Botulinumtoksin blokkerer spesifikt og irreversibelt acetylkolinfrisettingen i nevromuskulære endeplater. Resultatet av en intramuskulær injeksjon er derfor minsket muskeltonus. Etter 3 – 4 måneder er nevromuskulær signaloverføring reetablert. Clostridium botulinum type A nevrotoksinkompleks markedsføres i Norge under navnene Botox og Dysport. Spissfot som følge av cerebral parese hos gående barn over to år er godkjent indikasjon, og 200 enheter Botox anbefales som høyeste totaldose i preparatomtalen som er godkjent av Legemiddelverket. Produsenten av Botox anbefaler 12 enheter/kg eller 400 enheter som høyeste totaldose. Generelle retningslinjer for dosering eksisterer ikke. I samsvar med internasjonale erfaringer er bruksområdet utvidet, og bruk av høyere totaldose enn angitt fra produsenten forekommer (1).
I studier av barn med cerebral parese er effekten av injeksjoner i m. gastrocnemius mest undersøkt (2 – 11). Virkning av injeksjon i hasesenemuskler (hamstring) (12), hofteadduktorer (13), m. tibialis posterior (14, 15) og i overekstremitetene (16, 17) er også beskrevet. I en svensk populasjonsbasert undersøkelse av barn med cerebral parese født 1994 – 95 hadde en av tre fått behandling med botulinumtoksin før åtte års alder (18). Injeksjoner med botulinumtoksin A kombineres alltid med fysioterapi/ergoterapi og ofte med ortoser eller gips (spissfot). Forbigående smerte i tykkleggen etter injeksjon i m. triceps surae er den hyppigst rapporterte bivirkningen (19). Det er ikke kjent om behandlingen kan ha bivirkninger på lang sikt, men det er ikke funnet grunnlag for å advare mot gjentatte injeksjoner (20, 21).
Hvert år får vi i overkant av 120 nye tilfeller av cerebral parese i Norge (22). Mange leger vil få kontakt med pasientgruppen, fordi oppfølgingen er langvarig og involverer både kommunehelsetjeneste og spesialisthelsetjeneste.
Ved Akershus universitetssykehus, Barneavdelingen, seksjon for habilitering, innførte vi behandling med intramuskulære botulinumtoksininjeksjoner gradvis fra våren 2000. Seksjonen har ansvar for Akershus fylke med 488 618 innbyggere og 105 478 barn i alderen 0 – 14 år (tilsvarer 11,6 % av landets barnebefolkning), og får henvist majoriteten av barn med cerebral parese (23). Vi beskriver våre erfaringer med botulinumtoksinbehandling. Formålet er å dokumentere omfanget behandlingen har fått og å vurdere fordeler og ulemper ved å gi behandlingen ved en lokal barneavdeling.
Materiale og metode
Alle barn med cerebral parese som fikk behandling med botulinumtoksin i perioden 1.3. 2000 – 31.12. 2004 ble inkludert prospektivt. Behandling ble gitt på indikasjon, uten økonomiske eller andre begrensninger. Materialet består av 88 barn (51 gutter og 37 jenter) i alderen 14 måneder til 16 år, bosatt i Akershus fylke. Alle fikk injeksjoner med Botox. Seksjonens fire overleger gav injeksjonene. Vi registrerte injiserte muskler, bivirkninger og uønskede virkninger fortløpende. Fra og med 15.8. 2003 (periode 2) registrerte vi i tillegg dose og barnets kroppsvekt. Klinisk undersøkelse før injeksjon omfattet vurdering av bevegelsesmønster, spastisitet, muskelkraft, maksimal leddbevegelighet ved passiv bevegelse (range of movement, ROM) og selektiv motorisk kontroll i aktuelle muskelgrupper. Bevegelsesmønsteret ble dokumentert med videoopptak. Grovmotorisk funksjon grupperte vi etter et klassifikasjonssystem for cerebral parese (Gross Motor Function Classification System) (24), vist i tabell 1.
|
Tabell 1 Grovmotorisk funksjon – klassifikasjonssystem for cerebral parese (Gross Motor Function Classification System, GMFCS). Nivåene representerer det høyeste nivået av mobilitet som barnet forventes å oppnå mellom seks og 12 års alder
|
|
Nivå I
|
Går uten begrensninger – begrensninger i mer avanserte grovmotoriske ferdigheter
|
|
Nivå II
|
Går uten ganghjelpemiddel – begrensninger ved gange utendørs og i lokalsamfunnet
|
|
Nivå III
|
Går med ganghjelpemiddel – begrensninger ved gange utendørs og i lokalsamfunnet
|
|
Nivå IV
|
Begrensninger ved selvstendig forflytning – barnet blir kjørt eller bruker elektrisk rullestol utendørs og i lokalsamfunnet
|
|
Nivå V
|
Muligheten til selvstendig forflytning er svært begrenset, selv ved bruk av teknisk hjelpemiddel
|
Hvis vi fant spastisitet som medførte unormalt bevegelsesmønster, fare for utvikling av fikserte feilstillinger i ledd, redusert motorisk funksjon eller smerter eller som gjorde perineal hygiene eller ortosebruk vanskelig, vurderte vi botulinumtoksinbehandling. Mente vi at reduksjon av spastisitet i enkeltmuskler eller muskelgrupper tilgjengelige for injeksjon ville påvirke en eller flere av disse faktorene i gunstig retning, gav vi botulinumtoksininjeksjon i aktuelle muskler. Omtrent en måned etter første gangs injeksjon reiste fysioterapeut og/eller ergoterapeut til barnehage/skole for å vurdere behandlingseffekt og justere supplerende behandling sammen med behandlende fysioterapeut/ergoterapeut i kommunen. To til tre måneder og seks måneder etter første injeksjon tok vi barnet til kontroll på sykehuset, med samme undersøkelsesprosedyre som før injeksjonen. Etter andre gangs injeksjon var oppfølgingen mer individuelt tilpasset. Behandlende lege bad foreldrene melde fra ved mistanke om bivirkninger eller uønskede virkninger også utenom kontroll.
Før injeksjon fikk barnet lokalbedøvende krem på aktuelle innstikkssteder og midazolam i standard premedikasjonsdose. Vi identifiserte musklene i underekstremitet og overarm ved hjelp av anatomiske landemerker og palpasjon. For m. tibialis posterior og for underarms- og håndmuskler brukte vi i tillegg muskelstimulator.
Resultater
Vi gjennomførte 273 behandlinger (derav 84 behandlinger i 2004), og injiserte i 1 – 8 muskler per gang (median tre). Hvert barn fikk behandling 1 – 11 ganger (median tre). Antall barn som fikk injeksjon i underekstremitet, overekstremitet eller begge deler, gruppert etter type cerebral parese og grovmotorisk funksjon, går frem av tabell 2. Tabell 3 viser dose per muskel gitt i de hyppigst injiserte muskler (periode 2). Totaldosen Botox per behandling (periode 2) varierte mellom 35 og 700 enheter (median 200 enheter), tilsvarende 1,3 – 29,4 enheter/kg kroppsvekt (median 11,0 enheter/kg). Vi gav totaldose > 400 enheter fem ganger (til tre barn) og > 12 enheter/kg 54 ganger (til 34 barn).
|
Tabell 2 Antall barn med cerebral parese behandlet med botulinumtoksin A gruppert etter type cerebral parese, grovmotorisk funksjon og injeksjonssted
|
|
Type cerebral parese (ICD-10-diagnosenummer i parentes)
|
Grovmotorisk funksjon nivå I
|
Grovmotorisk funksjon nivå II
|
Grovmotorisk funksjon nivå III
|
Grovmotorisk funksjon nivå IV
|
Grovmotorisk funksjon nivå V
|
Totalt antall barn
|
|
Spastisk tetraplegi (G 80.0)
|
0
|
0
|
0
|
0
|
3 underekstremitet
|
3
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Spastisk diplegi (G 80.1)
|
10 underekstremitet
|
7 underekstremitet
|
5 underekstremitet
2 overekstremitet/ underekstremitet
|
1 overekstremitet
8 underekstremitet
|
1 underekstremitet
|
34
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Spastisk hemiplegi (G 80.2)
|
13 overekstremitet
17 underekstremitet
15 overekstremitet/underekstremitet
|
3 underekstremitet
|
0
|
0
|
0
|
48
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Dyskinetisk cerebral parese (G 80.3)
|
0
|
0
|
0
|
1 underekstremitet
|
1 underekstremitet
|
2
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Uspesifisert infantil cerebral parese (G 80.9)
|
0
|
0
|
0
|
1 underekstremitet
|
0
|
1
|
|
Totalt antall barn
|
55
|
10
|
7
|
11
|
5
|
88
|
|
Tabell 3 Dose botulinumtoksin A per behandling (enheter Botox/kg kroppsvekt) i de hyppigst injiserte muskler i perioden 15.8. 2003 – 31.12. 2004
|
|
Median
|
Spredning
|
|
Totaldose
|
11
|
1,3 – 29,4
|
|
|
|
|
Muskel(gruppe)
|
|
|
|
Gastrocnemius
|
5,1
|
1,7 – 7,8
|
|
Soleus
|
2,9
|
1,0 – 5,8
|
|
Mediale hasesene (hamstring)
|
4,2
|
2,6 – 6,9
|
|
Hofteadduktorgruppen
|
3,5
|
2,0 – 5,6
|
|
Pronator teres
|
1,5
|
0,7 – 2,3
|
Foreldrene til to barn rapporterte om forbigående smerte i tykkleggen etter injeksjon i m. triceps surae. Én pasient fikk forbigående svekkelse av håndgrepet etter injeksjon i fingrenes bøyemuskler. Injeksjon i underekstremitetene gav forbigående ustøhet og redusert gangfunksjon i uakseptabel grad i ett tilfelle. Én fikk svekket ekstensjonskraft i håndleddet i seks uker, én fikk vablete utslett rundt injeksjonsstedet og én fikk feber om kvelden etter injeksjon av 150 enheter Botox (8,3 enheter/kg). Pasienten var feberfri og uten andre symptomer påfølgende dag.
Diskusjon
Før behandlingen startes, må det utarbeides klare mål. Det er støtte i litteraturen for at injeksjoner med botulinumtoksin gir endring langs dimensjonen kroppsstrukturer (f.eks. passiv leddbevegelighet) i den internasjonale klassifikasjonen av funksjon, funksjonshemning og helse fra Verdens helseorganisasjon (25). I habilitering ønsker vi også behandlingsmål langs dimensjonen aktivitet (f.eks. å gå fem meter på flatt gulv uten støtte) og helst langs dimensjonen deltakelse (f.eks. økt samlek med andre barn). Behandlingsmålet kan ligge langt frem i tid (f.eks. unngå utvikling av fiksert kontraktur i kneledd), og flere tiltak rettet mot samme behandlingsmål settes oftest inn samtidig. Dette, sammen med barnets fysiologiske utvikling av motoriske ferdigheter, gjør det vanskelig å isolere og beskrive effekten av behandling med botulinumtoksin både for enkeltpasienter og på gruppenivå. I vårt materiale gav vi i tillegg injeksjonene i mange og ulike muskelgrupper til barn med ulik grad av spastisitet og svært ulik motorisk funksjon.
Generelle retningslinjer for dosering er ikke fastsatt. Vi tok utgangspunkt i produsentens anbefalinger, men gav i noen tilfeller høyere dose etter individuell vurdering og hadde ikke negative erfaringer med det.
Ved noen sentre gjøres alle botulinumtoksininjeksjoner EMG-veiledet for å sikre injeksjon på steder med størst antall motoriske endeplater (26). Andre finner det tilstrekkelig å palpere ut større muskler og injisere der muskelbruken er størst (1). Treffsikkerheten når nålen plasseres ved hjelp av anatomiske landemerker og palpasjon er funnet å være akseptabel bare for injeksjoner i m. gastrocnemius, men den kliniske betydningen av unøyaktig innstikk er usikker (27). Injeksjon i større overflatiske muskler er teknisk sett en svært enkel prosedyre, som etter vårt syn trygt kan utføres ved enhver barneavdeling/barnepoliklinikk der man er vant til å håndtere intramuskulære injeksjoner og premedikasjon før medisinske prosedyrer. Ved injeksjon i små og dypereliggende muskler er det ønskelig med bruk av muskelstimulator eller ultralyd for å lokalisere muskelen. Dette krever et visst behandlingsvolum som små barneavdelinger neppe har befolkningsgrunnlag til å opparbeide.
Effektivt samarbeid mellom barnelege, ortopedisk kirurg og ortopediingeniør ser vi som en nødvendig betingelse for å gi botulinumtoksinbehandling. Enten behandlingen gis ved ortopedisk avdeling eller ved barneavdeling, bør flere enn én overlege ved avdelingen ha behandlingskompetanse, mener vi. Innføring av botulinumtoksinbehandling påfører avdelingen nye medikamentutgifter, men det er ikke sikkert at ressursbruken til oppfølging og behandling av pasientgruppen økes utover innkjørings- og opplæringsperioden. Det er vist at samordnet oppfølging og bruk av tilgjengelige behandlingsalternativer inklusive botulinumtoksin har ført til færre hofteluksasjoner og redusert bruk av kirurgi (18, 26, 28).
Vurdering av indikasjon for botulinumtoksinbehandling hører etter vårt syn med i den medisinske oppfølgingen av barn med spastisk cerebral parese, selv om nytten av slik behandling er mangelfullt dokumentert (20, 21). Alle leger som har oppfølgingsansvar for pasientgruppen, må derfor ha kunnskap om at behandlingsformen er tilgjengelig. Databasert ganganalyse er tatt i klinisk bruk som en del av beslutningsgrunnlaget før kirurgisk behandling (29). Vi tror at økt bruk av slik analyse vil bedre beslutningsgrunnlaget også for botulinumtoksinbehandling i underekstremitetene.
Kontinuitet i oppfølgingen fra spesialisthelsetjenesten vurderer vi som det beste argumentet for å tilby behandling med botulinumtoksin også ved lokal barneavdeling. Fysioterapi/ergoterapi foregår på barnets hjemsted. Vi tror at den lokale barneavdelingen med nærhet til kommunehelsetjenesten er i best posisjon til å påvirke terapeutens arbeid i en retning som gir fysioterapi/ergoterapi og behandling med botulinumtoksin optimal synergieffekt.
Det er mye vi ikke vet om hva som er best behandling og best bruk av begrensede ressurser til barn og unge med cerebral parese. Systematisk langtidsoppfølging av pasientgruppen er etter vårt syn nødvendig for å etablere og holde på kunnskap om hva som er god behandling tilpasset norske forhold. Nasjonale retningslinjer for oppfølging og behandling bør vurderes som et virkemiddel for å sikre barn og unge med spastisk cerebral parese et godt og likeverdig behandlingstilbud, uavhengig av hvor de bor.
