Kardiale kanalopatier er et samlebegrep på dysfunksjon av kanalproteiner i myokard som kan føre til maligne ventrikulære arytmier og plutselig død. Kliniske tilstander forårsaket av ionekanaldysfunksjon er blant annet lang QT-tid-syndrom, kort QT-tid-syndrom, Brugadas syndrom og katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi. Sistnevnte vil ikke bli omtalt videre i denne artikkel. Lang QT-tid-syndrom kan være ervervet eller medfødt. Det karakteriseres av forlenget QT-tid målt i EKG, og ventrikulære takykardier med risiko for dødelig utgang. Ventrikkeltakykardien er polymorf (akse og frekvens skifter) og kalles torsades de pointes-arytmi.
Den medfødte typen ble først beskrevet av Anton Jervell og Fred Lange-Nielsen i 1957 (1 ). De presenterte en norsk familie der fire av ti barn var døve og hadde residiverende synkoper. Tre av barna døde plutselig henholdsvis fire, fem og ni år gamle. EKG hos disse barna viste betydelig QT-tid-forlengelse. Denne formen av lang QT-tid-syndrom er kjent som Jervell og Lange-Nielsens syndrom. Et liknende klinisk bilde, men uten døvhet, ble beskrevet i 1963 av Romano og medarbeidere (2 ), og i 1964 av Ward (3 ). Denne formen er kjent som Romano-Wards syndrom.
Prevalensen for Romano-Wards syndrom er anslått til 1 : 5 000 (4 ). Norske undersøkelser tyder på at prevalensen her kan være høyere (5 ). Diagnosen lang QT-tid-syndrom har til nå vært stilt på grunnlag av symptomer, EKG og familieanamnese. I 1991 påviste man første gang en av de genetiske defektene som fører til klinisk lang QT-tid-syndrom (6 ). Nå kjenner vi til sju gener som, hvis de er mutert, kan føre til sykdommen (7 – 9 ).
Genetisk testing for kanalopatier har til nå vært lite tilgjengelig som rutineundersøkelse. Høsten 2003 ble det ved Rikshospitalet startet genteknologisk diagnostikk for pasienter med kardiale kanalopatier. Det fører til at vi ofte kan identifisere hvilket gen som er mutert. I en familie kan vi befri noen fra frykten for at de er disponert for et alvorlig problem både for seg og kommende generasjoner, mens andre kan bli identifisert som bærere med de konsekvenser det medfører. Vi ønsker med denne artikkelen å gi en oversikt over utredning, behandling og oppfølging av pasienter med kanalopati.
Måling av QT-tid
QT-intervallet er tiden fra starten av Q-takken til slutten av T-bølgen i EKG (fig 1). QT-tiden måles i den avledning hvor den er lengst. U-bølger skal tas med i målingen hvis de ikke kan avgrenses tydelig fra T-bølgen. Hvis det er skille mellom T- og U-bølge, legges en tangent på siste del av T-bølgen, som defineres som avsluttet der tangenten skjærer den isoelektriske linje. Ved raskere hjerterytme vil QT-tiden bli kortere. For å kunne sammenlikne QT-tiden ved ulik frekvens er det ulike måter for frekvenskorrigering (QTc). Den mest benyttede er Bazetts formel: QTc = målt QT-tid / √RR-intervall (alle intervaller målt i sekunder). RR-intervallet skal være det som kommer umiddelbart foran det målte QT-segmentet.
EKG-utskrift med angivelse av QT-tid-intervall
Øvre normalgrense for QTc hos menn er 0,44 s og hos kvinner 0,46 s. Hos barn, spesielt nyfødte, kan det være vanskelig å avgrense T-bølgene. Øvre normalgrense for QTc i fjerde levedøgn er 0,44 s, i andre levemåned 0,45 s og etter sjette levemåned igjen 0,44 s (10 – 12 ). Ved breddeøkt QRS grunnet grenblokk eller pacemakerrytme, er QT-målingen usikker, men QTc over 0,50 s antas som sikkert forlenget.
Medfødt lang QT-tid-syndrom
Hjertets aksjonspotensial reguleres av en balanse mellom natrium-, kalium- og kalsiumkanaler. Se litteratur for ionekanalfysiologi (13 ).
Den medfødte typen av lang QT-tid-syndrom er genetisk betinget og forårsaket av mutasjon i et gen som koder for et kanalprotein i kardiomyocytten. Forandringen kan føre til økt eller redusert kanalfunksjon, og konsekvensen blir en forsinket repolarisering av aksjonspotensialet. Det kan avleses i EKG som forlenget QT-tid. Man kjenner i dag til sju ulike gener der mutasjoner fører til lang QT-tid-syndrom. De kliniske tilstander forårsaket av disse mutasjoner, er betegnet LQT1 til LQT7 (tab 1).
Tabell 1 Oversikt over kardiale ionekanaler og tilhørende sykdomsbilde ved mutasjon i kodende gen. LQT = lang QT, SQTS = kort QT-tid-syndrom
Kanal
Fenotype
Gen
Kanalfunksjon
Langsom kaliumkanal
LQT1LQT5
KCNQ1KCNE1
RedusertRedusert
Rask kaliumkanal
LQT2LQT6SQTS
HERGKCNE2HERG
RedusertRedusertØkt
Natriumkanal
LQT3Brugadas syndrom
SCN5ASCN5A
ØktRedusert
Ankerprotein
LQT4
ANK2
Redusert
Kaliumkanal
LQT7
KCNJ2
Redusert
Hvis man arver mutasjonen fra én av sine foreldre, er man heterozygot for tilstanden. Heterozygote med forlenget QTc eller symptomer har Romano-Wards syndrom. Heterozygote uten kliniske tegn eller symptomer kalles heretter asymptomatiske mutasjonsbærere. Arver man mutasjonen for LQT1 eller LQT5 fra begge foreldrene, er man homozygot eller blandet heterozygot (hvis det er forskjellige mutasjoner) for tilstanden og har Jervell og Lange-Nielsens syndrom.
LQT1 og LQT5
Genene som er mutert ved LQT1 og LQT5 koder for hver sin subenhet av den langsomme kaliumkanalen. LQT1 er den hyppigst forekommende varianten av lang QT-tid-syndrom, og finnes hos ca. 50 % av pasientene (14 ). Andelen asymptomatiske mutasjonsbærere er angitt til 36 % (15 ). Debutalder for arytmi kan være helt ned i spedbarnsalderen, og det er ingen kjønnsforskjell. LQT1-pasienter er følsomme for adrenerge stimuli, og arytmi utløses nesten alltid av fysisk anstrengelse (16 ). Svømming er en risikosituasjon. Mange druknings- og nærdrukningsepisoder kan sannsynligvis skyldes torsades de pointes-arytmi hos uoppdagede LQT1-pasienter (17 ). Pasienter med LQT1 bør ikke drive med konkurransesport grunnet faren for adrenergt utløst arytmi. LQT1-pasienter er den gruppen som har best effekt av betablokkerbehandling: kun 10 % av dem får symptomresidiv. Årsaken er da ofte medikamentslurv (18 ).
LQT5 er en sjelden variant og utgjør bare 2 – 3 % av dem med kartlagt genetisk årsak.
LQT2 og LQT6
Genene som er mutert ved LQT2 og LQT6 koder for hver sin subenhet av den raske kaliumkanalen. LQT2 er den nest hyppigst forekommende varianten og finnes hos 35 – 40 % av pasientene. Rundt 20 % av LQT2-pasientene har normal QTc (15 ). Risikoen for hendelser ved LQT2 er større for kvinner enn for menn. Arytmi utløses typisk av emosjonelt stress og ved plutselige og overraskende lyder som for eksempel når telefonen ringer om natten. LQT2-pasientene har en viss effekt av betablokkerbehandling, men det er angitt at 23 % får residiv tross betablokkerbehandling (18 ).
LQT6 er en meget sjelden variant, og er bare beskrevet i noen få tilfeller.
LQT3
Det muterte genet ved LQT3 koder for hjertets natriumkanal. Andelen pasienter med LQT3 angis å være 10 – 15 %. Ca. 10 % av genbærerne har normal QTc (15 ). Risikoen for hendelser er større for menn enn for kvinner. Arytmier hos LQT3-pasienter inntrer oftest i hvile (16 ). Betablokkerbehandlingen er av usikker verdi, og rundt 30 % får symptomresidiv under betablokade (18 ). Man må derfor vurdere om en mer aggressiv behandling er nødvendig, for eksempel implantasjon av intern defibrillator. Det eksisterer ingen retningslinjer for primærprofylaktisk defibrillatorimplantasjon, og hver pasient må vurderes individuelt. Det har vært diskutert om natriumkanalblokade med for eksempel flekainid er et behandlingsalternativ.
LQT4
LQT4 er en meget sjelden tilstand, og det er bare rapportert om én familie der denne typen er påvist (18 ). I tillegg til forlenget QT-tid har pasientene også alvorlig sinusbradykardi og paroksystisk atrieflimmer. Det er ved denne varianten ikke et spesifikt ionekanalprotein som er mutert, men ankerproteinet ankyrin B som medvirker til ionekanalenes forankring til cellemembranen (14 ).
LQT7
LQT7 kalles også Andersens syndrom etter at det først ble beskrevet av Andersen og medarbeidere i 1971 (19 ). Tilstanden er meget sjelden, og presenterer seg som forlenget QT-tid med arytmi, men også med andre organmanifestasjoner som periodisk paralyse og dysmorfe trekk.
Risikostratifisering og prognose
Felles risikofaktorer for plutselig død ved lang QT-tid-syndrom er sterkt forlenget QTc-tid og tidligere arytmier (synkope, ventrikkeltakykardi eller -flimmer). Pasienter med QTc over 0,5 sekunder har særlig høy arytmirisiko (15 ). Ikke desto mindre har personer med mutasjon fortsatt en økt risiko selv om QTc er normal. Ved lang QT-tid-syndrom foreligger det således både variabel ekspressivitet og redusert penetrans. Det er uklart hvilke faktorer som er årsak til dette.
Kvinnelig kjønn er en risikofaktor i seg selv, og særlig postpartumperioden (20 ). Hos barn er skiftende T-bølgeretning fra slag til slag (T-bølge-alternans) en risikomarkør, og spesielt maligne forløp ses hos barn med samtidig AV-blokk. Jervell og Lange-Nielsens syndrom medfører en betydelig risiko for kardiale hendelser, og ubehandlet dør 50 % før 15 års alder. Motsvarende tall for Romano-Wards syndrom er 13 % mortalitet før 40 års alder (15 ).
Behandling
Felles for alle pasienter med medfødt LQTS er at de må unngå medikamenter som forlenger QT-tiden. Dette gjelder også for asymptomatiske mutasjonsbærere. Noen vanlige medikamenter er vist i ramme 1.
Ramme 1
Legemidler til bærere av mutasjon i LQTS-relatert gen
Skal ikke gis:
Sotalol
Erytromycin
Tioridazin (melleril)
Må være forsiktig med (sjekk EKG på behandling):
Serotoninreopptakshemmere
Haloperidol
Litium
Metadon
Soppmidler
Elektrolyttforstyrrelser, spesielt hypokalemi, er en annen risikofaktor. Alle pasienter bør derfor få informasjon om å være raske med å oppsøke lege ved for eksempel gastroenteritter med dehydrering.
Foruten forebyggende tiltak bygger behandlingen av pasienter med lang QT-tid-syndrom på medikasjon med betablokker. Betablokkere reduserer den adrenerge responsen og forhindrer derved trigging av arytmi og homogeniserer aksjonspotensialets lengde. Da betablokkere også reduserer hjertefrekvensen, forlenger de QT-tiden. QTc forlenges imidlertid ikke. Betablokkerdosen økes gradvis og settes så høyt som pasienten tolererer. Det kan være aktuelt med pacemakerbehandling for å komme opp i betablokkerdose.
Betablokker har ulik effektivitet ved de ulike lang QT-tid-syndrom-variantene (21 ). Det er derfor av betydning å genotype pasientene. Hos 35 – 40 % av pasientene med lang QT-tid-syndrom greier man ikke å påvise mutasjon. Hos disse er betablokker anbefalt behandling.
Ved synkope tross pågående betablokade kan det være indisert med intern defibrillator. Primærprofylakse med intern defibrillator er så langt ikke praktisert i Norge.
Det foreligger ikke retningslinjer for behandling av asymptomatiske mutasjonsbærere med normal QTc. Vi tror imidlertid at det er trygt å avstå fra betablokkerbehandling hos asymptomatiske mutasjonsbærere over 50 år. Da hyppigheten av asymptomatiske mutasjonsbærere sannsynligvis er høyere enn tidligere antatt, får vi et etisk dilemma med sykeliggjøring av symptomfrie personer.
Ervervet lang QT-tid-syndrom
Mange ervervede tilstander kan føre til forlenget QT-tid på EKG og disponere for ventrikkeltakykardi (ramme 2). Den hyppigste årsaken er medikamentbruk, og dette er tidligere omhandlet i Tidsskriftet (22 ). De siste tiår er QT-tid-forlengelse den hyppigste medisinske årsak til at et medikament er blitt avregistrert (23 ). En oppdatert medikamentliste er tilgjengelig på Internett (24 ).
Ramme 2
Årsaker til ervervet lang QT-tid-syndrom
Metabolske forstyrrelser
Hypokalemi
Hypomagnesemi
Sult
Anorexia nervosa
Bradyarytmi
Atrioventrikulært blokk
Medikamenter
Antiarytmika
Antibiotika
Antihistaminer
Psykofarmaka
Annet
HIV-infeksjon
Mitralklaffeprolaps
Hypotermi
Det spekuleres på om pasienter med ervervet lang QT-tid-syndrom egentlig har en underliggende genetisk disposisjon og er asymptomatiske mutasjonsbærere frem til at de for eksempel får et medikament som forlenger QT-tiden (25 ). Pasienter med medikamentutløst torsade de pointes-arytmi bør utredes og kan tilbys gentesting.
Kort QT-tid-syndrom
Det er nylig beskrevet en familiær tilstand med kort QT-tid i EKG-assosiert med økt risiko for plutselig død, som betegnes kort QT-tid-syndrom (short QT-syndrome, SQTS) (26 ). Disse pasienter har hatt QTc under 0,3 sekunder i tillegg til paroksysmal atrieflimmer og ventrikkeltakykardier. Tilstanden er alvorlig med plutselig død helt ned i spedbarnsalderen. Man har foretatt mutasjonsundersøkelser i noen familier med kort QT-tid og funnet mutasjoner i de samme gener der defektene for LQT1, LQT2 og LQT7 er lokalisert (27 ). I motsetning til lang QT-tid-syndrom fører defektene ved kort QT-tid-syndrom til en forkorting av aksjonspotensialet.
Brugadas syndrom
1992 beskrev brødrene Brugada en autosomalt dominant tilstand med risiko for takyarytmier i strukturelt normale hjerter (28 ). Tilstanden kalles nå Brugadas syndrom. EKG hos disse pasientene har karakteristiske ST-elevasjoner i V1 til V3 og høyre grenblokkliknende QRS.
Den molekylære kunnskapen om årsaken til Brugadas syndrom er ennå begrenset. I 20 % av de kliniske tilfeller har man påvist mutasjon i genet som koder for hjertets natriumkanal. Symptomene med synkope eller hjertestans debuterer vanligvis i 30 – 40-årene, men også død i spedbarnsalder er rapportert (29 ). EKG-forandringene kan være intermitterende, og provokasjonstest kan utføres med natriumkanalhemmere som flekainid eller ajmalin.
Det finnes ingen effektiv medikamentell behandling for å forebygge arytmi. Det eneste forebyggende tiltaket mot plutselig død er implantasjon av intern defibrillator.
Krybbedød
Årsakene til krybbedød er fortsatt uklare. Alle kanalopatier er potensielle årsaker og kan debutere med plutselig uventet død i spedbarnsalder hos barn med strukturelt normalt hjerte.
Analyser av enkeltkasus har beskrevet mutasjoner i lang QT-tid-syndrom-genene ved krybbedød (30 ). Tester og medarbeidere (31 ) estimerer at ca. 5 – 10 % av krybbedødstilfellene kan forklares med kardiale kanalopatier.
Gentesting
Internasjonalt er tilbudet om rutinemessig gentesting til pasienter med kanalopati begrenset. Det er en forholdsvis kostbar prøve, og det er begrenset tilgjengelighet på laboratorier som utfører genetisk testing som klinisk service.
Vi anbefaler gentesting av pasienter med mistanke om kanalopati av flere grunner: En genteknologisk undersøkelse gir informasjon om risikoprofil og prognose, og kan påvirke behandlingsstrategien. Å være genbærer innebærer 50 % risiko for å videreføre mutasjonen til egne barn. Gentesting er den eneste muligheten for å avdekke asymptomatiske mutasjonsbærere. Disse personene bør være påpasselige med hensyn til risikomedikamenter og risikosituasjoner, og de skal eventuelt behandles.
Konklusjon
Forekomsten av kardiale kanalopatier i Norge er ukjent, men er sannsynligvis hyppigere enn tidligere antatt. Dette vil føre til nye problemstillinger, både etiske og behandlingsmessige. For pasienter med lang QT-tid finnes det forebyggende tiltak og livreddende medikamentell så vel som ikke-medikamentell behandling. Prognose og valg av behandling påvirkes av hvilket gen som er mutert. Gentesting for disse pasienter er nå tilgjengelig, og vi har begynt å endre vår kliniske praksis for behandling av disse pasientene.
