Endogent Cushings syndrom er en samling av symptomer og tegn som skyldes overproduksjon av kortisol. Alle leger bør vite når diagnosen skal mistenkes og kjenne til initiale prøver. Ved henvisning bør det gå frem når på dagen prøvene er tatt, hvilke laboratorier som er brukt og deres referanseområder. Endelig diagnostikk og behandling er en spesialistoppgave. Basert på nyere litteratur og egen erfaring, beskriver vi i denne artikkelen hvilke undersøkelser som bør gjøres ved mistanke om endogent Cushings syndrom og omtaler kort aktuell behandling.
Symptomer og funn
Det er stor variasjon i symptombildet ved Cushings syndrom (ramme 1) (1 ). Utvikling av hyperkortisolisme er oftest snikende. Pasientens alder samt graden og varigheten av hyperkortisolisme betyr mye for symptomene (2 ). Siden man har kortisolreseptorer i en rekke vev, finnes et mangfold av symptomer. Reseptorer i hjernen forklarer de nevropsykiatriske symptomer. Reseptorer i muskulatur forklarer muskelsvinnet og den proksimale myopatien. Nedsatt glukosetoleranse, diabetes mellitus og hyperlipidemi skyldes kortisoleffekter i muskler, fettvev og lever.
Ramme 1
Symptomer og funn ved Cushings syndrom, basert på Boscaro og medarbeidere (1 )
Hyppige (over ca. 2/3 av pasientene)
Vanlige (ca. 1/3 – 2/3 av pasientene)
Mindre vanlige (under ca. 1/3)
Ødemer
Polydipsi, polyuri
Soppinfeksjoner
Sentral fedme er det vanligste symptomet. Atrofisk hud, striae og proksimal muskelsvakhet ser man sjelden ved andre tilstander (1 ). Tidlig osteoporoseutvikling gjør at diagnosen må mistenkes. Nevropsykiatriske problemer ses hos over halvparten av pasientene. Depresjon er særlig vanlig (3 ), og noen undersøkelser har vist økt suicidalitet hos pasienter med Cushings syndrom. Hos barn er vektøkning og samtidig redusert lengdevekst sentrale symptomer (4 ). Høyt kortisolnivå kan gi hypogonadotrop hypogonadisme med redusert testosteronproduksjon hos menn og lavt østrogennivå hos kvinner. Menn kan få redusert libido. Kvinner kan få menstruasjonsforstyrrelser og nedsatt fertilitet (5 ). Polycystisk ovarie-syndrom ses ofte (6 ). Ved ACTH-avhengig årsak til Cushings syndrom hos kvinner, vil ofte androgener være forhøyet, og de kan få hirsutisme. Man må mistenke binyrebarkkarsinom om kvinner viriliseres (7 ).
Pseudotilstander
Andre tilstander enn Cushings syndrom kan gi hyperkortisolisme. Det er fysiologisk å ha høyt kortisolnivå ved alvorlig fysisk stress, som for eksempel ved alvorlig sykdom. Psykologisk stress og depresjoner kan også gi høye kortisolverdier.
Endret døgnrytme, som ved skiftarbeid, kan gi hyperkortisolisme. Det samme gjelder alvorlig overvekt og kronisk alkoholisme. Kortisolverdiene vil vanligvis være kun lett forhøyede ved pseudo-Cushing-tilstander. De fysiske symptomene vil være mindre uttalte enn ved Cushings syndrom (8 ).
Utredning
Normalt har man høyest kortisolnivå rett før oppvåkning og lavest rett etter midnatt. Endringer i dette mønsteret er vanlig hos pasienter med Cushings syndrom, og er ofte den første biokjemiske endringen som kan påvises. Morgenverdier av kortisol kan være normale, og bør alltid sammenholdes med kortisol målt kl 20. Hyperkortisolismen kan variere og man må ofte gjenta tester (fig 1).
Utredning av endogent Cushings syndrom
Differensialdiagnostikk av endogent Cushings syndrom
Initiale tester
For å fange opp flest mulig av de syke, bør de innledende tester ha høy sensitivitet. Tre undersøkelser er særlig aktuelle: kortisol i døgnurin, kortisol i spytt ved midnatt og kort deksametasonhemningstest (tab 1) (9 – 18 ).
Tabell 1 Endogent Cushings syndrom versus ikke-endogent Cushings syndrom
Test
Sensitivitet
Spesifisitet
Referanse
Kortisol i døgnurin
90 – 100 %
94 – 98 %
9, 10
Kortisol i spytt, midnatt
93 – 100 %
93 – 96 %
11, 12
Kort deksametasonhemningstest¹
93 – 96 %
97 %
13, 14
Kortisol i serum, midnatt²
96 %
100 %
15
Lavdose deksametasonhemningstest³
80 – 97 %
97 – 100 %
16, 17, 18
[i]
Kortisol i døgnurin
Urin samles i et døgn. Kun det frie, hormonelt aktive kortisolet filtreres. Resultatet påvirkes ikke av kortisolbindende globulin, i motsetning til kortisolmålinger i blod. Mengden kortisol i døgnurin bestemmes av produksjonen gjennom døgnet, urinmengde, nyrefunksjon og kjønn. Man vil kunne få falskt lave verdier ved kreatininclearance < 30 ml/minutt. Høy diurese kan gi forhøyede verdier (19 ). Det viser seg ofte vanskelig å gjennomføre urinsamling. Lett forhøyede kortisolverdier i døgnurin er vanlig ved stress, akutt sykdom, ved pseudo-Cushing-tilstander og kan ses ved polycystisk ovarie-syndrom. Verdier over tre ganger øvre referansegrense tyder på Cushings syndrom (16 ).
Kortisol i spytt ved midnatt
Pasienten får med et reagensglass og en svamp til å tygge på. Den tas i reagensglasset når den er full av spytt. Det er viktig å unngå munnhuleblødning. Konsentrasjonen av kortisol i spytt gir et bilde av fritt kortisol i plasma. Av foreløpig ukjente grunner, kan p-piller gi falskt forhøyede verdier av kortisol i spytt (20 ). Hormonlaboratoriene ved Aker universitetssykehus og Haukeland Universitetssjukehus utfører i dag analysen rutinemessig og kan sende prøvetakingsutstyr.
Kort deksametasonhemningstest
Pasienten tar, uavhengig av vekt, 1 mg deksametason kl 23, og serumkortisol måles påfølgende morgen kl 8 (21 ). Kortisol under 55 nmol/l taler imot hyperkortisolisme. Egenproduksjonen av kortisol vil hos friske dempes av tilførte glukokortikoider. Kortisol måles i serum, og mengden kortisolbindende globulin vil derfor påvirke resultatet. Det øker blant annet ved graviditet og av p-piller. Den metabolske clearance av deksametason varierer (22 ). En del medikamenter, som fenytoin, karbamazepin og glitazoner, vil øke metabolismen av deksametason og kunne gi falskt positiv test.
Annenlinjeundersøkelser
De initiale tester fanger opp de aller fleste syke, men også en del friske. I neste runde er det viktig å bruke tester som har høy spesifisitet, og som har god evne til å skille Cushings syndrom fra pseudo-Cushing-tilstander (tab 1). Innleggelse i endokrinologisk avdeling vil oftest være nødvendig.
Pasienten innlegges i minst to døgn når kortisol ved midnatt skal måles. For å hindre smerte- og stressutløst kortisolstigning, legges en veneflon inn minst en time før prøvetaking ved midnatt. S-kortisol over 207 nmol/l tyder på Cushings syndrom (15 ).
Ved lavdose deksametasonhemningstest gis 0,5 mg deksametason hver 6. time i to døgn. S-kortisol måles så om morgenen. Manglende hemning av kortisolproduksjonen tyder på Cushings syndrom. Studiene som ligger til grunn for de oppgitte sensitivitets- og spesifisitetsverdier, er relativt små. Ulike grenseverdier er benyttet (16 – 18 ).
Differensialdiagnostikk
Når diagnosen Cushings syndrom er sikker, er neste trinn å finne ut om det er ACTH-avhengig eller ACTH-uavhengig årsak (fig 2). Mb. Cushing (ACTH-produserende hypofyseadenom) utgjør 65 – 70 %, og ACTH-produserende tumor utenfor hypofysen utgjør 10 – 15%. De resterende 15 – 20 % skyldes patologi i binyrebark med ACTH-uavhengig årsak (8 , 23 ).
Vurdering av adrenokortikotropt hormon
ACTH degraderes normalt raskt av plasmaproteaser. For å hindre dette, må blodet tappes på nedkjølte EDTA-glass, plasseres i isvann og raskt leveres til laboratoriet. ACTH-verdier under 2 pmol/l kl 9, med samtidig høye kortisolverdier, tyder på ACTH-uavhengig årsak. Verdier over 4 pmol/l tyder på ACTH-avhengig årsak. Området fra 2 – 4 pmol/l er en gråsone som kan kreve fornyet testing, eventuelt kortikotropinfrigjørende hormon (CRH)-test (8 , 23 ).
For tidlig bildediagnostikk kan tilsløre mer enn det avklarer. ACTH gir trofiske langtidseffekter på binyrebarken. Forstørrede binyrer kan man derfor se både ved ACTH-avhengige og ACTH-uavhengige årsaker. Om lag 10 % av alle friske voksne kan få påvist et mikroadenom i hypofysen ved moderne høyoppløselig MR-undersøkelse. De fleste er ikke-hormonproduserende (24 ).
Ved lave ACTH-verdier vil neste undersøkelse normalt være CT eller MR av binyrer. De vil skille binyretumorer fra -hyperplasi. Adenomene er vanligst. I noen tilfeller skyldes bilateral hyperplasi at kortisolproduksjonen stimuleres av andre hormoner enn ACTH. Dette bør utredes ved spesialavdeling (25 ).
Blant kvinner er forholdet mellom prevalens av Mb. Cushing og ektopisk ACTH-produksjon ca. 10 : 1. For menn er tallet ca. 3 : 1 (26 ). Både deksametasonhemningstest og CRH-test baserer seg på at ACTH-produksjon utenfor hypofysen vanligvis er mer autonom enn ved Mb. Cushing. Ved CRH-test gis 100 µg kortikotropinfrigjørende hormon intravenøst etter kortisolmåling. Nye prøver tas etter 15 og 30 minutter. Pasienter med Mb. Cushing vil gjerne ha høyere kortisolstigning enn dem med ektopisk ACTH-produksjon. Testen kan være nyttig om den brukes sammen med andre (26 ). Ved å kombinere resultatene av lavdose deksametasonhemningstest og CRH-test, får man høy diagnostisk treffsikkerhet (27 ).
Bildediagnostikk og kromogranin A
MR-undersøkelse av hypofyse er indisert når pasienten har ACTH-avhengig Cushings syndrom. Ved Mb. Cushing vil inntil 70 % av pasientene ha et påviselig adenom (tab 2) (28 – 30 ). De aller fleste har mikroadenom, dvs. under 10 mm i største diameter.
Tabell 2 Mb. Cushing versus ektopisk ACTH-produksjon ved ACTH-avhengig endogent Cushings syndrom
Sensitivitet¹
Spesifisitet²
Referanse
Hypokalemi³
9 %
50 %
28
Hypofysetumor på MR
69 %
90 %
24, 29
Kombinere resultatene av deksametason hemningstest og CRH-test⁴
94 %
97 %
27
Sinus petrosus-kateterisering
95 – 100 %
100 %
30
[i]
Enkelte tumorer, særlig bronkiale karsinoider, kan gi samme resultat ved dynamisk testing som ACTH-produserende hypofyseadenom (31 ). Ved mistanke om ektopisk ACTH-produserende tumor, bør CT og/eller MR av hals, thorax og abdomen utføres. I tillegg bør man ta kromogranin A, som er den beste tumormarkør for lungekarsinoider (32 ). Prøven er imidlertid uspesifikk. De ACTH-produserende karsinoidene kan være meget små og gi normal kromogranin A. MR thorax kan av og til påvise tumorer som er oversett ved CT-undersøkelse. Octreotidscintigrafi er nyttig hos noen pasienter, men kan gi falskt positive resultater (33 ). PET-skanning bør også vurderes (34 ).
Sinus petrosus-kateterisering
Blod fra hypofysen dreneres til sinus cavernosus og derfra til sinus petrosus inferior. Ved å føre katetre via vena femoralis til sinus petrosus inferior, kan man påvise ACTH-produksjonen fra hypofysen direkte. ACTH måles i sinus petrosus inferior bilateralt, før og etter injeksjon med kortikotropinfrigjørende hormon. Samtidig måles ACTH perifert. Testen forutsetter at pasienten har sikker hyperkortisolisme og at katetrene er riktig plassert. I en retrospektiv undersøkelse fant man relativt høyt antall falskt negative, mens man kan stole på sikkert forhøyede, gradienter (35 ). Både hypoplastisk og pleksiform sinus petrosus inferior kan gi falskt negative resultater (36 ). Tidligere hypofysekirurgi kan påvirke resultatet. Ved mistanke om falskt negativt resultat, kan samtidig bestemmelse av prolaktin være nyttig (37 ).
Undersøkelsen er dyr og teknisk krevende. Den bør bare utføres ved sentre med betydelig endovaskulær kompetanse. I erfarne hender ser man alvorlige komplikasjoner, som hjerneblødning, i 0,2 % av tilfellene. Mindre alvorlige komplikasjoner, som hematom i lyske og forbigående arytmi, forekommer hyppigere. I en konsensusartikkel fra 2003 anbefales det å avstå fra undersøkelsen ved en fokal hypofyselesjon på over 6 mm dersom all dynamisk biokjemisk testing og kliniske funn passer med Mb. Cushing (38 ). Man ender av og til opp med å måtte vurdere risikoen for feildiagnose opp mot risikoen knyttet til testingen.
Behandling
Cushings syndrom behandles primært kirurgisk. Ved binyreadenom gjøres laparoskopisk adrenalektomi. Ved ektopisk ACTH-produksjon gjøres målrettet kirurgi.
Primærbehandlingen av Mb. Cushing er transsfenoidal hypofysekirurgi. Målet er å fjerne det ACTH-produserende adenomet uten å påføre pasienten hypofysesvikt. Etter operasjon må pasienten få substitusjonsbehandling med kortison, initialt ofte i høye doser, til de oppnår egenproduksjon. Om pasienten får residiv etter hypofyseoperasjon, må man vurdere reoperasjon, konvensjonell strålebehandling, gammaknivbehandling av hypofysen eller bilateral adrenalektomi (39 – 41 ). Gammaknivbehandling etter mislykket hypofysekirurgi av Mb. Cushing gav i et materiale normalisering av urinkortisol hos 63 % av pasientene etter gjennomsnittlig 12,1 måneder. Pasientene ble fulgt i 44 måneder (median), og 16 % fikk nye hypofysehormonutfall (42 ).
Ved kontraindikasjoner mot operasjon, eller i påvente av operasjon, må medikamentell behandling med steroidsynteseblokker (for eksempel ketokonazol eller metopiron) vurderes. Bruken begrenses ofte av bivirkninger.
Pasienter behandlet for Mb. Cushing bør til endokrinologisk kontroll to til tre måneder postoperativt. Etter behandling av Cushings syndrom bør pasientene følges ved en endokrinologisk spesialavdeling i lang tid med tanke på residiv.
