon av hypothalamus – hypofyse – binyrebark-aksen. Menn med lavt testosteronnivå anbefales behandling med testosteron. Anbefalingen bygger på én studie som viste økning i beinmineraltettheten i ryggen, men ikke i hoften (21).
Den selektive østrogenreseptormodulatoren raloxifen gir økt beinmineraltetthet og en reduksjon i risikoen for ryggbrudd ved postmenopausal osteoporose (22). Det er ikke utført studier med raloxifen ved glukokortikoidindusert ostoporose.
Parathyreoideahormon
Et nytt behandlingsprinsipp ved osteoporose er bruk av humant parathyreoideahormon. Preparatet gir, i kombinasjon med østrogener, en dokumentert økning av beinmineraltettheten hos postmenopausale kvinner som bruker glukokortikoider. Etter ett års behandling vedvarte den økte beinmineraltettheten i ryggen i ytterligere 12 måneder etter seponering. I hoften og underarmen var det ingen signifikant økning. Bruddata foreligger ikke (23, 24).
Beinmineraltetthetsmåling og terapianbefalinger
Beinmineraltetthetsmåling er det viktigste hjelpemidlet for å diagnostisere osteoporose, og beinmineraltettheten er den viktigste prediktoren for brudd. Målt beinmineraltetthet, daglig dose glukokortikoider, varighet av steroidbehandling og andre påviste risikofaktorer bør veilede behandlingsvalget. Beinmineraltetthet bør måles dersom man planlegger behandling lenger enn 3 – 6 måneder, deretter er årlig måling av beinmineraltettheten tilstrekkelig.
Tilskudd av inntil 1 000 mg kalsium og 800 IU vitamin D er basis i behandlingen av glukokortikoidindusert osteoporose og osteopeni og bør gis til alle som behandles med glukokortikoider, uavhengig av dose og varighet. For øvrig vil bisfosfonater være førstevalget hos menn og postmenopausale kvinner. Både forebygging og behandling bør starte selv ved lave doser av glukokortikoider når behandlingen antas å vare lenger enn ca. tre måneder. Hos premenopausale kvinner er effekten av bisfosfonater dårligere dokumentert, men kan være et alternativ. For optimal effekt er det enighet om at bisfosfonater bør kombineres med tilskudd av kalsium og vitamin D. I tillegg til medikamentelle tiltak må uheldige livsstilsfaktorer forsøkes endret. Tabell 2 viser våre anbefalinger for farmakologisk forebygging, behandling og beinmineraltetthetsmåling ved glukokortikoidindusert osteoporose og osteopeni. Ved kontraindikasjoner, bivirkninger eller utilstrekkelig effekt av bisfosfonater må alternativ behandling med østrogener, testosteron, kalsitonin, østrogenmodulerende midler eller parathyreoideahormon vurderes (25, 26).
|
Tabell 2 Forslag til farmakologisk forebygging, behandling og beintetthetsmåling ved osteopeni og osteoporose under glukokortikosteroidbehandling. Utarbeidet med bakgrunn i klinisk randomiserte studier, nasjonale og internasjonale retningslinjer
|
|
Osteopeni
|
|
Osteoporose
|
|
Behandlingsvarighet < 3 måneder
|
Behandlingsvarighet > 3 måneder
|
|
Uansett behandlingsvarighet
|
|
Prednisolondose < 7,5 mg
|
Kalk + vitamin D¹
|
Kalk + vitamin D
Bisfosfonater²
|
|
Kalk + vitamin D
Bisfosfonater
|
|
|
|
|
|
|
Prednisolondose > 7,5 mg
|
Kalk + vitamin D
|
Kalk +vitamin D
Bisfosfonater
|
|
Kalk + vitamin D
Bisfosfonater
|
|
|
|
|
|
|
Beintetthetsmåling
|
Ikke nødvendig
|
Anbefales
|
|
Anbefales
|
|
|
|
|
|
|
Oppfølgingsintervall
|
–
|
12 måneder
|
|
12 måneder
|
|
[i]
|
