Tanya, now eleven, was living a pathetic existence in an institution. She had lost both legs to amputation …her failure to limp or shift weight when standing (because she felt no discomfort) had eventually put intolerable pressure on her joints. Tanya had also lost most of her fingers. Her elbows were constantly dislocated. She suffered the effects of chronic sepsis from ulcers…Her tongue was lacerated and badly scarred from her nervous habit of chewing it (1 ).
Denne skildringen av et barn født uten smertesans forteller noe om dens biologiske betydning. Smertesystemet varsler om truende vevsskade lenge før vi føler smerte. I løpet av en dag utfører vi tallrike automatiske bevegelser som hindrer at en påvirkning blir så sterk eller langvarig at den fremkaller bevisst smerteopplevelse. Smerte kan derfor ses på som et signal om å endre atferd, og aktivering av nociseptorer er kraftige stimuli til læring: vi lærer å unngå situasjoner som tidligere har medført eller truet med vevsskade.
Nociseptoraktivering av et visst omfang utløser en stressrespons – dvs. et velkoordinert sett av nervøse og hormonelle responser som er formidlet via hypothalamus, hypofysen og nevrongrupper i hjernestammen. Smerte kan derfor også ses som et av flere elementer i kroppens homøostatiske mekanismer (2 , 3 ).
En annen innfallsvinkel fremhever smerteopplevelsens avhengighet av sammenhengen den opptrer i, av tidligere opplevelser og ikke minst av forventninger. Faktisk er smerteopplevelse ofte dårlig korrelert til grad av nociseptoraktivering (4 ). Smerteopplevelse kan derfor også forstås som en tolking av tilgjengelig informasjon (5 ).
Et siste aspekt som er viktig for forståelsen av smerte, er smertesystemets plastisitet – dvs. dets evne til å endre egenskaper ved bruk (6 ). Man kan godt si at smertesystemene er meget endringsvillige, men at vi dessverre foreløpig forstår lite av hvordan vi kan styre endring i ønsket retning. Patologiske smerter henger sammen med feilrettede plastiske endringer i smertesystemet.
Perifere mekanismer
Nociseptorer er frie endeforgreninger av aksoner – enten av tynne myeliniserte fibrer (Aδ-fibrer med ledningshastighet opp til ca. 30 m/sek) eller av umyeliniserte fibrer (C-fibrer, de fleste med ledningshastighet godt under 1 m/sek). De har likevel ulike egenskaper som først og fremst skyldes at de uttrykker ulike reseptorer i den ytterste «nakne» delen av endeforgreningene. En undergruppe nociseptorer aktiveres selektivt av sterke mekaniske stimuli (høyterskel mekanoreseptorer). De fleste nociseptorer reagerer imidlertid også på høy temperatur (> 43 °C) og molekyler i deres umiddelbare nærhet (polymodale nociseptorer). Som støtte for oppfatningen av nociseptorene som «miljøvoktere», aktiveres de typisk av anoksi, varme og molekyler som frisettes ved celleskade og betennelse (7 , 8 ) (fig 1).
Nociseptorer aktiveres av adenosintrifosfat (ATP). Fordi ATP-konsentrasjonen normalt er uhyre lav ekstracellulært, er ATP et følsomt signal om celleskade. Binding av ATP til spesifikke reseptorer fremkaller depolarisering av nerveterminalen (reseptorpotensial). Hvis reseptorpotensialet når en kritisk størrelse, utløses et aksjonspotensial som ledes til sentralnervesystemet. En rekke andre faktorer som kan stimulere nociseptorer, er også angitt
En interessant undergruppe av nociseptorer aktiveres bare av vevsskade og inflammasjon etter 10 – 20 minutters påvirkning. Da kan de til gjengjeld sende signaler i flere timer. Slike såkalte «tause nociseptorer» finnes både i huden, musklene og innvollsorganene, og er antakelig viktige for kommunikasjonen mellom immunsystemet og nervesystemet (9 ). Nociseptorene kan også frisette peptider fra sine perifere forgreninger (best studert er substans P og kalsitoningenrelatert peptid). Peptidene fremkaller vasodilatasjon og ødem, og bidrar også til frisetting av betennelsesstoffer fra lymfocytter og andre celletyper i nærheten av nerveendingene. Derved oppstår såkalt nevrogen betennelse , som antas å opptre ved flere humane sykdommer, som for eksempel revmatoid artritt, og astma (10 ).
De særegne forholdene i innvollsorganene når det gjelder smerte, kan delvis forklares ved at hver enkelt sensorisk fiber brer seg ut i et meget stort område med lav reseptortetthet (11 ). Det betyr at selv en intens lokalisert påvirkning neppe greier å utløse aksjonspotensialer. Hvis derimot stimulus når et større område – som ved utstrømming av irriterende væske i bukhulen – skjer det en summasjon ved at mange endeforgreninger fra samme fiber påvirkes.
Signaler fra nociseptorer
Figur 2 gir en forenklet oversikt over den viktigste signalveien fra perifere reseptorer til kortikalt nivå (12 ). De tynne myeliniserte (Aδ) og umyeliniserte (C) sensoriske fibrene ender først og fremst i de mest dorsale delene av ryggmargens dorsalhorn (lamina I og II), men Aδ-fibrer ender også i dypere deler av dorsalhornet. Koblingene mellom nevronene i disse delene av ryggmargen er ennå lite kjent, og de cellulære mekanismene har vist seg å være komplekse (8 , 13 ). Mange reseptorer finnes uttrykt på store deler av nevronenes overflate og ikke bare i postsynaptiske fortetninger. Viktige signalstoffer, som serotonin og opioide peptider, virker derfor i stor grad ved det som kalles volumtransmisjon, i motsetning til ved presist lokaliserte synaptiske effekter. Det betyr at dorsalhornnevronenes funksjonelle tilstand bestemmes både av spesifikke synaptiske påvirkninger – særlig formidlet av klassiske transmittere som glutamat, GABA (gammaaminobutyric acid) og glysin – og av langsomme og mer diffuse endringer i eksitabilitet formidlet særlig av monoaminer og nevropeptider.
Oppstigende smertebaner (til venstre) og nedstigende system for modulering av signaltrafikken gjennom dorsalhornet (høyre del av figuren). Grønn er forsterkende virkning, rød er hemmende. Figuren er basert på Fields (22 ), men er sterkt forenklet
Ved nociseptoraktivering skjer det raske endringer av både antall og utbredelse av mange reseptorer i dorsalhornet. Blant annet bidrar aktivering av NMDA-reseptorer til sentral hypereksitabilitet, som er en vesentlig årsak til hyperalgesi (8 ). Nylig er det også vist at nevroner i dorsalhornet som er involvert i signalformidling fra nociseptorer, kan skifte mellom ulike funksjonstilstander, avhengig av balansen mellom aktivering av metabotrope glutamat- og GABA-reseptorer (14 ). Slike forskjeller antas å være relatert til ulike funksjonstilstander i smertesystemet.
Nociseptoraktiverte nevroner som sender aksoner oppover til hjernestammen og thalamus (spinotalamiske nevroner) finnes i lamina I (substantia gelatinosa) og i de dypere delene av dorsalhornet. Lamina II, som er endestasjon for majoriteten av C-fibrene, sender ikke direkte forbindelser til hjernestammen eller thalamus. Like fullt er lamina II av sentral betydning for signaltrafikken fra nociseptorer; blant annet er opioidreseptorer, metabotrope glutamatreseptorer og NMDA-reseptorer konsentrert i lamina II (13 ). Lamina II kan påvirke spinotalamiske nevroner både ved forbindelser til andre deler av dorsalhornet og ved at dendritter fra nevroner i andre lamina strekker seg inn i lamina II (15 ).
De nociseptive spinotalamiske nevronene faller i to hovedgrupper: slike som bare aktiveres av nociseptorer (nociseptorspesifikke) og slike som også påvirkes fra lavterskel mekanoreseptorer i hud, ledd og muskler (wide-dynamic range neurons, WDR). Nociseptorspesifikke nevroner finnes særlig i lamina I, mens det største antallet WDR-nevroner finnes i dype deler av dorsalhornet (15 ). Undergrupper av lamina I-nevroner har egenskaper og sentrale forbindelser som tilsier at de kan spille en spesiell rolle i homøostase og «kroppsfølelse» (2 ). Men selv om nociseptorspesifikke lamina I-nevroner og WDR-nevroner sender aksoner til i alle fall delvis forskjellige områder i hjernestammen og thalamus, er det omstridt om ulike aspekter av smerteopplevelse betinges av at signaler fra ulike typer av nociseptorer ledes i separate baner. Heller ikke er det enighet om hvor klart skillet er mellom «smertebaner» og baner som leder signaler fra lavterskel mekanoreseptorer i hud, ledd og muskler (15 – 18 ). Dyreforsøk har for eksempel vist at signaler fra nociseptorer i flere innvollsorganer formidles i bakstrengene, som ellers er hovedveien for signaler fra lavterskel mekanoreseptorer (19 , 20 ). Det er også mange andre holdepunkter for at smertesignaler kan formidles av multiple oppstigende baner (16 ).
Sentral kontroll av signaler fra nociseptorer
At nedstigende forbindelser fra hjernestammen til ryggmargen (fig 2) kan hemme ledningen av signaler fra nociseptorer har vært kjent siden 1960-tallet. Serotonin, noradrenalin og opioider med tilhørende spekter av reseptorer har særlig vært trukket frem. Vi vet likevel nå at mange flere signalstoffer og reseptorer deltar, i et nevronalt nettverk som strekker seg fra hjernebarken til ryggmargen (21 ). Modulering av signaltrafikk fra nociseptorer på spinalt nivå kan foregå via påvirkning av alle nevronale elementer i dorsalhornet: sentrale terminaler av primære sensoriske nevroner, eksitatoriske eller inhibitoriske internevroner og terminaler fra nedstigende baner. Kompleksiteten i systemet har i det hele tatt vist seg å være mye større enn vi trodde for bare ti år siden. Ikke minst har nedstigende forbindelser som forsterker formidlingen av nociseptive signaler fått økende oppmerksomhet. For eksempel er det eksperimentelle holdepunkter for at nedstigende forsterkning (fasilitering) spiller en rolle for hyperalgesi ved inflammasjon og for utvikling av nevropatiske smertetilstander (22 ). Videre viser dyreforsøk at en transmitter eller agonist kan ha motsatte effekter på smertemodulering avhengig av årsakene til smerten og situasjonen dyret er i (12 ).
De siste leddene i systemet utgjøres i første rekke av forbindelser fra den periakveduktale grå substans til retikulærsubstansen i medulla oblongata (rostroventromedial medulla, RVM) og derfra til ryggmargens dorsalhorn (fig 2). I tillegg til fra noradrenerge nevroner i rostroventromedial medulla, er det også direkte forbindelser fra locus coeruleus og nærliggende noradrenerge cellegrupper i pons. Serotonerge nevroner finnes i nucleus raphe magnus, som innbefattes i rostroventromediale medulla. En del av de serotonerge nevronene med projeksjon til ryggmargen inneholder også andre transmittere (som GABA, substans P, enkefalin, dynorfin og andre). Nevronene i den periakveduktale grå substans og rostroventromedial medulla uttrykker reseptorer for et stort antall transmittere, nevropeptider og vekstfaktorer. Fordi så godt som alle signalstoffer som benyttes i det smertemodulerende systemet også finnes uttrykt i andre nevrongrupper og kan ha ulike virkninger avhengig av reseptortype, er det vanskelig å forutsi den totale virkningen på smerteopplevelse av agonister eller antagonister som tilføres systemisk.
Et sentralt spørsmål er selvfølgelig hva som normalt bestemmer om kontrollsystemet skal hemme eller forsterke smertesignaler. En oppgave er nok å dempe smerteopplevelse når fortsatt aktivitet er livsnødvendig. Smertesignalene forsterkes når det beste er ro. Aktiviteten i den periakveduktale grå substans påvirkes av oppstigende signaler fra nociseptorer (fig 2), men viktigere er sannsynligvis nedstigende forbindelser fra amygdala, hypothalamus og hjernebarken (12 ). Aktiviteten i systemet bestemmes derfor både av ytre stimuli og av personens mentale tilstand i øyeblikket (tolking av situasjon, forventninger osv.). Dette tilsier at smertebehandling har størst sjanse til å lykkes hvis den kan påvirke begge disse nivåene: dvs. både redusere nociseptoraktivering og endre personens opplevelse av situasjonen.
Substratet for subjektiv smerteopplevelse
Med moderne bildeteknikker som positronemisjonstomografi (PET) og funksjonell MR har man lokalisert områder i hjernebarken som endrer sin aktivitet i relasjon til subjektiv smerteopplevelse (23 ). Mest konsistent er økt aktivitet bilateralt i det sekundære somatosensoriske området, i deler av insula og i fremre deler av gyrus cinguli (fig 3). Noe mindre konstant er aktivering av kontralaterale thalamus og det primære somatosensoriske området. Tolkingen av funnene er riktignok ikke likefrem. For eksempel er det ikke klart hva aktiviteten i de ulike delene av nettverket står for (dvs. om den er assosiert med sensoriske, affektive eller kognitive aspekter av smerteopplevelsen). Videre kan aktivitet i hjernebarken være relatert til igangsetting eller hemming av bevegelser utløst av smertestimuli og ikke til smerteopplevelsen i seg selv. Et annet problem er at aktivitet i smerteområdene også er assosiert med andre, ikke-smerterelaterte, fenomener. For eksempel aktiveres områder i insula også av andre sansemodaliteter, og også i relasjon til opplevelse av visse emosjoner. Aktivitet i fremre deler av gyrus cinguli er assosiert blant annet med oppmerksomhet og med oppdaging av feil – dvs. når noe skjer som krever en endring av strategi eller handlemåte (24 ). Dette er jo særlig interessant i relasjon til synet på smerte som et signal om å endre atferd.
Områder i hjernebarken som viser økt aktivitet ved subjektiv smerteopplevelse. Figuren er basert på Peyron og medarbeidere (23 )
Vi antar at subjektiv smerteopplevelse avhenger av samtidig – sannsynligvis synkronisert – aktivitet i et relativt konstant nettverk i hjernebarken. Sentrale knutepunkter i nettverket er som nevnt de sekundære og primære somatosensoriske områdene, insula og fremre gyrus cinguli. Selv om områdene har ulike oppgaver, kan ikke smerteopplevelsen lokaliseres til en enkelt del av nettverket. Holdepunkter for dette kommer blant annet fra stimulering av gyrus cinguli hos mennesker. Selv stimulering med høy intensitet fremkalte ikke ubehag eller smerte, til tross for at nevroner i samme område kunne aktiveres ved perifer stimulering av nociseptorer (25 ).
Smertenettverkets aktivitet påvirkes også av psykologiske faktorer. For eksempel er forventning om smerte korrelert med økt aktivitet i gyrus cinguli, insula og deler av somatosensorisk cortex (26 ). Forventning om å kunne kontrollere smerte (27 ) og placeboanalgesi (28 ) er korrelert med redusert aktivitet i de samme områdene. Figur 4 gir en meget forenklet fremstilling av hvordan smertenettverket – og derved subjektiv smerteopplevelse – antas å kunne «drives» på ulike måter. Et hovedpoeng er at for å forstå smerte må man ta med den store betydningen av kognitive og emosjonelle forhold. Følgende spissformulering av Ramachandran & Blakeslee (5 ), basert på studier av pasienter med fantomsmerter, peker på betydningen av å søke etter mening bak smerteopplevelsen: «…pain is an opinion on the organism’s state of health rather than a mere reflexive response to an injury».
Skjematisk fremstilling av hvordan man kan tenke seg at smertenettverket i hjernebarken kan aktiveres av ulike typer påvirkninger – fra perifer nociseptoraktivering til rent mentale prosesser
