Ehlers-Danlos’ syndrom – diagnostikk og subklassifisering

Kliniske symptomer

Kliniske symptomer avhenger av type Ehlers-Danlos’ syndrom. Huden er involvert i varierende grad ved alle typer. Overflaten beskrives som glatt, fløyelsaktig, myk og/eller deiget (2). Hyperelastisk hud som går tilbake til sin normale form etter å ha vært strukket ut, er karakteristisk. Skjør hud fører til atrofiske arr som ofte er gapende og har et sigarettpapir- eller papyrusaktig utseende. Brunlig pigmentering oppstår rundt arr og etter hematomer. Dette kan observeres når barn begynner å krabbe, særlig på utsatte steder som albuer, knær og panne. Her kan man også se molluskliknende pseudotumorer, som er et par centimeter lange, rosinliknende hevelser. Subkutane, faste, små, cysteliknende kuler (sfæroider) kan ses på skinnleggene og underarmene. Disse representerer sannsynligvis subkutane fettansamlinger som har fibrosert og kalsifisert (3). Huden kan også være tynn og gjennomskinnelig. Rynket hud med gammelt utseende (akrogeri) ses oftest på hendene, føttene og i ansiktet. Epikantusfold, hengende ører og økt størrelse på øyelokkene er andre, lett synlige hudmanifestasjoner.

Hypermobilitet av et ledd innebærer at leddet kan beveges ut over det normale, spesielt at hengselledd kan overstrekkes. Dette skyldes at sener, leddbånd og/eller leddkapsler er ekstra tøyelige eller for lange. Hypermobilitet kan føre til gjentatte forstuvinger av ledd, kortvarig leddhevelse eller smerter i ledd, leddbånd, kapsler og muskulatur etter belastning samt til ustabile ledd. Pasienten kan fornemme glipping i ledd eller glipping når sener eller fascier glir over knokkelfremspring, for eksempel over trochanter major, ofte med et lite smell. Ved slakke leddkapsler og -bånd kan subluksasjon eller luksasjon oppstå. Kneskåler, skuldre og kjeveledd lukserer oftest. Patella lukserer som regel mot lateralsiden ved bøy i kneet, men vil i de fleste tilfeller gli på plass når kneet strekkes ut. Noen kan viljestyrt bringe skulder eller hofter ut av ledd. De fleste kan da reponere leddet selv. Personer med hypermobile ankler eller føtter er ofte plattfot og har lett for å «trå over». Leddene i ryggraden er ofte hypermobile. Noen har krumningsfeil og/eller brystkassedeformiteter.

Bindevevet kan være tøyelig, svakt og skjørt i flere andre organer, blant annet tarm (4), urinblære (5), bekkenbunn (6) og lunger (7). Kardiovaskulære manifestasjoner inkluderer blant annet prolaps av mitralklaffen og dilatasjon av aortaringen (8). Hematomer skyldes fragilitet av kapillærer. Koagulasjonsstatus er vanligvis normal (9). Vevsskjørhet kan være fatalt ved ruptur av aorta eller andre arterier, for eksempel intracerebrale kar. Prematur ruptur av føtale membraner kan føre til for tidlig fødsel (6).

Netthinneløsning eller ruptur av øyeeplet kan forekomme ved alle typer (10).

Klassifikasjoner og kriterier

På 1960-tallet var Ehlers-Danlos’ syndrom delt inn i klassisk, varikøs og vaskulær type. McKusick foreslo en annen klassifikasjon i 1972 (11). Dernest fulgte Berlin-nosologien i 1988 (12), som omfattet 11 undergrupper. Villefranche-nosologien, som ble publisert i 1988, er basert på antatt molekylær årsak (2). Denne klassifikasjonen inkluderer seks hovedtyper med hoved- og bikriterier for hver type (ramme 1).

Majoriteten av pasientene har klassisk type, hypermobilitetstype eller vaskulær type. Kollagen V har, i tillegg til en strukturell funksjon, en regulatorisk funksjon for kollagen I. Utviklingsforstyrrelser av tennene, som er rapportert hos noen pasienter med klassisk type, kan ha oppstått ved svikt av denne sistnevnte funksjonen (13). Pasienter med hypermobilitetstypen kan, men må ikke, ha hudsymptomer. Hos noen av pasientene er det påvist mangel på tenascin-X, et ekstracellulært protein som beskytter elastiske fibre (14). Vaskulær type er mest fryktet på grunn av risikoen for plutselig ruptur av aorta. Patologisk syntese, struktur eller sekresjon av kollagen III rammer blodkarenes elastisitet (1). Spontan ruptur av tarmer eller store arterier og blødninger i indre organer kan være livstruende. Cerebrale vaskulære komplikasjoner ses oftest i 20 – 40-årsalderen, men er også rapportert hos spedbarn. Ved vaskulær type er ikke huden spesielt elastisk, men tynn og med synlig venemønster. Glatt hud med lite underhudsfett i ansiktet, smale lepper og nese og atrofisk hud over ørene (akrogeri) gir noen pasienter et karakteristisk utseende. Hypermobilitet er oftest begrenset til små ledd i hender og føtter.

Ved den sjeldne kyfoskoliosetypen påvirkes alle de aktuelle kollagentypene (I, III og V) av mangel på en isoform av det kollagenmodifiserende enzymet lysylhydroksylase (1). Pasientene kan ha hyperelastisk hud, selv om dette ikke inngår i kriteriene (ramme 1). Diagnosen kan noen ganger stilles hos nyfødte, som foruten skjelettforandringer kan ha økt fødselslengde, hematomer i hoderegionen, hypotoni og mikrocornea. Typene artrokalasi og dermatosparaxis forekommer sjelden. Begge rammer kollagen I og II. Det ble på et tidspunkt rapportert at alle med biokjemisk påvist artrokalasitype hadde medfødt hofteleddsluksasjon (12). Artrokalasi betyr slakke ledd. Dermatosparaxis (opprevet hud) innebærer at det kan være umulig å lukke sår med sutur uten at huden blir revet opp.

En mistenkt X-bundet arvelig form for Ehlers-Danlos’ syndrom ble ikke bekreftet i senere studier (1). Ved alle typene som er omtalt her, er det rapportert om mange andre manifestasjoner enn dem som inngår i kriteriene.

Diagnostikk i klinisk praksis

Ehlers-Danlos’ syndrom kan diagnostiseres ved bruk av kriteriene i ramme 1.

Huden over hele kroppen må inspiseres og palperes. Hudens strekkbarhet måles på underarmens volarside midt mellom håndledd og albue ved å løfte opp huden og måle med målebånd (tab 2) (15). Hos små barn kan det være vanskelig å bedømme hudens strekkbarhet på grunn av underhudsfett. Hudens tykkelse kan måles ved ultralydundersøkelse, men vi kjenner ikke til om slike undersøkelser er tilgjengelig i Norge. Hypermobilitet kan evalueres på flere måter, men i henhold til Villefranche-nosologien skal Beightons skala benyttes (15) (tab 2, fig 2).

Figur 2  Beightons skala for undersøkelse av hypermobilitet (15). a = lillefingertegn, b = tommeltegn, c = hyperekstensjon av albuledd, d = håndflater i gulvet. Illustrasjon Annette Holth Skogan

Elektronmikroskopi og elektroforese av materiale fra hudbiopsi utføres i enkelte laboratorier i utlandet, men lav sensitivitet og spesifisitet begrenser nytten av disse undersøkelsene (16). Redusert enzymaktivitet er ikke inkludert som diagnostisk kriterium (ramme 1), men forfatterne av Villefranche-nosologien oppfordrer til å få utført laboratorieanalyser når oppfylte kriterier tyder på at en pasient har diagnosen.

DNA-diagnostikk av Ehlers-Danlos’ syndrom utføres i Norge for tiden bare i familier der den sykdomsfremkallende mutasjonen er kjent. Første gangs identifikasjon av familiens mutasjon er arbeidskrevende, fordi sykdommen kan forårsakes av svært mange ulike mutasjoner i mange gener. Noen europeiske laboratorier tilbyr mutasjonsidentifikasjon av disse typene. Den prediktive verdien av en DNA-forandring hos en pasient er usikker i forhold til utviklingen av kliniske symptomer (usikker fenotype-genotype-korrelasjon), selv om slektninger har samme mutasjon. Derfor inngår ikke DNA-diagnostikk som kriterium i Villefranche-nosologien. Forholdet kan endre seg dersom nøyaktige kliniske beskrivelser sammenholdt med flere identifiserte mutasjoner kan beskrive sikre korrelasjoner mellom genotype og fenotype.

Anvendelighet av ulike klassifikasjoner

En entydig diagnose er basis for oppfølging, habilitering og genetisk veiledning. Bruken av de gjeldende diagnostiske kriteriene kan synes vanskelig på grunn av mangel på objektive mål. Dette gjelder især for hudmanifestasjonene (2). Også fenomenet «tendens til hematomer» burde vært mer presist definert. Mange av manifestasjonene forekommer ved så mange subtyper at klassifikasjonen kan diskuteres. Klassifikasjonen fra 1998 har færre subtyper og synes derfor lettere å bruke enn den forrige (tab 1).

Det kan være vanskelig å skille mellom normal variasjon og patologiske fenomener. Hypermobilitet er veldefinert, men problemet er at opptil 10 % av den generelle befolkningen i vesten har hypermobile ledd (15). Hypermobilitet som gir kliniske plager, er etablert som et eget syndrom (leddhypermobilitetssyndrom; joint hypermobility syndrome) (17). I henhold til den nye klassifikasjonen kan dette syndromet og hypermobilitetstypen av Ehlers-Danlos’ syndrom ikke skilles, fordi kriteriene for sistnevnte kan oppfylles uten andre manifestasjoner enn hypermobilitet.

Uten diagnostiske kriterier kan Ehlers-Danlos’ syndrom forveksles med andre, hyppig forekommende lidelser i muskel- og skjelettsystemet (18). Forbigående leddhevelser ved hypermobilitetstypen og dislokasjon av fingre ved vaskulær type kan mistolkes som revmatoid artritt. Smertene i leddnære strukturer og muskulatur gjør at mange hypermobile har fått diagnosen fibromyalgi (19). Smerter i og rundt ledd med akrocyanose eller Raynauds fenomen kan gi mistanke om lupus erythematosus (20).

Berlin-nosologien ble kritisert fordi den ikke skilte godt nok mellom Ehlers-Danlos’ syndrom og bindevevssykdommer med overlappende symptomer. Hypermobilitet og myk, tynn og strekkbar hud finnes også ved bindevevssykdommene Marfans syndrom (21) og osteogenesis imperfecta (1). Kyfoskoliosetypen kan lett forveksles med Marfans syndrom. Ved artrokalasitypen er osteogenesis imperfecta en aktuell differensialdiagnose, både ut fra kliniske symptomer og fordi mutasjoner i COL1A1 og COL1A2 er påvist hos pasienter med osteogenesis imperfecta. Hudforandringene ved cutis laxa burde ikke utgjøre et differensialdiagnostisk problem, fordi huden ved cutis laxa ikke går tilbake til sin normale størrelse etter strekking, slik den gjør ved Ehlers-Danlos’ syndrom.

Klassifisering til subtype er et premiss for oppfølging. På grunn av dårlig sårtilheling bør suturer hos pasienter med Ehlers-Danlos’ syndrom sitte i dobbelt så lenge som normalt, især ved kutt over ledd. Det er gjort gode erfaringer med bruk av strips i stedet for suturer. Ved vurdering av plastikkirurgisk behandling er det viktig å kjenne til risikoen for residiv av hypertrofiske arr eller keloid.

Flere subtyper av Ehlers-Danlos’ syndrom er forbundet med tannhelseproblemer. Både fragilitet av munnslimhinnen og stivhet av kjeveleddet etter gjentatte dislokasjoner med blødning kan vanskeliggjøre munnhygiene. I en gruppe pasienter med klassisk og hypermobil type av Ehlers-Danlos’ syndrom trengte 62 % behandling for periodontitt (13).

Lokal- og epiduralbedøvelse kan ha utilfredsstillende effekt hos personer med hypermobil type (22). Ved intubering i forbindelse med narkose kan kjeven gå ut av ledd. Anestesipersonellet bør derfor være informert om diagnosen på forhånd.

Det er viktig å undersøke føttene for vurdering av nytte av fotsenger eller spesialsko. Ved plager som følge av hypermobilitet bør pasienten henvises til ergoterapeut ved en revmatologisk avdeling for å lære leddvernprinsipper og ergonomi. Fysikalsk behandling er viktig både i forebyggende og behandlende øyemed. Hypermobile ledd skal ikke tøyes ut over normale bevegelsesutslag. Personer som arbeider med barn med Ehlers-Danlos’ syndrom bør være informert om tilstanden. Residiverende hematomer kan gi mistanke om mishandling.

Regelmessige ultralydundersøkelser av hjertet har ikke samme betydning som ved differensialdiagnosen Marfans syndrom, fordi aortaruptur ved Ehlers-Danlos’ syndrom oftest skjer uten forutgående dilatasjon (8). Det synes likevel rimelig å anbefale en basisundersøkelse av hjertet hos alle med Ehlers-Danlos’ syndrom. Oppfølging kan skje i henhold til eventuelle funn. Ved plutselige anfall med brystsmerter eller hypotensjon kan rask identifikasjon av en indre blødning redde liv.

På grunn av økt risiko for fødselsrelaterte blødninger anbefales utredning av koagulasjonsstatus hos kvinner med Ehlers-Danlos’ syndrom før graviditet (9). Hos gravide med klassisk eller vaskulær type er det økt risiko for prematur fødsel, men cerclage anbefales ikke. Gravide med vaskulær type har risiko for alvorlige komplikasjoner som ruptur av uterus, vagina eller arterier (6) og bør følges av kompetent medisinsk personell. Fødselen bør skje i spesialavdeling. Kirurgiske inngrep bør begrenses så vidt mulig, især ved vaskulær type.

Pasienter med Ehlers-Danlos’ syndrom kan henvises til genetisk veiledning ved en medisinsk-genetisk avdeling. En grundig gjennomgang av familieanamnesen er en sentral del av konsultasjonen. Det er viktig at pasienten får informasjon både om arvegangen og om den kliniske og genetiske heterogeniteten ved Ehlers-Danlos’ syndrom samt om hvilke konsekvenser dette har for deres mulighet for diagnostikk.