Ved revmatoid artritt har behandlingen tradisjonelt vært rettet mot leddskader. Allikevel, hovedgrunnen til at pasientene har nesten fordoblet dødelighet er iskemisk hjertesykdom (tab 1) (1 – 3). Det bør derfor legges større vekt på kardiovaskulær profylakse.
|
Tabell 1 Studier over kardiovaskulær sykelighet ved revmatoid artritt
|
|
Studiedesign
|
Utvalg
|
Endepunkt
|
Risikoestimater (95 % konfidensintervall)¹
|
|
Del Rincon og medarbeidere
|
Kohort
|
236 pasienter med revmatoid artritt, 4 635 kontrollpersoner
|
Kardiovaskulær død og hospitalisering for kardiovaskulære hendelser
|
Relativ insidensrate = 3,2 (1,3 – 6,4)
|
|
|
|
|
|
|
Solomon og medarbeidere
|
Kohort
|
114 342 kvinner inkludert i Nurses’ Health Study
|
Hjerteinfarkt
|
Relativ risiko = 2 (1,2 – 3,3)
|
|
|
|
|
|
|
Wolfe og medarbeidere
|
Tverrsnitt
|
9 093 pasienter med revmatoid artritt, 2 479 kontrollpersoner med artrose
|
Hjerteinfarkt
|
Oddsratio = 1,3 (1,2 – 1,3)
|
|
|
|
|
|
|
Fischer og medarbeidere
|
Pasientkontroll
|
8 688 pasienter med hjerteinfarkt, 33 329 kontrollpersoner
|
Første hjerteinfarkt
|
Oddsratio = 1,5 (1,2 – 1,8)
|
|
|
|
|
|
|
Turesson og medarbeidere
|
Kohort
|
1 022 pasienter med revmatoid artritt, 207 846 kontrollpersoner
|
Første hjerteinfarkt
|
Standardisert morbiditetsrate = 1,8 (1,2 – 2,4)
|
|
[i]
|
Ved revmatoid artritt er forekomsten av iskemisk hjertesykdom forhøyet allerede hos yngre personer. 20 – 39 år gamle kvinner med revmatoid artritt har 5,5 ganger forhøyet risiko for kardiovaskulær død (4). Også perifer arteriell sykdom forekommer hyppigere ved revmatoid artritt (5). Det er derimot fortsatt usikkert om forekomst av hjerneslag er forhøyet (6 – 8). Kardiovaskulær sykelighet tilsvarer den som finnes ved type 2-diabetes mellitus (9).
Akutte koronare syndromer ved revmatoid artritt forløper oftere uten smerter, har høyere tendens til residiv og er assosiert med høyere dødelighet enn i den generelle populasjonen (9).
Forekomsten av iskemisk hjertesykdom er forhøyet ved flere andre inflammatoriske revmatiske sykdommer, f.eks. systemisk lupus erythematosus. Sammen med revmatoid artritt (prevalens 0,5 – 1 %) representerer de en viktig kardiovaskulær risikofaktor i befolkningen.
Aterosklerose og vaskulitt
Hovedårsaken til iskemisk hjertesykdom ved revmatoid artritt er aterosklerose. Graden av subklinisk aterosklerose kan måles ved endoteldysfunksjon, arteriell stivhet, intima-media-tykkelse i arteria carotis og mengde av forkalkninger i koronare arterier. Alle disse markørene er forhøyet ved revmatoid artritt (2, 10). Tegn til vaskulær skade og økt kardiovaskulær dødelighet påvises allerede ved tidlige stadier av sykdommen (11).
Det er beskrevet økt frekvens av perfusjonsdefekter ved hjertescintigrafi hos hjertefriske leddgiktspasienter til tross for normale funn ved koronar angiografi. Dette misforholdet kan skyldes mikrovaskulær affeksjon (12).
I sjeldne tilfeller kan koronar stenose skyldes vaskulitt. Også aortitt ved avgangen av koronare arterier og småkarsvaskulitt i myokard kan føre til hjerteiskemi. Hjertevaskulitt er beskrevet hos opptil 20 % av pasientene med revmatoid artritt (13). Ved en ungarsk obduksjonsundersøkelse ble det funnet hjertevaskulitt hos 17 (10 %) av 169 pasienter med revmatoid artritt. Hos ti av dem førte vaskulitt til hjerteinfarkt (14).
Hjertevaskulitt har vært underbehandlet pga. mangel på diagnostiske muligheter (13). Bildediagnostiske metoder, blant annet angiografi, gir anatomisk informasjon om vaskulære stenoser og aneurismer, men klarer vanligvis ikke å skille mellom deres årsaker. MR kan være nyttig ved aortitt. Lovende resultater for påvisning av vaskulær inflammasjon er sett ved bruk av 18-fluorodeoksyglukose-positronemisjonstomografi (15, 16). I vårt forskningsprosjekt ved Feiringklinikken ser vi etter muligheter for å påvise hjertevaskulitt ved hjelp av biopsier fra aortokoronare bypassoperasjoner.
Inflammasjon ved aterosklerose
Inflammasjon spiller en stor rolle ved initiering og progresjon av aterosklerose. Forhøyet C-reaktivt protein (CRP) predikerer fremtidig koronar hjertesykdom hos friske mennesker (17). Økningen i CRP kan være sekundær til aterosklerose, men kan også ha en patogenetisk rolle ved denne tilstanden. CRP bindes i aterosklerotiske plakk. Den virker proinflammatorisk via aktivering av komplementsystemet og protrombotisk via økt produksjon av vevsfaktor (tissue factor). CRP hemmer også differensiering, overlevelse og funksjon av endoteliale progenitorceller. Dette medfører hemming av neoangiogenesen og dermed danning av kollaterale årer, en viktig kompensatorisk mekanisme ved iskemi (18, 19). Det er påvist sammenheng mellom kardiovaskulær sykelighet og dødelighet og flere andre inflammasjonsmarkører (tumornekrosefaktor alfa, serum-adhesjonsmolekyl 1 osv.) (20, 21).
Inflammasjon har vesentlig betydning for instabilitet av aterosklerotiske plakk og dermed for utløsning av akutte koronare syndromer. Inflammatorisk reaksjon i ustabile plakk er overraskende lik den man finner i revmatoid synovitt – til og med når det gjelder forekomst av oligoklonale CD4+CD28– celler (22, 23). Disse cellene finnes i stort antall i perifert blod både ved revmatoid artritt og hos pasienter med ustabil angina. Derimot forekommer de nesten ikke hos pasienter med stabil angina eller hos friske personer. Det finnes teorier både om at revmatoid artritt og aterosklerose er utløst av infeksjoner og at aterosklerose er en autoimmun sykdom (24). Således er det påvist assosiasjon mellom aterosklerose og flere autoantistoffer (antinukleære antistoffer, antistoffer mot oksidert LDL, mot beta-2-glykoprotein I og mot heat shock-proteiner)
Utforskning av mekanismene bak akselerert aterosklerose ved revmatoid artritt kan øke forståelsen for årsakene til aterosklerose generelt.
Underdiagnostisering
Iskemisk hjertesykdom ved revmatoid artritt er sannsynligvis underdiagnostisert og underbehandlet (9, 25, 26). Årsaken til underdiagnostiseringen er ukjent og kan skyldes flere faktorer. Kardiale brystsmerter kan mistolkes av både pasient og lege som muskel-skjelett-smerter. Anstrengelsesrelaterte brystsmerter oppstår sjeldnere pga. inaktivitet. En annen forklaring er at hjerteiskemi ved revmatoid artritt kan gi atypiske og lite uttalte symptomer. Det er ikke avklart om dette skyldes revmatoid artritt i seg selv eller at kvinner, som utgjør 2/3 av leddgiktpasientene, oftere har et atypisk sykdomsbilde ved iskemisk hjertesykdom. Leger har dessuten høyere terskel for å mistenke iskemisk hjertesykdom hos kvinner, spesielt hos yngre.
Risikofaktorer
Økt kardiovaskulær risiko ved revmatoid artritt har sammenheng både med tradisjonelle risikofaktorer og sykdommen.
Revmatoid artritt er assosiert med inflammasjon, insulinresistens, protrombotiske faktorer, hyperhomocysteinemi og dyslipidemi (27, 28). Selv om totalkolesterol og LDL-kolesterol synker med sykdomsaktiviteten, øker aterogenisiteten av lipidprofilen pga. kraftig reduksjon i HDL-kolesterol og apolipoprotein A-1 (29). Nivået av lipoprotein (a) er forhøyet ved revmatoid artritt (30). Noen undersøkelser tyder også på økt forekomst av overvekt, røyking, hypertensjon, fysisk inaktivitet, periodontale infeksjoner, subklinisk hypotyreose og depresjon hos pasienter med revmatoid artritt samt økt kardiovaskulær sykelighet hos deres nærmeste slektninger (31 – 35). Røyking og overvekt øker risikoen også for utvikling av revmatoid artritt (36 – 38).
Kardiovaskulær dødelighet ved revmatoid artritt er tilsynelatende paradoksalt assosiert med lav kroppsvekt. Dette kan skyldes sammenhengen mellom høy sykdomsaktivitet og vekttap (39). Selv om de fleste data tyder på økt forekomst av tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer ved revmatoid artritt i forhold til generell befolkning, har man i flere studier funnet små eller ingen forskjeller.
Kardiovaskulær dødelighet ved revmatoid artritt korrelerer med sykdomsaktivitet og alvorlighet (CRP og senkningsreaksjon, antall hovne ledd, gjennomsnittlig sykdomsaktivitet over tid, leddestruksjoner, positiv revmatoid faktor og ekstraartikulære manifestasjoner – deriblant revmatoide noduli) (40, 41) (ramme 1). Kardiovaskulær risiko øker også med sykdomsvarighet (8).
Ramme 1
Kardiovaskulær risiko ved revmatoid artritt korrelerer med:
sykdomsaktivitet
sykdomsalvorlighet, positiv revmatoid faktor
sykdomsvarighet
I en studie av Pima-indianere hadde pasienter med uspesifisert artritt i to eller flere ledd fordoblet kardiovaskulær dødelighet i forhold til dem uten leddhevelser (42).
Noen studier viser forhøyet nivå av antikardiolipinantistoffer, antistoffer mot oksidert LDL og mot malondialdehydmodifisert LDL ved revmatoid artritt. Disse parametrene korrelerte med sykdommens alvorlighetsgrad og kardiovaskulære komplikasjoner (43). Deres forekomst og betydning for kardiovaskulær risiko ved revmatoid artritt er likevel ikke avklart.
Teoretisk kan aterosklerose ved revmatoid artritt skyldes en forutgående vaskulitt eller systemisk inflammasjon.
Medikamenter
Effektiv antirevmatisk behandling reverserer insulinresistens, dyslipidemi og endoteldysfunksjon samt reduserer dødelighet og kardiovaskulær sykelighet ved revmatoid artritt (10, 29, 44 – 46). Dette kan skyldes behandlingens antiinflammatoriske effekt.
Antimalariamidler forbedrer lipidstatus og glukosemetabolisme og virker antitrombotisk (1, 44). Risikoen for alvorlige bivirkninger er lav. Ved kombinasjon med metotreksat og sulfasalazin forbedres behandlingseffekten uten at frekvensen av alvorlige bivirkninger øker.
Metotreksat er en folsyreantagonist og øker dermed serum-homocystein. Denne effekten forsterkes ved kombinasjon med sulfasalazin. Landewe og medarbeidere fant økt dødelighet hos metotreksatbehandlede pasienter med revmatoid artritt komplisert med kardiovaskulær sykdom (47). Senere undersøkelser viste derimot at effektiv metotreksatbehandling reduserer dødelighet og kardiovaskulær risiko ved revmatoid artritt (48, 49). Choi og medarbeidere fant 60 % reduksjon av totaldødelighet og 70 % reduksjon av kardiovaskulær dødelighet ved bruk av metotreksat. Ved folsyretilskudd var totaldødelighet redusert med hele 80 % (50).
TNF-alfablokkere reverserer endoteldysfunksjon og reduserer frekvensen av kardiovaskulære komplikasjoner ved revmatoid artritt (10, 51). Wolfe og medarbeidere fant til og med lavere forekomst av hjertesvikt ved behandling med TNF-alfablokkere (52).
Kortikosteroider har vært ansett som en av hovedgrunnene til økt kardiovaskulær sykelighet ved revmatoid artritt pga. bivirkningene (bl.a. hyperglykemi, hypertensjon, overvekt og dyslipidemi). Det er likevel usikkert om lave doser, som vanligvis brukes ved revmatoid artritt, virker aterogent (53). Wei og medarbeidere fant ingen økning i forekomsten av iskemisk hjertesykdom og cerebrovaskulær sykdom ved behandlingsdoser lavere enn 7,5 mg prednisolon daglig, mens høyere doser var assosiert med økt risiko (54). Kortikosteroider brukes mest ved uttalt inflammasjon, og økningen i kardiovaskulær sykelighet kan i tillegg til bivirkninger skyldes selve sykdomsaktiviteten. Den antiinflammatoriske effekten kan ha så stor betydning at den delvis oppveier de aterogene bivirkningene.
I flere studier fant man ingen sammenheng mellom kortikosteroider og intima-media-tykkelse i arteria carotis (55, 56). Del Rincon og medarbeidere fant sammenheng mellom kumulativ kortikosteroiddose og forekomst av aterosklerotiske plakk i arteria carotis og stivhet i arterier i underekstremitetene ved revmatoid artritt (57). En undersøkelse av pasienter med revmatoid artritt viste forhøyet kardiovaskulær sykelighet ved tidlig kortikosteroidbehandling, mens lengden av behandlingen ikke økte risikoen. Lengden av behandlingen reduserte risikoen for nye kardiovaskulære hendelser hos pasienter med revmatoid artritt komplisert med kardiovaskulær sykdom (46). Noen studier viser til og med reversering av dyslipidemi ved kortikosteroidbehandling (29).
Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), men ikke selektive COX-2-hemmere, hemmer aggregasjon av blodplater. Effekten er altfor svak til å kunne brukes terapeutisk istedenfor acetylsalisylsyre.
COX-2-hemmeren rofecoxib øker risikoen for kardiovaskulær sykdom og er trukket fra markedet. Enkelte studier indikerer økning i kardiovaskulære bivirkninger også ved bruk av andre COX-2-hemmere. Bivirkningene synes å ha sammenheng med dosen og varigheten av behandlingen. Det undersøkes om det dreier seg om en klasseeffekt. Ved behandling med selektive COX-2-hemmere bør forsiktighetsregler anbefalt av Statens legemiddelverk følges. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og COX-2-hemmere kan forårsake hypertensjon, og derfor bør blodtrykket kontrolleres.
Kardiovaskulær profylakse og behandling
Revmatoid artritt bør inkluderes blant faktorene som brukes for estimering av pasientenes kardiovaskulære risiko. Mye tyder på at pasientene bør få liknende kardiovaskulær profylakse og behandling som ved diabetes mellitus, især de med høyest risiko (ramme 2). Oppfølgingen bør utføres i samarbeid mellom primær og sekundær helsetjeneste. Fordi iskemisk hjertesykdom ved revmatoid artritt kan ha et atypisk sykdomsbilde med lite brystsmerter, bør legene spørre aktivt etter symptomene, og henvise pasientene liberalt til hjerteutredning.
Ramme 2
Kardiovaskulær profylakse ved revmatoid artritt
Aktiv oppfølging av pasientene for kardiovaskulære symptomer
Behandling av modifiserbare kardiovaskulære risikofaktorer
Acetylsalisylsyre
Tidlig og effektiv antirevmatisk behandling
Det er viktig å redusere modifiserbare kardiovaskulære risikofaktorer. Pasientene bør få veiledning i nødvendige livsstilsendringer (kosthold, røyking, fysisk aktivitet, overvekt). Blodtrykk, blodsukker og lipidstatus bør kontrolleres, og eventuelle patologiske funn behandles. Statinbehandling ved revmatoid artritt bør vurderes. Pasienter med revmatoid artritt med hyperlipidemi har sju ganger høyere odds for sitt første hjerteinfarkt sammenliknet med personer uten revmatoid artritt (58). Statiner har flere gunstige tilleggseffekter, bl.a. virker de antiinflammatorisk. I en prospektiv randomisert studie ble det påvist reduksjon av inflammasjonsparametere og antall hovne ledd ved bruk av atorvastatin ved revmatoid artritt (59).
Tidlig og effektiv antirevmatisk behandling er viktig for å hindre progresjon av både leddskader og aterosklerose. Pasientene med nyoppdaget revmatoid artritt bør undersøkes av revmatologer raskt og kontrolleres oftere enn det som har vært vanlig tidligere (60). Målet er tilbakegang av synovitt målt ved antall hovne ledd og normalisering av CRP.
Acetylsalisylsyre bør brukes etter vanlige rutiner for kardiovaskulær profylakse. Liberal bruk av acetylsalisylsyre for primær kardiovaskulær profylakse bør vurderes især hos leddgiktpasienter med høyest risiko. Ved kombinasjon med ikke-steroide antiinflammatoriske midler øker risikoen for gastrointestinale bivirkninger. Om kombinasjonen ikke kan unngås, bør den suppleres med gastroprotektive medikamenter.
Ved folsyre- og B-vitaminmangel bør vitaminsubstitusjon vurderes. Metotreksatbehandling bør rutinemessig suppleres med folsyretilskudd (f.eks. 5 mg én gang i uken peroralt, dagen etter at metotreksat er tatt) (61).
Behandling med omega-3-fettsyrer kan overveies pga. deres potensielle antiinflammatoriske og kardioprotektive effekt.
Influensavaksine er indisert ved immunsuppresjon. Den kan gi en gunstig tilleggseffekt, siden den kan redusere kardiovaskulær sykelighet (62).
Det er behov for randomiserte kliniske forsøk for å øke kunnskapen om riktig kardiovaskulær profylakse ved revmatoid artritt.
Konklusjon
Revmatoid artritt er assosiert med økt dødelighet som i stor grad skyldes økt forekomst av iskemisk hjertesykdom. Det bør derfor fokuseres på kardiovaskulær oppfølging og profylakse. I tillegg til reduksjon av modifiserbare kardiovaskulære risikofaktorer er det viktig med tidlig og effektiv antirevmatisk behandling.
