Systemisk sklerose er en sjelden multiorgansykdom av ukjent årsak. De patologiske forandringer består av alvorlig fibrose i hud og indre organer, forsnevring av lumen i arterier og arterioler samt forstyrrelser i immunologiske funksjoner, blant annet med produksjon av autoantistoffer (1). De vanligste kliniske manifestasjoner er Raynaud-fenomener, tiltakende stramhet og hardhet av huden, leddsmerter, sårdanning i distale deler av ekstremitetene og svelgeproblemer. Bare 50 % er i live ti år etter at diagnosen er stilt (1). Dødeligheten er høyest for pasienter med interstitiell lungesykdom og pulmonal arteriell hypertensjon (2).
De senere års forskning har gitt økt forståelse av de patofysiologiske mekanismer ved systemisk sklerose. Dette skaper nå grunnlag for utvikling av nye behandlingsalternativer som kan påvirke de grunnleggende sykdomsprosesser.
Patologiske forandringer
Vevsprøver tatt fra affiserte organer ved etablert sykdom kjennetegnes først og fremst av fibrose og mikrovaskulær okklusjon. I de tidligste faser av sykdommen ses imidlertid et annet bilde, med betennelsesinfiltrater omkring dermale blodkar (3). Disse infiltratene består hovedsakelig av aktiverte CD4-positive T-lymfocytter og makrofager. Man tror at det er de aktiverte CD4-positive T-cellene som gir den nødvendige hjelp til produksjonen av de sykdomsspesifikke antistoffene man ser ved systemisk sklerose (4). Hos enkelte mødre som har utviklet sykdommen, har man observert at noen av T-cellene i huden er av føtal opprinnelse og kan reagere med morens HLA-klasse II (5 – 7). Dette funnet av mikrokimerisme har gitt opphav til tanken om at systemisk sklerose kan skyldes en allorespons drevet av føtale celler. Hos pasienter som ikke har født, tenker man seg at det er maternelle celler overført i fosterlivet som driver en liknende allorespons.
Senere i sykdomsforløpet er det histologiske bildet helt dominert av fibrose og vaskulopati. Klassiske vaskulittforandringer ses svært sjelden. Den typiske vaskulære lesjon ved systemisk sklerose er intimaproliferasjon, fulgt av forsnevring av karlumen i arterier og arterioler samt utvikling av poststenotiske dilatasjoner (teleangiektasier).
Parallelt med de vaskulære forandringer skjer det tiltakende fibrosering av det affiserte vev. Fibrotisk hud ved systemisk sklerose består av homogene depoter av kollagen i ekstracellulær matriks i den retikulære delen av dermis, mens den papillære delen av dermis er mer atrofisk (3, 8, 9). Disse forandringene skyldes hovedsakelig aktivering av dermale fibroblaster som prolifererer og produserer økte mengder kollagen og andre molekyler (9). Tre av de mange molekylene som antas å kunne medvirke til den uhensiktsmessige endringen i reguleringen av de dermale fibroblastene – transformerende vekstfaktor beta (transforming growth factor beta, TGF beta), bindevevsvekstfaktor (connective tissue growth factor, CTGF) og endotelin-1 – omtales i mer detalj under.
Transformerende vekstfaktor beta
Transformerende vekstfaktor beta er et cytokin med en rekke ulike biologiske funksjoner (9), blant annet er denne faktoren en av de sentrale regulatorer av homøostasen i ekstracellulær matriks. Cytokinet produseres av en rekke ulike celler, som fibroblaster, endotelceller og immunkompetente celler (10), og de fleste av disse cellene uttrykker også spesifikke reseptorer (9).
Denne vekstfaktoren har flere effekter på fibroblaster. Den kan øke fibroblastenes produksjon av proteiner som kollagen, fibronektin og proteoglykan, men også inhibere deres produksjon av matriksdegraderende proteaser samt stimulere produksjonen av inhibitorer av de samme proteasene (11). Samlet sett vil dermed en økt konsentrasjon av dette cytokinet kunne utløse potente profibrotiske responser i vevsfibroblaster og mesenkymale celler og på den måten spille en sentral rolle i reguleringen av ekstracellulær matriks.
Ved systemisk sklerose er det rapportert økte nivåer av transformerende vekstfaktor beta i hud, både på mRNA-nivå og på proteinnivå (12). De økte nivåene av cytokinet ses oftest i den tidlige inflammatoriske fasen av sykdommen (13). At de høyeste nivåene av biologisk aktivt cytokin finnes i ikke-affisert hud, mens det i klinisk affiserte områder bare påvises beskjeden aktivitet (14 – 16), kan tyde på at transformerende vekstfaktor beta er involvert tidlig i sykdomsprosessen.
Bindevevsvekstfaktor (CTGF)
Denne faktoren er et profibrotisk cytokin som utskilles fra fibroblaster stimulert av transformerende vekstfaktor beta. Sammen modulerer de to fibroblastenes vekst og sekresjon av komponenter i ekstracellulær matriks (12). Cytokinet uttrykkes ikke av normale humane fibroblaster, men er alltid oppregulert på fibroblaster hos pasienter med systemisk sklerose (12). Konsentrasjonen av bindevevsvekstfaktor i plasma hos personer med systemisk sklerose er seks ganger høyere enn hos normale kontrollpersoner (17). Både den økte plasmakonsentrasjonen og den økte ekspresjonen i hud synes å korrelere med graden av fibrose (18, 19). Disse funnene tyder på at aksen transformerende vekstfaktor beta–bindevevsvekstfaktor står sentralt i utviklingen av fibrose ved systemisk sklerose (20).
Endoteliner
Endotelinene utgjør en familie av tre vasoaktive isopeptider (endotelin-1, endotelin-2 og endotelin-3) som produseres av endotelceller, glatte muskelceller og bronkiale epitelceller (1, 21 – 23). I karendotelet er endotelin-1 det dominerende peptid. Det utskilles først og fremst ved ulike former for endotelial dysfunksjon (24). Det er påvist to endotelin-1-reseptorer: endotelinA- og endotelinB-reseptor. EndotelinA-reseptoren har høy affinitet for endotelin-1 og uttrykkes selektivt på de glatte muskelceller i karene (25).
Studier har vist at endotelin-1 er den mest potente vasokonstriktor som til nå er oppdaget (21). I tillegg har den både inflammatoriske og antimitotiske egenskaper. Ved systemisk sklerose synes endotelin-1 å være involvert i reguleringen av fibrose ved at den stimulerer proliferasjon av fibroblaster og syntese av en rekke proteiner i ekstracellulær matriks (22). I tillegg inhiberes fibroblastenes produksjon av interstitiell kollagenase (matriksmetalloproteinase-1) (22, 26, 27). Dette er viktig, da degraderingen av nativt type I-kollagen er avhengig av at kollagenproteinet først brytes ned av interstitiell kollagenase. Således er det sannsynlig at overproduksjon av endotelin-1 vil øke produksjonen av kollagen og hindre degradering av allerede deponert kollagen.
Det er flere holdepunkter for å hevde at endotelin-1 spiller en sentral rolle i patogenesen av systemisk sklerose. Det er påvist økt ekspresjon av endotelin-1-reseptorer i uaffisert hud (28) og store depoter av endotelin-1 i fibroblaster og endotelceller i mikrokar i dermis (29). Dette tyder på at de dermale fibroblaster ved systemisk sklerose produserer økte mengder av endotelin-1 (30). Man har videre funnet økte mengder endotelin-1 i både klinisk affisert og klinisk uaffisert hud sammenliknet med hud hos personer med langtkommet systemisk sklerose og hud hos normale (29). Disse funnene understreker ytterligere den mulige sentrale rolle til endotelin-1 i patogenesen av systemisk sklerose.
Konklusjon
De senere års forskning har med all tydelighet vist at patogenesen ved systemisk sklerose er ekstremt kompleks og mangeartet. Da de patologiske prosesser i stor grad domineres av vaskulopati og abnormal deponering av kollagen og andre proteiner i ekstracellulær matriks, kan sentrale induktorer av fibrose, som transformerende vekstfaktor beta, bindevevsvekstfaktor og endotelin-1, representere fremtidige angrepsmål i behandlingen. I klinisk sammenheng er mulige terapeutiske gevinster best undersøkt for endotelin-1.
Undersøkelser på forsøksdyr har vist at den duale endotelin-1-reseptorhemmeren bosentan kan påvirke fibroseringsprosessen både i lunger (31), myokard (32) og nyrer (33). I behandlingsforsøk på pasienter hemmer bosentan progredieringen av pulmonal arteriell hypertensjon (34) og reduserer utviklingen av nye digitale ulcuser (35). Om behandling med fibrosehemmende substanser kan påvirke sykdomsutviklingen ved systemisk sklerose, vites imidlertid ikke, men slike studier er under utvikling. Det er derfor grunn til å tro at man innen få år vil ha et terapeutisk tilbud ved systemisk sklerose som kan hemme både sykdomsprosessen og utvikling av livstruende komplikasjoner.
