CYP-genotyping ved psykofarmakologisk behandling

Cytokrom P-450

Cytokrom P-450 (CYP) er fellesbetegnelsen på en gruppe enzymer som omsetter fettløselige stoffer til mer vannløselige metabolitter som lettere skilles ut av kroppen via nyrene. CYP-enzymenes rolle er å uskadeliggjøre kroppsfremmede stoffer, inkludert mange legemidler. De viktigste CYP-enzymene ved metabolisme av legemidler er CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 (4).

Metabolismehastigheten (omsetningshastigheten) via de ulike CYP-enzymene varierer ofte med en faktor på 10 – 20 fra person til person. For CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19 er denne variasjonen i stor grad genetisk betinget, dvs. at enzymene foreligger i flere genetiske varianter som kan skilles fra hverandre ved genotyping. CYP1A2 og CYP3A4 viser også stor individuell variasjon i metabolismehastighet, men denne er i liten grad genetisk bestemt, og genotyping foretas derfor ikke (4, 5).

Genotyper

For CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19 er det påvist mutasjoner som fører til total mangel på eller redusert enzymaktivitet. For CYP2D6 er det i tillegg påvist en mutasjon som gir økt enzymaktivitet (1). Mutasjoner i CYP-gener følger autosomal nedarving, og befolkningen kan deles i grupper avhengig av hvilken genotype de har. Gruppene har ulik risiko for bivirkninger og terapisvikt.

Homozygot langsomme omsettere (poor metabolizers) har inaktiverende mutasjoner i begge genkopiene og har derfor ingen genkopier som kan produsere aktivt enzym. Denne delen av befolkningen vil få høye serumkonsentrasjoner ved standarddoser av legemidler som metaboliseres via dette enzymet. Risiko for overdosering og bivirkninger er stor. Homozygot langsomme omsettere må derfor behandles med lavere doser enn normalt av de aktuelle legemidlene.

Heterozygote omsettere (heterozygous extensive metabolizers) har inaktiverende mutasjon i én genkopi og én genkopi som kan produsere aktivt enzym. Heterozygote mutasjoner er av varierende betydning i klinisk praksis. Heterozygote omsettere kan imidlertid risikere høye serumkonsentrasjoner i forhold til dosen (6).

Homozygot raske omsettere (extensive metabolizers) har ingen mutasjoner og har derfor to genkopier som kan produsere aktivt enzym. Homozygot rask omsetning er normaltilstanden, og denne delen av befolkningen bryter ned legemidler med normal hastighet. Variasjon i omsetningshastighet innad i grupper med lik CYP-genotype er betydelig. Gjennomsnittlig omsetningshastighet hos homozygot raske omsettere vil være høyere enn hos heterozygote omsettere, men gruppene vil overlappe hverandre.

For CYP2D6 finnes det en genotype med flere enn to genkopier. Disse er ultraraske omsettere (ultrarapid metabolizers) og vil bryte ned legemidler via CYP2D6 raskere enn normalt. Risiko for terapisvikt er stor ved behandling av ultraraske omsettere med standarddoser av legemidler som metaboliseres via CYP2D6.

Det er stor forskjell i frekvens av de ulike genotypene mellom etniske grupper. For eksempel forekommer ultrarask omsetning via CYP2D6 hos ca. 1 – 2 % i Nord-Europa, 7 – 10 % i Sør-Europa og 20 – 30 % i enkelte deler av Afrika og Saudi-Arabia (1). Blant kaukasiere er 3 – 4 % homozygot langsomme omsettere i CYP2C19, ca. 7 % homozygot langsomme omsettere i CYP2D6 og under 1 % homozygot langsomme omsettere i CYP2C9.

Miljøfaktorer

I tillegg til genetiske forhold blir metabolismehastigheten til et individ påvirket av miljøfaktorer. Viktige miljøfaktorer er kosthold, røyking, somatisk sykdom, graviditet og farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner. Farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner oppstår når et legemiddel enten hemmer eller induserer et enzym som metaboliserer et annet legemiddel pasienten bruker. Hemming gir økt serumkonsentrasjon, induksjon gir redusert serumkonsentrasjon.

Metabolismehastigheten via et enzym er summen av genetiske faktorer og miljøfaktorer. Metabolismehastigheten kan derfor være en annen enn genotypen tilsier pga. miljøfaktorene. Variasjoner i miljøfaktorene, for eksempel endring av røykevaner eller legemiddelregime, gjør at metabolismehastigheten kan forandres over tid.

Metabolismehastigheten kan måles ved å relatere serumkonsentrasjonen av et legemiddel til dosen pasienten bruker (7). Serumkonsentrasjonen er et mål på eksponering for legemiddel og et indirekte mål på konsentrasjon av psykofarmaka på virkestedet (sentralnervesystemet). For rasjonell bruk av CYP-genotyping anbefales oppfølging med serumkonsentrasjonsmålinger.

Når er genotyping aktuelt?

Bivirkninger og terapisvikt er ofte angitt som indikasjoner for CYP-genotyping. Bivirkninger og terapisvikt forårsaket av CYP-mutasjoner vil alltid skyldes endringer i serumkonsentrasjonen, dvs. farmakokinetiske forhold. En serumkonsentrasjonsmåling kan ofte utelukke klinisk relevante CYP-mutasjoner. Bivirkninger og terapisvikt er derfor i første omgang heller indikasjon for serumkonsentrasjonsmåling enn for CYP-genotyping.

Sviktende etterlevelse (compliance) er et stort problem ved psykofarmakologisk behandling. Erfaringsmessig er dette oftere årsak til lav serumkonsentrasjon enn ultrarask omsetning i CYP2D6. Det anbefales derfor at sviktende etterlevelse alltid vurderes som årsak til terapisvikten når det foreligger lav serumkonsentrasjon.

En uventet serumkonsentrasjon i forhold til dose kan tyde på at pasienten har en unormal omsetningshastighet. Høy serumkonsentrasjon i forhold til legemiddeldose tyder på langsom omsetning, mens lav serumkonsentrasjon i forhold til legemiddeldose kan tyde på ultrarask omsetning. Metabolitter medbestemmes ofte ved serumkonsentrasjonsmåling. Ved normal legemiddelomsetning er et gitt forhold mellom serumkonsentrasjonen av legemiddel og serumkonsentrasjonen av metabolitt normalt. Mer legemiddel i forhold til metabolitt (høy legemiddel-metabolitt-ratio) tyder på langsom omsetning, mens mindre legemiddel i forhold til metabolitt (lav legemiddel-metabolitt-ratio) tyder på ultrarask omsetning. Unormale funn ved serumkonsentrasjonsmålinger som indikerer langsom eller ultrarask omsetningshastighet, er indikasjon for CYP-genotyping dersom funnet ikke kan forklares ut fra hemmende eller induserende forhold.

Før det rekvireres CYP-genotyping må det undersøkes om det aktuelle legemidlet metaboliseres via CYP-enzymer som kan genotypes (tab 1). Mange psykofarmaka, for eksempel olanzapin og klozapin, metaboliseres hovedsakelig av enzymer som ikke kan genotypes. CYP-genotyping vil gi liten informasjon om årsaken til avvikende serumkonsentrasjoner av disse legemidlene. Mange psykofarmaka metaboliseres av mer enn ett CYP-enzym. Ved bruk av legemidler som metaboliseres via flere CYP-enzymer, vil betydningen av mutasjon i ett CYP-enzym være redusert.

Ved bivirkninger og terapisvikt er ofte serumkonsentrasjonen normal, dvs. i forventet konsentrasjonsområde ved den aktuelle legemiddeldosen. Bivirkningene eller terapisvikten har da andre årsaker enn CYP-mutasjoner, som for eksempel forhold ved reseptorinteraksjoner og reseptorrespons, dvs. farmakodynamiske forhold.

En psykiatrisk diagnose innebærer i mange tilfeller langvarig eller livslang behandling med psykofarmaka. Pasienter med psykiske lidelser bruker ofte flere legemidler samtidig, og det farmakologiske regimet endres som regel i løpet av sykdomsforløpet. CYP-genotyping på bakgrunn av diagnose kan derfor også vurderes i forkant av behandling med psykofarmaka som grunnlag for valg av preparat og oppstartsdose (8).

Hvorfor genotype?

Legemiddelfirmaer dokumenterer og markedsfører sammenhengen mellom dose og effekt, ikke mellom serumkonsentrasjon og effekt. Ved behandling med legemidler som metaboliseres via CYP-systemet vil imidlertid mange pasienter på grunn av CYP-mutasjoner eksponeres for en vesentlig annen mengde legemiddel enn den anvendte dosen skulle tilsi. Behandling av disse pasientene krever ofte dosetilpasninger utover de dokumentert effektive dosene; normalt subterapeutiske doser hos langsomme omsettere og normalt toksiske doser hos ultraraske omsettere. Behandling med ikke-dokumenterte doser kan forsvares hvis det foreligger en objektiv dokumentasjon i tillegg til den kliniske vurderingen. På denne måten kan CYP-genotyping kvalitetssikre det farmakologiske regimet ved psykiatrisk behandling.

Ved stemningslidelser og psykoser kan det gå lang tid fra oppstart av behandling til klinisk bedring. Dette vanskeliggjør den kliniske vurderingen av det farmakologiske regimet. I tillegg forekommer sviktende etterlevelse ofte ved farmakologisk behandling av psykisk sykdom. Serumkonsentrasjonsmålinger avslører i stor grad om pasienten tar sine medikamenter som foreskrevet eller ikke. Ultraraske omsettere vil imidlertid også få svært lave serumkonsentrasjoner i forhold til anvendt legemiddeldose. Denne pasientgruppen kan derfor bli mistenkt for sviktende etterlevelse, og det kan være nyttig å avkrefte eller bekrefte ultrarask omsetning som en årsak til den lave serumkonsentrasjonen. Ultrarask omsetning er kun aktuelt ved lave serumkonsentrasjoner av legemidler som metaboliseres via CYP2D6.

Hos langsomme og ultraraske omsettere er det særlig vanskelig å forutsi serumkonsentrasjonen av legemidler. Hos langsomme omsettere kan i tillegg doseendringer av ett legemiddel gi uventede endringer i serumkonsentrasjonen av andre legemidler pasienten bruker (9). Disse problemene oppdages ved oppfølging med serumkonsentrasjonsmålinger. Ved rutinemessig screening for CYP-mutasjoner er det derfor mulig å identifisere pasienter som har nytte av systematisk oppfølging med serumkonsentrasjonsmålinger.

Kjennskap til pasientens genotype før behandlingsstart gir mulighet til bedre å tilpasse medikamentvalg og oppstartsdose. Genotypebasert tilpasning av doser gir sammenliknbar eksponering for legemiddel til tross for genetiske forskjeller i legemiddelmetaboliserende enzymer (8, 10). Dette kan redusere tiden fra oppstart med legemiddel til optimal behandling er etablert.

Lavere doser gitt til langsomme omsettere hindrer unødvendig høy eksponering for legemiddel ved oppstart av behandling hos denne pasientgruppen. Dette kan hindre plagsomme bivirkninger. Reduksjon av bivirkninger bedrer etterlevelsen og gir samtidig en direkte økonomisk gevinst i form av færre behandlingstrengende legemiddelbivirkninger. En del bivirkninger er imidlertid uavhengig av serumkonsentrasjonsnivået og forventes å forekomme med samme frekvens også ved lave serumkonsentrasjoner.

Serumkonsentrasjonsmålinger og genotyping gir informasjon om farmakokinetisk variabilitet. Ved samme serumkonsentrasjon kan det foreligge stor variasjon i klinisk respons på grunn av farmakodynamisk variabilitet (reseptorinteraksjoner, reseptorrespons). Serumkonsentrasjonsmålinger og CYP-genotyping kan være nyttige hjelpemidler i den kliniske vurderingen av psykofarmakologisk behandling.