Oksidativt stress forårsaker aktivering både av fosfolipase A₂ og av begge syklooksygenasene (COX-1 og COX-2). Oksidativt stress øker også ekspresjonen av COX-2. Inflammasjonstilstander er vanligvis ledsaget av økt oksidativt stress, men effekten av dette i forhold til prostaglandinsyntesen vil være avhengig av pasientens ernæringstilstand og hvordan cellenes antioksidative forsvarssystem fungerer.
Vi har tidligere pekt på at fettsyresammensetningen i kostholdet er viktig ved kroniske smertetilstander. Det er fordi for mye omega-6-fettsyrer gir økt prostaglandinsyntese, som igjen sensibiliserer C-fibrene samtidig som det gir økt transmisjon av smertesignaler innenfor sentralnervesystemet (1). Prostaglandinsyntesen kan imidlertid også påvirkes av andre kostfaktorer, slik som selen og glutation (2). Dette har sammenheng med at både frigjøringen av prostaglandinprekursorfettsyrer fra membranlipider (3) og den påfølgende omdanning av C20-fettsyrer til prostaglandiner (2) er sterkt redoksregulert.
Det er vanlig at inflammasjonstilstander er ledsaget av økt oksidativt stress. Dette skyldes flere mekanismer, blant annet at flere cytokiner, inklusive TNF-alfa, stimulerer til økt frigjøring av ceramid, som igjen hemmer ATP-syntesen og øker produksjonen av superoksidanionradikaler i mitokondriene (4).
Oksidativt stress forårsaker økt fosfolipase A₂-aktivitet (3). Dette gir økt substrattilbud for syklooksygenasene. Syklooksygenasene må imidlertid oksideres for å bli aktivert (2). Dette kan skje enten med H₂O₂ (5), organiske hydroperoksider (2) eller peroksynitritt (6).
Når enzymet aktiveres, starter ikke bare prostaglandinsyntesen, men også en langsom suicidal inaktivering av enzymet (2). Glutationperoksidase (Gpx-1) og fosfolipidhydroperoksidglutationperoksidase (Gpx-4) hemmer både aktiveringen og den suicidale inaktiveringen (2, 7). Fordi Gpx-1 (8) og Gpx-4 har tert-uni pingpongkinetikk, er størrelsen av disse effektene bestemt av produktet av enzymkonsentrasjonen (som avhenger av seleninntaket) og GSH-konsentrasjonen i cellene (som lett kan bli redusert som følge av forskjellige sykdomsprosesser).
Når det oksidative stress er forhøyet som følge av en betennelsestilstand, vil dette altså ikke bare virke stimulerende på prostaglandinsyntesen, men også øke hastigheten av suicidal inaktivering av syklooksygenasene. Men det oksidative stresset øker samtidig ekspresjonen av COX-2. Dette skjer blant annet gjennom aktivering av transkripsjonsfaktoren NF-kappaB, som igjen stimulerer til økt ekspresjon av COX-2 (9), men også via andre oksidativt regulerte signalsystemer. Slik kan leukocyttene opprettholde eller øke nivået av COX-2 på tross av forhøyet suicidal nedbrytning.
Når en kronisk sykdomstilstand er ledsaget av forhøyet oksidativt stress, vil dette øke nedbrytningshastigheten for flere oksidasjonslabile mikronæringsstoffer. Samtidig øker nedbrytningshastigheten for protein totalt (10) og for flere av de essensielle aminosyrene.
Det ser også ut til at ekskresjonshastigheten for selen kan øke. Dersom man ikke kompenserer for økt nedbrytning eller økt ekskresjon av viktige antioksidative næringsstoffer, vil det utvikle seg ernæringsmessige mangeltilstander. Dette kan føre til at cellenes antioksidative forsvarssystem blir svekket, for eksempel deplesjon av glutation eller selen. Gjennom de ovenforbeskrevne mekanismer vil dette gi økt ekspresjon av COX-2 og økt prostaglandinsyntese. Dette vil medføre økt smertesensibilitet (1) og forsterket nevrogen inflammasjon (1), som igjen kan gjøre at den underliggende sykdomstilstand blir forverret.
Man må forvente at det vil være en synergistisk interaksjon mellom langkjedede omega-3-fettsyrer og antioksidative næringsstoffer, som midler til å bremse prostaglandinsyntesen i forbindelse med kronisk smerte og inflammasjon. Det er påvist at selen og glutation ikke bare hemmer syklooksygenasene (via Gpx-1 og Gpx-4), men også motvirker aktiveringen av NF-kappaB (11, 12). For å oppnå størst mulig samlet effekt bør man derfor både ha et høyt inntak av antioksidative næringsstoffer og et kosthold med et lavt omega-6/omega-3-forhold.
