Vagusnervestimulering hos barn med farmakoresistent epilepsi

Materiale og metode

60 barn i alderen 4 – 16 år med behandlingsrefraktær epilepsi fikk i perioden oktober 1996–mai 2003 implantert vagusnervestimulator. Alle er blitt fulgt opp ved Spesialsykehuset for epilepsi. De fleste var også utredet her før implantasjonen. Implantasjonene ble gjennomført ved nevrokirurgisk avdeling ved Rikshospitalet, noen få ble operert i Århus i Danmark – finansiert ved hjelp av «utenlandsmilliarden».

For å kartlegge effekten og bivirkningene av behandlingen utarbeidet vi et spørreskjema som ble sendt til pasientene og deres foresatte høsten 2003. Skjemaet inneholdt blant annet spørsmål om barnet eller de pårørende etter implantasjonen hadde registrert endring (art og grad) i anfallsfrekvens, -type, -styrke og -varighet, endring av de postiktale symptomene, opplagthet, humør og livskvalitet. Anfallsopplysningene bygde på pårørendes observasjoner og på anfallskalendere, noe alle var blitt oppfordret til å føre. De ble dessuten spurt om tid fra implantasjon til eventuell effekt ble registrert, om bivirkninger og om de hadde hatt nytte av magneten.

46 spørreskjemaer (77 %) ble returnert i utfylt stand. Pasientens alder og funksjonsnivå var avgjørende for hvem som fylte ut skjemaet. 90 % av skjemaene ble utfylt av de pårørende, eventuelt i samarbeid med pasienten. Oplysninger om epilepsidebut, epilepsietiologi, anfalls- og epilepsitype, nåværende og tidligere behandling (medikamenter, kirurgi) og alder ved implantasjonstidspunktet ble hentet fra pasientenes journaler.

Av de 46 pasientene var det 25 jenter og 21 gutter. 14 (30 %) hadde fokale epilepsier og 32 (70 %) generaliserte eller multifokale epilepsier. Epilepsietiologien fremgår av e-tabell 1, 2 og 3. 26 pasienter (57 %) hadde psykisk utviklingshemning i lett til alvorlig grad, det gjelder fire av dem med fokal epilepsi og 22 av dem med generalisert eller multifokal epilepsi. Flertallet av dem som ikke var psykisk utviklingshemmet hadde forskjellige grader av lærevansker. Alle pasientene hadde forsøkt seks eller flere antiepileptika på forhånd, uten å oppnå anfallskontroll. Sju pasienter hadde også prøvd ketogen diett. 11 av pasientene hadde tidligere hatt intrakranial kirurgi (to operert for tumor, hos fire var det utført callosotomi, og hos fem var det gjort reseksjoner).

Resultater

33 pasienter (72 %) hadde hatt en eller annen form for positiv effekt av behandlingen. Hos 20 pasienter (43 %) var anfallsfrekvensen redusert med 50 % eller mer. Positiv effekt innebar også at anfallene var blitt kortere og/eller mindre alvorlige – noen kom seg raskere etter anfall, for noen var det bedring i kognitive evner eller livskvalitet. 28 pasienter og/eller foresatte (61 %) mente de hadde hatt nytte av magnetaktivering av stimulatoren i forbindelse med anfall. 24 pasienter (53 %) oppgav at de hadde fått bedre humør og var blitt mer våkne. En slik psykotrop effekt forekom hyppigst hos pasienter med en klar anfallsreduksjon, men fantes også blant enkelte der det ikke var endring i anfallssituasjonen.

Diskusjon

Det er flere potensielle feilkilder ved denne åpne retrospektive studien, derfor må man tolke resultatene med varsomhet. Barna som har fått vagusnervestimulering har en svært alvorlig og terapiresistent epilepsi, og ved uakseptabel anfallsøkning eller sjenerende medikamentelle bivirkninger måtte det foretas justeringer av den antiepileptiske medikasjonen. Når så mange av pasientene (32 av 46) som inngår i denne studien har fått endret medikasjonen etter implantasjonen, vanskeliggjør dette naturligvis tolkingen av resultatet av behandlingen. Statistisk sett er det imidlertid liten sjanse for å få god effekt av et nytt antiepileptikum når det er prøvd mer enn tre medikamenter fra før (3). Alle våre pasienter hadde brukt seks eller flere medikamenter før implantasjon av vagusnervestimulator.

I en retrospektiv undersøkelse av 125 behandlingsrefraktære barn med epilepsi fant man ikke forskjeller i reduksjon av anfallsfrekvens mellom dem som hadde uendret medikasjon og dem som fikk endret medikasjonen etter implantasjon av vagusnervestimulator. Av de 125 pasientene var 56 observert i seks måneder, og blant disse var det en reduksjon i anfallsfrekvens på 50 % eller mer hos 57 % (4). I en annen prospektiv undersøkelse av 16 barn med uendret medikasjon de første seks måneder av behandlingen fant man en anfallsreduksjon på 50 % eller mer hos fem (5). I en nylig publisert studie av 269 hovedsakelig voksne pasienter fant man en reduksjon i anfallsfrekvens på 50 % eller mer hos totalt 60 % etter ett år med intermitterende vagusnervestimulering (6).

Når enkelte pasienter rapporterte å ha blitt mer våkne uten at det har vært noen sikker endring i anfallssituasjonen, kan dette kanskje ha sammenheng med endringer i medisineringen. I en prospektiv undersøkelse med voksne er det imidlertid rapportert om økt våkenhet på dagtid, uavhengig av anfallsreduksjon og med konstant medikasjon, vurdert både klinisk og ved hjelp av «multiple sleep latency test» før og etter implantasjon av vagusnervestimulator. Det er mulig at vagusnervestimulering har en direkte effekt på søvnmønster og våkenhet (7).

Hos mange barn med epilepsi endrer sykdommen seg med alderen. Ettersom dette er barn som er observert over en relativ lang periode, kan det ikke utelukkes at det hos noen har skjedd endringer i sykdomsforløpet som følge av f.eks. pubertetsutvikling. En slik mulig utvikling av sykdommen kan også gjøre det vanskelig å tolke resultatene av behandlingen.

Opplysninger om effekter av intermitterende vagusnervestimulering basert på en retrospektiv rapportering fra pasienter og pårørende vil også være beheftet med usikkerhet. Man kan ikke se bort fra en mulig placeboeffekt i form av et sterkt ønske om å se en bedring av denne behandlingen blant fortvilte foreldre. Spesielt kan dette gjøre seg gjeldende ved vurdering av effekten av magnetaktivering, fordi dette kan gi foreldrene en følelse av å gjøre noe når barnet har anfall, istedenfor «bare å stå og se på» eller å gi diazepam, som i mange tilfeller gjør barnet utilpass i lang tid etterpå.

Man kunne også tenke seg at de 14 pasientene som ikke returnerte spørreskjemaet hadde hatt liten eller ingen effekt av stimulatoren og at disse følgelig ville ha trukket helhetsinntrykket ned. Bedømt ut fra disse pasientenes sykejournaler hadde halvparten (sju pasienter) god effekt av behandlingen – dermed er det grunn til å tro at disse 14 ikke skilte seg vesentlig fra de øvrige 46.

I flere studier er resultatene av vagusnervestimulering til barn samsvarende med våre erfaringer (4, 5, 8 – 10). Det foreligger noen rapporter som tyder på en særlig positiv effekt av slik behandling hos pasienter med Lennox-Gastauts syndrom, en tilstand som i stor grad er farmakoresistent (8, 10 – 13). Hos enkelte av våre pasienter var det en slående klinisk effekt av vagusnervestimulering på atoniske anfall, noe som også er rapportert i andre undersøkelser (8, 10, 11). Dette er alvorlige anfall som gjør pasientene særlig skadeutsatte og som har stor innvirkning på livskvaliteten, både for pasient og pårørende. Pasienter med hyppige farmakoresistente atoniske anfall ble tidligere vurdert for callosotomi. I dag vil mange forsøke intermitterende vagusnervestimulering hos disse før man tyr til et slikt inngrep (8, 12).

Den ene pasienten som ble anfallsfri, hadde en idiopatisk generalisert epilepsi (pasient 18). Funn fra en nylig publisert studie indikerer at det er en bedre effekt av vagusnervestimulering ved idiopatiske generaliserte epilepsier enn ved partielle og symptomatiske generaliserte epilepsier (14).

Bivirkningene var stort sett milde og etter hvert lite sjenerende. Dette samsvarer med resultater fra andre studier (4, 8). Det er ingen overhyppighet av plutselig og uventet død hos pasienter behandlet med vagusstimulator sammenliknet med pasienter med tilsvarende alvorlig epilepsi uten slik behandling. Dødsfallet i vårt materiale oppfattes ikke som en bieffekt av vagusstimuleringen, men som en følge av grunnlidelsen eller epilepsien (15).

For å vurdere effekten av en intervensjonsbehandling som vagusnervestimulering, burde man, ideelt sett, gjennomført en blindet, randomisert klinisk studie hvor man f.eks. sammenliknet vagusnervestimulering med medikamentell behandling. En randomisert klinisk studie er for tiden under planlegging ved 40 sentre i Europa, og det er også deltakelse fra Norge. En blindet studie er imidlertid umulig ettersom behandlingen innebærer et kirurgisk inngrep. De studier som hittil er publisert om vagusnervestimulering hos barn, er hovedsakelig åpne retrospektive studier (2, 4, 6, 8, 9, 11, 13, 14) og noen få åpne prospektive studier basert på relativt få pasienter (5, 12).

Konklusjon

Et flertall av våre pasienter og pårørende rapporterte om positive effekter av intermitterende vagusnervestimulering på anfallsfrekvens og/eller andre epilepsirelaterte symptomer. Bivirkningene var lite sjenerende. Våre funn støtter funn i andre publiserte undersøkelser som indikerer at vagusnervestimulering kan være en verdifull tilleggsbehandling hos barn med epilepsi som ikke lar seg bringe under kontroll med medikamenter eller tradisjonell kirurgi. Ettersom de fleste av våre pasienter har fått endret medikasjonen i løpet av observasjonsperioden, må resultatene tolkes med varsomhet.