Mykofenolatmofetil er et immunsuppressivt medikament som er best kjent fra transplantasjonsmedisinen, der det siden tidlig i 1990-årene er blitt brukt sammen med ciklosporin og kortikosteroider for å forhindre avstøtning av transplanterte organer. Det kan også være et alternativt medikament for immunsuppresjon ved kronisk autoimmun sykdom (ramme 1). I artikkelen presenteres to kasuistikker, relevant dokumentasjon fra søk i PubMed gjennomgås og medikamentets plass i behandlingen av kronisk autoimmun sykdom drøftes. Bruk av mykofenolatmofetil ved inflammatoriske hudsykdommer drøftes ikke.
Ramme 1
Behandling med mykofenolatmofetil har vært forsøkt ved blant annet disse kroniske autoimmune sykdommene
Systemisk lupus erythematosus
ANCA-assosierte vaskulitter
Takayasus arteritt
Hypokomplementvaskulitt
Behçets sykdom
Crohns sykdom
Inflammatoriske muskelsykdommer
Revmatoid artritt
Autoimmun hepatitt
Pasient 1. 35 år gammel kvinne, som i 1987 utviklet systemisk lupus erythematosus (SLE). Det ble raskt et alvorlig sykdomsforløp med glomerulonefritt, serositter, artritter, utslett i ansiktet og sekundært antifosfolipidsyndrom. Autoantistofftest viste positiv ANA og nDNA. Nyrebiopsi viste diffus proliferativ lupusnefritt, WHO-klasse IV. Hun fikk først azatioprin og kortikosteroider, uten effekt, og begynte deretter med intravenøse infusjoner med cyklofosfamid. Hun fikk i alt 30 g cyklofosfamid, og utviklet etter hvert en margtoksisitet som gjorde fortsatt behandling umulig. Tilstanden gikk så i klinisk remisjon. Fra 1998 stod hun på kombinasjonsbehandling med metotreksat, hydroksyklorokin og små doser prednisolon, samt antikoagulasjonsbehandling med warfarin pga. en cerebral trombose. Under pågående behandling fikk hun i 2003 et nytt residiv, vesentlig i form av glomerulonefritt (nefritisk sediment og tiltakende proteinuri), generell sykdomsfølelse og utvikling av en bilateral caput femoris-nekrose. I april 2003 startet hun med mykofenolatmofetil 500 mg x 2 samt økte doser av prednisolon (20 mg x 1). I løpet av fire uker ble det avtakende artritter, mindre proteinuri og normalisert urinsediment. Sykdomsfølelsen forsvant. Hun bruker i dag fremdeles mykofenolatmofetil og små doser prednisolon (2,5 – 5 mg daglig).
Pasient 2. 37 år gammel kvinne, som i 1995 utviklet autoimmun hepatitt med icterus, synovitter og generell sykdomsfølelse. Leverbiopsi viste forandringer som er typiske ved kronisk aktiv hepatitt. Immunologiske prøver viste antistoffer mot nDNA, mens prøve på antistoffer mot glatt muskulatur, mitokondrier og M2 var negative. Hun fikk først kombinasjonsbehandling med prednisolon og azatioprin, men det sistnevnte måtte seponeres etter noen uker pga. kvalme, stigende leverprøveverdier og økende synovitter. Intravenøse infusjoner med metylprednisolon og senere behandling med ciklosporin hadde liten eller ingen effekt. Fra februar 2001 fikk hun mykofenolatmofetil 250 mg x 2, senere økt til 500 mg x 2. Behandlingen ble tolerert uten subjektive eller objektive bivirkninger. Siden oppstart av behandlingen har pasient ikke lenger synovitter. Fra februar 2001 og frem til juni 2004 har blodprøvene normalisert seg: ALAT falt fra 416 U/l til 16 U/l (normalområde 10 – 45 U/l), ASAT fra 363 U/l til 20 U/l (15 – 45 U/l), ALP fra 1 334 U/l til 62 U/l (35 – 105 U/l), γGT fra 443 U/l til 27 U/l (10 – 45 U/l), IgG fra 30,6 g/l til 13,9 g/l (6,9 – 15,7 g/l).
Farmakologi
Mykofenolatmofetil administreres peroralt som kapsler eller tabletter, absorberes raskt fra tarmen og har en biotilgjengelighet beregnet til 94 %. Midlet metaboliseres i leveren til den aktive metabolitten mykofenolsyre. Mykofenolatmofetil kan ikke påvises i plasma, det kan derimot mykofenolsyre. Maksimum plasmakonsentrasjon av mykofenolsyre inntreffer om lag 45 minutter etter inntak av medikamentet. Mykofenolsyre hemmer enzymet inosinmonofosfatdehydrogenase, som er nødvendig for de novo-syntese av guanosinnukleotid i aktiverte lymfocytter. Medikamentet utøver en sterkere antiproliferativ effekt på T- og B-lymfocytter enn på andre celler i kroppen fordi de øvrige cellene kan benytte alternative veier til å danne guanosinnukleotid. Mykofenolsyre bremser også antistoffproduksjonen i B-lymfocyttene og har en hemmende effekt på intercellulære adhesjonsmolekyler mellom endotelceller og leukocytter. Syren metaboliseres i leveren til den inaktive metabolitten fenolglukuronid. Fenolglukuronid utskilles i gallen, og glukuronidase fra bakterier i tykktarmen omdanner fenolglukuronid tilbake til mykofenolsyre, slik at det kan reabsorberes og resirkuleres. Medikamentet gjennomgår på denne måten en enterohepatisk sirkulasjon som gir en sekundær økning i plasmakonsentrasjonen etter 6 – 12 timer. Halveringstiden til mykofenolsyre etter én dose er ca. 18 timer. Fenolglukuronid utskilles i nyrene (1, 2).
Bivirkninger og dosering
De viktigste negative effekter knyttet til mykofenolatmofetil er gastrointestinale bivirkninger, hematologisk toksisitet og økt forekomst av infeksjoner. Gastrointestinale bivirkninger er ofte doserelatert (1). I felleskatalogteksten er det anbefalt kontroll av hematologiske verdier en gang i uken den første måneden etter oppstart av behandling, to ganger per måned de neste tre, deretter en gang per måned første behandlingsår. Det foreligger imidlertid ingen internasjonal konsensus om dette. Terapeutisk område for serumkonsentrasjonen av mykofenolsyre er heller ikke fastlagt, men måling kan være nyttig ved bivirkninger eller manglende effekt av behandling, da det er stor variasjon i serumkonsentrasjonen hos forskjellige pasienter ved samme dosering (3, 4). I de ulike studier har doseringen variert, fra 500 mg daglig til 1 g x 3, avhengig av indikasjonsstilling. Det er gjennomført en mindre farmakokinetisk studie av mykofenolsyre – en gruppe organtransplanterte ble sammenliknet med pasienter med autoimmun sykdom. Ved autoimmun sykdom reflekterer 12-timersverdien av mykofenolsyre arealet under kurven bedre enn hos organtransplanterte (4). Det er vel kjent at ciklosporin gir redusert konsentrasjon av mykofenolsyre, noe som er av klinisk betydning ved kombinasjonsbehandling (3).
Utgifter til mykofenolatmofetil refunderes etter blåreseptordningen bare i forbindelse med organtransplantasjon (§ 9.39). Dersom midlet skal brukes i behandling av kronisk autoimmun sykdom, må det søkes om stønad for den enkelte pasient.
Systemisk lupus erythematosus
Lupusnefritt er en alvorlig manifestasjon av systemisk lupus erythematosus (SLE). Proliferative former av lupusnefritt fører ubehandlet til død eller nyresvikt. Standardprosedyre for behandling har i mange år vært en kombinasjon av daglig høydose perorale kortikosteroider sammen med enten daglig peroral cyklofosfamid eller intravenøse cyklofosfamidinfusjoner med 2 – 4-ukersintervaller. I en metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier blir det konkludert at i denne sammenheng er cyklofosfamid kombinert med kortikosteroider den mest effektive terapien for å bevare nyrefunksjonen (5). Behandlingen kan imidlertid ha alvorlige bivirkninger. Disse synes å være doseavhengige og inkluderer blant annet amenoré, infertilitet, alopesi, alvorlige infeksjoner, leukopeni, hemoragisk cystitt og sekundær malignitet (5 – 11). For å minimalisere bivirkningene har man utviklet strategier bestående av en kortvarig induksjonsbehandling med cyklofosfamid etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med mindre toksiske medikamenter, som f.eks. azatioprin (9).
Behandling med mykofenolatmofetil ved kronisk autoimmun sykdom er best dokumentert for lupusnefritt (8, 9, 11, 12). Både induksjonsbehandling med mykofenolatmofetil som eneste immunsuppressive medikament og vedlikeholdsbehandling med midlet etter induksjonsbehandling med cyklofosfamid er blitt studert.
Induksjonsbehandling
I en randomisert kontrollert studie av diffus proliferativ lupusnefritt fikk 42 pasienter induksjonsbehandling med enten mykofenolatmofetil eller peroralt cyklofosfamid i kombinasjon med kortikosteroider. Effekten var lik i begge grupper, med komplett remisjon hos 81 % av dem som fikk mykofenolatmofetil og hos 74 % av dem som fikk cyklofosfamid. I begge gruppene oppnådde 14 % partiell remisjon (11). I en åpen prospektiv studie med 46 pasienter med diffus proliferativ lupusnefritt ble intravenøs pulsbehandling med cyklofosfamid sammenliknet med mykofenolatmofetil, også her i kombinasjon med kortikosteroider. Behandlingseffekten i gruppen som fikk mykofenolatmofetil var bedre enn effekten i gruppen som fikk cyklofosfamid (8). Observasjonstiden i de to studiene var kort (henholdsvis 12 og seks måneder), og resultatene må derfor bekreftes i randomiserte studier med lengre observasjonstid.
Vedlikeholdsbehandling
I Miami, USA, ble mykofenolatmofetil gitt til 59 pasienter i en studie der deltakerne fikk induksjonsbehandling i form av månedlig intravenøs pulsbehandling med cyklofosfamid og senere ble randomisert til vedlikeholdsbehandling med mykofenolatmofetil, azatioprin eller pulsbehandling med cyklofosfamid intravenøst hver tredje måned (9). Alle de tre pasientgruppene med lupusnefritt fikk tillegg av kortikosteroider. Vedlikeholdsbehandling med mykofenolatmofetil og azatioprin var mer effektivt og tryggere enn fortsatt behandling med cyklofosfamid (9).
Mykofenolatmofetil er også blitt brukt ved generalisert lupussykdom. I en studie med pasienter som var refraktære for konvensjonell immunsuppresjon med metotreksat, azatioprin og cyklofosfamid, ble mykofenolatmofetil gitt til 21 personer (13). Den generelle sykdomsaktiviteten ble her betydelig redusert.
Vaskulittsykdommer
Mykofenolatmofetil som vedlikeholdsbehandling etter induksjonsbehandling med cyklofosfamid er blitt undersøkt i to studier med henholdsvis 14 og 11 pasienter med Wegeners granulomatose eller mikroskopisk polyangiitt, begge ANCA-assosierte vaskulittsykdommer. Midlet var i denne sammenheng effektivt og lite toksisk (14, 15). Siden studiene var små, ikke-kontrollerte og hadde kort oppfølgingstid, må resultatene tolkes med varsomhet.
Tre pasienter med Takayasus arteritt ble behandlet med mykofenolatmofetil (16). To hadde tidligere fått behandling med cyklofosfamid, uten vedvarende effekt. Mykofenolatmofetilbehandlingen var effektiv og ble godt tolerert. Det foreligger imidlertid ingen kontrollerte studier for denne sykdomsgruppen. Vedlikeholdsbehandling med mykofenolatmofetil etter induksjonsbehandling med cyklofosfamid er beskrevet hos to pasienter med hypokomplementvaskulitt (urtikariell) (17). Begge forble i remisjon i observasjonstiden på 15 måneder (17). En studie av behandling med mykofenolatmofetil i kombinasjon med kortikosteroider hos 30 pasienter med Behçets sykdom måtte avbrytes fordi den ikke var effektiv (18).
Crohns sykdom
I en studie fra Tyskland ble 70 pasienter med Crohns sykdom randomisert til behandling med kortikosteroider i avtrappende dose kombinert med enten mykofenolatmofetil eller azatioprin (19). Etter seks måneder var andelen pasienter i remisjon lik i de to gruppene. Hos dem med høy sykdomsaktivitet var effekten av mykofenolatmofetil den første måneden større enn effekten av azatioprin, senere var andelen pasienter i klinisk remisjon lik i de to gruppene, henholdsvis 80 % og 70 %. Mykofenolatmofetil ble godt tolerert, og det var ingen økt diarétendens hos dem som fikk medikamentet. I en annen åpen og ukontrollert studie, derimot, kunne man med mykofenolatmofetil verken indusere og/eller vedlikeholde remisjon hos 23 av 24 pasienter (20). I en retrospektiv studie med 24 pasienter som enten var intolerante overfor azatioprin eller refraktære for konvensjonell terapi, inntrådte remisjon hos 40 %, og det ble mulig å seponere kortikosteroidbehandling (21).
Andre kroniske autoimmune sykdommer
Det finnes kun kasuistiske meddelelser om effekten av mykofenolatmofetil ved inflammatoriske muskelsykdommer som polymyositt og inklusjonslegememyositt (22, 23). To pasientserier, hver på fire personer, viste effekt av mykofenolatmofetil hos dem med dermatomyositt der annen behandling ikke kunne tolereres eller ikke hadde effekt (24, 25).
Ved revmatoid artritt er mykofenolatmofetil blitt brukt i kombinasjon med andre sykdomsmodifiserende medikamenter, men så vidt vi kjenner til, foreligger det ikke publiserte studier omkring mykofenolatmofetil som monoterapi ved revmatoid artritt (26, 27). Behandlingen har vært godt tolerert og gitt bedring, men dette er ikke blitt undersøkt i randomiserte kontrollerte studier.
I en studie med sju pasienter med autoimmun hepatitt som ble behandlet med mykofenolatmofetil, var det effekt hos fem. Etter tre måneder var det normalisering av levertransaminaseverdier, og behovet for kortikosteroider var betydelig redusert. Alle sju hadde tidligere brukt azatioprin, men enten ikke hatt respons eller hadde vist seg å være intolerante ovenfor medikamentet (28). I en annen serie på seks pasienter fra Canada var det tilsvarende resultater (29).
Diskusjon
Ved autoimmune sykdommer er det et stort behov for alternative medikamenter til eksisterende behandlingsstrategier med cytotoksiske midler med uønskede langtidsbivirkninger. Mykofenolatmofetil er et nytt medikament som er i ferd med å finne sin plass i behandlingen av slike sykdommer.
I SLE-studien der én gruppe fikk induksjonsbehandling med mykofenolatmofetil og en annen konvensjonell induksjonsbehandling med peroralt cyklofosfamid etterfulgt av azatioprin, var effekten like god (11). Dette er den første randomiserte kontrollerte studien der man har sammenliknet disse medikamentene direkte, og resultatene trenger bekreftelse i flere undersøkelser. Også ved vedlikeholdsbehandling av lupusnefritt synes mykofenolatmofetil å være et godt alternativ til azatioprin. Den største studien der dette er dokumentert, er amerikansk, men bare tre av de 59 pasientene var kaukasiere (9). Resultatene er derfor ikke umiddelbart overførbare til norske forhold. En europeisk studie med formål å sammenlikne mykofenolatmofetil og azatioprin som vedlikeholdsbehandling er i gang. Dokumentasjonen for mykofenolatmofetil som vedlikeholdsbehandling ved cANCA-positive vaskulitter er sparsom. The European Vasculitis Study Group har startet en multisenterstudie for å evaluere effekten av mykofenolatmofetil som vedlikeholdsterapi.
Det er en utfordring å få til større randomiserte, kliniske studier av medikamenter for smale sykdomsgrupper. Dette forutsetter multisenterstudier, med den ressursbruk og de kostnader som er knyttet til dette. Autoimmunitet er en kronisk tilstand som vil kunne kreve langtidsoppfølging for å kunne dokumentere effekt etter den første induksjonsbehandlingen.
Det er publisert flere pasientkasuistikker og mindre pasientserier vedrørende bruk av mykofenolatmofetil ved andre kroniske autoimmune sykdommer enn de som er omtalt her. Et vesentlig problem med denne typen dokumentasjon er at erfaringer fra pasienter som ikke responderer på mykofenolatmofetilbehandling, ikke blir rapportert. Det mangler randomiserte, kontrollerte studier som kan dokumentere effekt.
Konklusjon
Mykofenolatmofetil har foreløpig ingen etablert plass i behandlingen av de omtalte kroniske autoimmune sykdommene, men kan være et alternativt medikament når konvensjonell immunsuppresjon ikke tolereres eller ikke har den ønskede effekt. Forutsatt at fremtidige kontrollerte studier viser positive resultater, kan medikamentet få en mer fremtredende plass.
