Så langt har tre ulike peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR) blitt identifisert, og disse har fått navnet PPARα, PPARβ/δ og PPARγDe tilhører kjernereseptorsuperfamilien som karakteriseres av at reseptoren er en transkripsjonfaktor (1 , 2 ) som ved aktivering påvirker genekspresjon for flere kardiovaskulære risikofaktorer. Medikamenter som aktiverer PPARγ og PPARα har vært i klinisk bruk i mange år, det dreier seg om glitazoner, som brukes i behandling av type 2-diabetes, og lipidsenkende fibrater.
Det metabolske kardiovaskulære syndromet (også kalt insulinresistenssyndromet) er samlebetegnelse på flere risikofaktorer som ofte opptrer samtidig. Nedsatt insulinfølsomhet ledsages av andre metabolske forstyrrelser som abdominal fedme, overvekt, nedsatt glukosetoleranse, forstyrrelser i fettstoffskiftet, samt høyt blodtrykk, koagulasjonsforstyrrelser, plateaktivering og økt albuminutskilling i urinen.
I denne artikkelen vil mer ukjente, men potensielt viktige effekter av PPARγ-agonister dvs. glitazoner, bli omtalt. Effekter på blodtrykk og nyrefunksjon vektlegges, mens kardiovaskulære forhold generelt bare blir kort omtalt. Artikkelen bygger på litteratursøk i Medline med tanke på kliniske undersøkelser av effekter av PPARγ-agonister på blodtrykk, albuminuri og aterosklerose. Eksperimentelle data vil også kort bli omtalt, mest der det mangler kliniske undersøkelser og for å forklare mulige virkemekanismer. Det foreligger en rekke studier av glukoseregulering med PPARγ-agonister hos personer med type 2 diabetes. Dette er tidligere kort omtalt i Tidsskriftet (3 ) og i nyere oversiktsartikler (1 , 2 ), og vil derfor ikke tas opp her.
PPARγ finnes hovedsakelig i fettvev, men er også påvist i β-celler i pancreas, i endotelceller og glatte muskelceller (1 , 2 ) og i nyrevev (4 ). Glitazoner eller tiazoledindioner (roziglitazon og pioglitazon er tilgjengelige i Norge) er PPARγ-agonister og øker følsomheten for insulin i lever og fettvev og øker også det insulinstimulerte glukoseopptaket i perifert vev. Generelt kan man si at PPAR har en sentral rolle i omsetningen av lipider (2 ). Effekten av PPARγ-agonister synes å være noe varierende, særlig på LDL-kolesterolnivået (1 , 2 ). Men det kan skyldes at mens rosiglitazon er en ren PPARγ-agonist, er pioglitazon også delvis en PPARα-agonist, iallfall in vitro. Økning i HDL-kolesterolnivået og en noe mer inkonsistent reduksjon i antall triglyserider går igjen i de fleste glitazonstudiene. De molekylære mekanismene for lipidpåvirkning er ukjente (2 ), men kan delvis være mediert via effekten på insulinfølsomhet. I tillegg har de ulike glitazonene en rekke andre effekter (tab 1, 2). Det er økende interesse for disse medikamentene pga. mulige immunmodulerende, antiinflammatoriske og veksthemmende egenskaper på glatte muskelceller, noe som kan være av terapeutisk betydning for å forebygge aterosklerose (5 – 7 ).
Tabell 1 Forenklet oversikt over mulige angrepspunkter ved aktivering av PPARγ og PPARα(1)
Lever
Skjelettmuskulatur
Fettvev
Karvegg
Lipoprotein metabolisme α
Fettsyrenedbrytning α
Økt differensiering γ
Reduksjon i adhesjonsmolekyler α og γ
Økt fettsyreopptak α
Økt glukoseopptak γ
Øker fettsyreopptak og lagring γ
Reduksjon i cytokiner inflammasjonsmediatorer α og γ
Fettsyrenedbrytning α
Økt adiponektin (økt insulinfølsomhet og antiaterogene egenskaper) γ
Nedsatt endotelin α og γ
Nedregulering av omdanning fra kortison til kortisol γ
Økt kolesteroleffluks α, β og γ
Nedsatt inflammasjonsmediatorer (CRP, fibrinogen) α, γ
Økt intravaskulær lipolyse γ
Økt glukoseopptak γ
Cytokiner og betennelsesmediatorer α og γ
PPARα finnes i lever, nyre, hjerte, skjelettmuskulatur og i karvegg (2 ). Fibrater er de mest kjente PPARα-agonistene, og er i mange år blitt brukt i behandling av lipidforstyrrelser (særlig hypertriglyseridemi), og er vist å kunne hemme ateroskleroseutvikling (8 , 9 ). Fibrater er ikke registrert i Norge. Kunnskapen om PPARβ/δ er langt mer begrenset, men disse reseptorene er også involvert i lipidmetabolismen i perifert vev (1 , 7 , 10 ), men substanser som binder seg til reseptorene, er under utvikling og vil sannsynligvis bedre vår forståelse også av PPARβ/δ.
PPARγ-agonister og væskeretensjon
Det blir sagt at kroppsvekten øker med 2 – 3 kg for hver 1 % fall i HbA1c ved bruk av glitazonpreparater (1 ). En mulig årsak er økt fettlagring, men væskeretensjon bidrar også. Perifere ødemer er rapportert hos en del pasienter (vanligvis rundt 5 %, men høyere forekomst er beskrevet i enkelte studier), og det er kasuistiske rapporter om forverring av hjertesvikt og akutt lungeødem (11 ). Insulin påvirker renal natriumreabsorpsjon, og ved oppstart av insulinbehandling kan det av og til oppstå forbigående og kortvarige perifere ødemer. Økt følsomhet for insulin ved bruk av glitazoner kunne derfor tenkes å forklare væskeretensjon. Årsaken til væskeretensjon er imidlertid ikke sikkert klarlagt. Økt natriumreabsorpsjon i nyrene som en kompensatorisk svar på perifer vasodilatasjon har også vært diskutert. En direkte effekt på nyretubuliceller av PPARγ-agonister kan heller ikke utelukkes (12 ). I en placebokontrollert, randomisert overkrysningsstudie studie hos friske unge normotensive menn ble nyrefunksjon undersøkt under pågående pioglitazonbehandling (12 ). Etter vanlig saltinntak i kosten i fire uker, ble forsøkspersonene i perioder gitt henholdsvis saltfattig og saltrik kost. Undersøkelsen viste at pioglitazon økte saltopptaket i proksimale tubuli i forhold til placebo, særlig i perioden med lavt saltinntak. Plasmareninaktiviteten økte i forhold til placebo både ved lavt og høyt saltinntak, men det ble ikke funnet noen hemodynamisk påvirkning av pioglitazon (12 ).
PPARγ-agonister og blodtrykksreduksjon
I den nyrefysiologiske studien var forsøkspersonene friske, ikke insulinresistente, og de hadde normalt blodtrykk (12 ). Forfatterne mente at selv om de ikke klarte å påvise blodtrykksfall under behandlingen med PPARγ-agonisten pioglitazon, kunne det likevel ikke utelukkes at et blodtrykksfall ble motvirket av tendens til salt- og vannretensjon, økt renin- og økt sympatikusaktivering.
De første indikasjonene på at PPARγ-agonister kan senke blodtrykket hos mennesket, kom for ti år siden (13 ). Blodtrykket ble redusert i størrelsesorden 18/12 mm Hg hos hypertensive type 2-diabetikere som ble behandlet med troglitazon i åtte uker. Det ble funnet en sterk sammenheng mellom endring i insulinfølsomhet og endring i blodtrykket. Senere har flere randomiserte og kontrollerte studier (14 – 20 ), men ikke alle (21 ), vist at PPARγ-agonister har en blodtrykkssenkende effekt. De tidlige blodtrykksstudiene ble i hovedsak gjort med troglitazon som senere ble trukket fra markedet verden over pga. hepatotoksisk effekt. Men studier med andre PPARγ-agonister, både pioglitazon (14 , 16 , 17 ) og rosiglitazon (15 , 18 – 20 ) har vist den samme effekten på blodtrykket.
Sammenheng mellom insulinresistens og blodtrykk har vært diskutert lenge, og også vært undersøkt i flere arbeider fra Ullevål universitetssykehus, sist i et arbeid med norske rekrutter (22 ). Unge menn med høyt blodtrykk ved sesjonsundersøkelsen har nedsatt insulinfølsomhet og økt sympatisk aktivitet. Hva som kommer først, sympatisk aktivering eller insulinresistens, er fortsatt under debatt. For 15 år siden vakte en svensk studie oppmerksomhet siden metformin resulterte i et betydelig blodtrykksfall i tillegg til glukosesenkning og lipideffekter hos hypertensive type 2-diabetikere (23 ). Undersøkelsen ble tatt til inntekt for at insulinresistens er viktig for hypertensjonsutviklingen ved diabetes, men ble kritisert fordi designen ikke var tilfredsstillende. Senere randomiserte, placebokontrollerte studier kunne ikke reprodusere funnet med metformin.
Årsaken til blodtrykksreduksjonen ved bruk av PPARγ-agonister kan skyldes bedret insulinfølsomhet, men andre mekanismer kan være vel så viktige. Diabetes type 2 er forbundet med uttalt aldersrelatert reduksjon i elastisiteten i de store pulsårene. Behandling med rosiglitazon har vist å øke pulsåreelastisiteten (15 , 24 ). Det kan imidlertid være vanskelig å skille mellom direkte effekter av PPARγ-agonister, og indirekte effekter via økt insulinfølsomhet.
PPARγ-agonister og albuminutskilling i urinen
Økt albuminutskilling i urinen er forbundet med økt kardiovaskulær risiko i tillegg til at det er en markør for begynnende nyreskade. Albuminutskilling påvirkes både av glukosekontroll og av blodtrykksnivå. Dersom PPARγ-agonister har effekt på blodtrykket i tillegg til å bedre glukosekontroll, vil en effekt på albuminutskillingen ikke være uventet. Spørsmålet er om PPARγ-agonister også har direkte effekter siden reseptoren (PPARγ) er påvist i mesangialt vev (4 ). Det foreligger flere studier hvor PPARγ-agonist er sammenliknet med ulike perorale antidiabetiske medikamenter (både forskjellige sulfonylurea, metformin og voglibose (25 – 27 )) med hensyn til effekt på albuminutskilling. Studiene er små og vanskelige å tolke, og gir ikke sikkert svar på om den konsistente reduksjonen i albuminutskilling som ses ved bruk av PPARγ-agonister til forskjell fra andre glukosesenkende medikamentene, skyldes en direkte nyreeffekt, eller er et resultat av hemodynamisk påvirkning eller blodglukosesenking.
PPARγ-agonister og koronar hjertesykdom
På bakgrunn av eksperimentelle data som tyder på at PPARγ-agonister har potensielle antiaterosklerotiske effekter utover bedret insulinfølsomhet (5 – 7 ) (tab 2), er det stor interesse for denne medikamentgruppen også utenfor diabetesfeltet. Effekten av PPARγ motvirker mange av effektene av angiotensin II som vi kjenner som en sentral aktør i ateroskleroseutviklingen (fig 1) (7 ). Det er mulig vi kan få noen flere svar når den sekundærprofylaktiske studien med pioglitazon som inkluderer 5 238 pasienter med type 2-diabetes og makrovaskulær sykdom er gjennomført (28 ). Det primære endepunktet er makrovaskulær sykdom, og studien skal etter planen avsluttes i 2005.
PPARγ kan hemme angiotensin II-effekter (7 )
Tabell 2 Effekter av PPARγ -agonister som nå utredes i kliniske studier
Øker natriumreabsorpsjon i proksimale tubuli
Bedrer arteriell elastisitet
Blodtrykksreduksjon
Albuminutskilling
Reduserer C-reaktivt protein og andre inflammasjonsmarkører
Nedregulerer plasminogenaktivatorhemmer (PAI-1)-genekspresjon
Fibrinolytisk kapasitet bedres
Effekt på restenosering etter stenting
Bedrer endotelfunksjon
Reduserer plateaktivering
Veksthemmende effekt på glatte muskelceller
Oppsummering og konklusjon
PPARγ-agonistene glitazon er antidiabetika som bedrer insulinfølsomheten og glukosekontrollen, men de har i tillegg effekt på lipidmetabolisme og inflammasjonsmarkører. På bakgrunn av den økte forekomsten av diabetes type 2 og den høye risikoen for hjerte- og karsykdom blant personer med diabetes og nedsatt insulinfølsomhet, vil medikamenter som påvirker flere risikofaktorer samtidig være interessante. PPARγ-aktivering påvirker karvegg og kardiovaskulære risikofaktorer, og kan derfor bidra til redusert ateroskleroseutvikling.
Til tross for tendens til væskeretensjon er den blodtrykksenkende effekt av PPARγ-agonistene konsistent. I flere av studiene er det også vist sammenheng mellom fallet i blodtrykk og bedret insulinfølsomhet. Ulempen med mange av studiene er kort observasjonstid og at de er for små til å være konklusive. Funnene er mindre overbevisende når det gjelder albuminutskilling i det mikroalbuminuriske område, men flere og større studier av lengre varighet vil muligens styrke oppfatningen om en reell reduksjon ved bruk av PPARγ-agonister som glitazoner. Det finnes ingen studier hvor PPARγ-agonister er utprøvd hos pasienter med albuminuri.
Både eksperimentelle studier og store kliniske utprøvninger vil kunne gi oss svar på om PPARγ-agonister som glitazoner kan bremse diabetesrelaterte mikrovaskulære komplikasjoner som nefropati. Men enda mer spenning knyttes til spørsmålet om denne typen medikamenter også kan redusere hjerte- og karsykdom og død blant personer med diabetes type 2. Videre forventes det at bruken av slike medikamenter avklares hos pasienter med metabolsk kardiovaskulær syndrom eller insulinresistenssyndromet.
