Kari er seks år, og hadde skolestart i høst. Foreldrene har lagt merke til at når hun skal se på TV, setter hun seg svært nært og snur ofte hodet til siden. På skolen er det også uttrykt bekymring for at Kari ser dårlig. Trenger Kari briller? Foreldrene tar kontakt med lege.
Nevronale ceroide lipofuscinoser (NCL-sykdommene) er en gruppe progredierende nevrologiske lidelser med kliniske fellestrekk (1, 2). De er blant de mest vanlige nevrodegenerative sykdommer hos barn, men det finnes også en variant som har debut i voksen alder. Lidelsene er autosomalt recessivt arvelige. Disse kalles også Battens sykdom og Spielmeyer-Vogts sykdom.
I Norge er det per 1. januar 2005 registrert 38 pasienter med diagnosen nevronale ceroide lipofuscinoser (3). Dette gir en prevalens på 8,3 per million innbyggere. Antallet har i snitt variert lite de siste 20 årene. I Finland har det de siste 30 årene vært temmelig konstant om lag 100 pasienter i live med diagnosen (4). Dette gir en prevalens på 19,6 per million innbyggere. Insidensen er 2 – 7 per 100 000 levende fødte (3).
Mange norske barn får diagnosen sent i forhold til sykdomsdebut. De foresatte opplever at barnet har endret atferd og søker derfor medisinsk hjelp. Utredningsfasen har i mange tilfeller vært uforholdsmessig lang og skapt uro hos mange foresatte.
Målet med denne artikkelen er å gi en oppdatert oversikt over nevronale ceroide lipofuscinoser. Vi har avgrenset denne artikkelen til å omhandle diagnostikk, genetikk, symptomer, patofysiologi og behandlingsmuligheter.
Materiale og metode
Vi gjennomførte et systematisk søk på PubMed, Medline og PsychInfo med søkeord nevronal ceroid lipofuscinose. Søket ble avgrenset til studier av mennesker og at artikkelen var skrevet på engelsk. I tillegg foretok vi søk på Google.
Diagnostikk og genetikk
De ulike typene blir gjerne betegnet etter alder for sykdomsdebut, og de har ganske forskjellige sykdomsbilder (5, 6). I dag er det identifisert forskjellige typer av genmutasjoner som er gitt betegnelsen CLN1-CLN8 (7, 8). Genfeilene medfører dysfunksjon i proteinsyntesen og forstyrrelser i lysosomale funksjoner. Lysosomene inneholder enzymer som har til oppgave å bryte ned andre proteiner til resirkulering eller eliminasjon. Ved lysosomal enzyminhibering lagres nevrale lipopigmenter. Denne pigmentopphopningen skjer i nerveceller og ekstranevronale celler (9). De ulike CLN-genene gir ulik debut av symptomer og progresjon av sykdommen (10). Det er dårlig korrelasjon mellom fenotype og genotype (9, 11).
Klinisk-nevrologisk undersøkelse danner sammen med histokjemiske og genetiske analyser grunnlaget for å stille diagnosen nevronale ceroide lipofuscinoser (12). Ved de formene hvor genmutasjonen er kjent, kan diagnosen bekreftes ved DNA-analyse. Det er mulig å teste bærere og foreta diagnostisk og prenatal testing av fostre ved mistanke. Navnet på involvert gen, genprodukt, kromosomlokalisering, navnet på sykdommen og alder ved debut er beskrevet i tabell 1 (2, 4, 6, 9, 12 – 15). Ved CLN3, CLN5 og CLN8 er genproduktenes funksjon ukjent, selv om deres predikerte aminosyresekvenser antyder at de har en transmembranfunksjon og typologi (12).
|
Tabell 1 Ulike former for nevronal ceroid lipofuscinose
|
|
Involvert gen/sykdom
|
Type nevronal ceroid lipofuscinose
|
Debutalder
|
Lokalisering av kromosom
|
Genprodukt
|
|
CLN1/Haltia-Santavuoris sykdom
|
Infantil (INCL)
|
1 – 2 år
|
1p32
|
Lysosomal palmitoylthioesterase (PPTI)
|
|
|
|
|
|
|
CLN2/Jansky-Bielschowskys sykdom
|
Den klassiske seninfantile (LNCL)
|
2 – 4 år
|
11p15
|
Lysosomal pepstatininsensitive peptidase (TPP1)
|
|
|
|
|
|
|
CLN3/Spielmeyer-Vogts sykdom/Sjögrens eller Battens sykdom
|
Juvenil (JNCL)
|
4 – 8 år
|
16p12
|
Omkoder aminosyreprotein 438 med lysosomal transmembran CLN3-protein
|
|
|
|
|
|
|
CLN4/Kufs sykdom
|
Voksen (ANCL)
|
40 år
|
Ukjent
|
Palmitoyl-proteinthioesterase-1
|
|
|
|
|
|
|
CLN5/Den finske varianten
|
Seninfantil (fLINCL)
|
3 – 6 år
|
13q31 – 32
|
Omkoder aminosyre 407 med lysosomal transmembran CLN5 protein
|
|
|
|
|
|
|
CLN6/Den gyptiske (sigøynerske) varianten
|
En variant av seninfantil (vLINCL)
|
3 – 6 år
|
15q21 – 23
|
Omkoder aminosyreprotein 311
|
|
|
|
|
|
|
CLN7/Den tyrkiske varianten
|
En variant av seninfantil (vLINCL)
|
3 – 6 år
|
Ukjent
|
Ukjent
|
|
|
|
|
|
|
CLN8/Nordisk epilepsi, progressiv epilepsi med mental retardasjon
|
En variant av seninfantil (vLINCL)
|
3 – 6 år
|
8p23
|
Omkoder aminosyre 286 med transmembranprotein
|
CLN1
De første symptomene ved den infantile formen av nevronale ceroide lipofuscinoser (INCL) opptrer gjerne rundt ettårsalderen med muskulær hypotoni, forsinket psykomotorisk utvikling og progressiv mikrocephali (13). Deretter følger stagnasjon og tap av ferdigheter. Balanseusikkerhet og koordinasjonsvansker (ataksi), irritabilitet og søvnforstyrrelser er også vanlige tegn og symptomer i den tidlige fasen. Barna blir blinde ved 1 – 2-årsalderen, de utvikler epilepsi, og ved tre års alder er de kognitive og motoriske ferdigheter sterkt redusert. De fleste barn med denne typen dør i alderen 8 – 11 år. Ved MR av hjernen kan denne formen bli diagnostisert før det er kliniske funn (14).
CLN2
Den klassiske seninfantile formen (LINCL) starter vanligvis med epilepsi i 2 – 4-årsalderen. I enkelte tilfeller er forsinket språkutvikling og svikt av andre kognitive funksjoner de første symptomene. Motoriske ferdigheter kompliseres av myoklone rykninger. Tap av synsevnen fører gjerne til blindhet i 5 – 6-årsalderen, og de fleste barna med denne typen dør i 6 – 15-årsalderen (13). Denne lidelsen er sjelden i Skandinavia, men er hyppigere diagnostisert i USA og Canada (13).
CLN 3
Kombinasjonen av synsnedsettelse og vakuoliserte lymfocytter er karakteristisk ved den juvenile typen (JNCL). Første tegn på sykdommen er gjerne synstap i 4 – 8 års alder med forandringer i netthinnen (makulær og retinal degenerasjon) (12). Svikt i kognitiv utvikling, epilepsi, demens og tap av taleevne er vanlig (15, 16). Korttidshukommelsen svekkes og motoriske vansker tiltar. Andre symptomer kan være angst, depresjoner, søvnvansker, hallusinasjoner, psykotiske episoder, ernæringsproblemer og hos enkelte hjertesvikt. I tenårene blir mange av pasientene avhengig av rullestol, og i siste fase av livet er de totalt pleietrengende. De fleste dør i 20 – 30-årsalderen. Det er betydelige variasjoner i sykdomsforløpet.
CLN4
Den voksne formen (ANCL) debuterer vanligvis i 40-årene. Sykdommen er sannsynligvis meget sjelden. Den begynner med epilepsi, deretter følger demens og motoriske problemer (17). Aaberg antyder at feildiagnose kan være årsak til at sykdommen tilsynelatende forekommer svært sjelden (13). Personer med denne typen har vanligvis normal synsevne, men degenerasjon av retina kan registreres.
CLN5 – CLN8
CLN5 er hyppigst diagnostisert i Finland og er ofte kalt den finske varianten av nevronale ceroide lipofuscinoser (vLINCL) (18). Sykdommen starter gjerne med konsentrasjonsproblemer og/eller motorisk klossethet i 3 – 6-årsalderen, deretter følger mental retardasjon, problemer med synet, ataksi, myoklonusepilepsi og andre former for anfall. De fleste dør i alderen 14 – 36 år. Andre varianter av seninfantile nevronale ceroide lipofuscinoser har gjerne de samme symptomene, men debut, rekkefølge og kombinasjon kan variere (14). Synsnedsettelsen kan oppstå tidlig. Sykdommene har gjerne et raskere forløp, og de fleste barna dør i 5 – 12 års alder. Ved den tyrkiske typen (CLN7) har pasientene ofte mer alvorlige epileptiske anfall (19). Topcu og medarbeidere fant at 80 % av tilfellene var blodbeslektet, og at EEG viste spesielle trekk ved CLN7 (19). MR av hjernen viste dessuten at hjernestammen var involvert, spesielt ponsregionen. I tillegg ble det funnet hjerneatrofi hos alle pasientene. CLN8 (Northern epilepsy) er karakterisert av generaliserte epileptiske anfall fra 5 – 10 års alder, med påfølgende fremadskridende mental svikt. Synsproblemene ved CLN8 blir omtalt som milde og sent fremtredende.
Patofysiologi og behandling
Det er etter hvert rettet søkelys mot betydningen av dyreforsøk ved monogenetiske sykdommer som nevronale ceroide lipofuscinoser, og man bruker genmodifiserte mus for å studere behandling. Med støtte i dyreforsøk og analogislutninger fra andre lysosomale sykdommer antas det at genfeilen er årsak til et dysfunksjonelt enzym eller protein. Dette fører til at cellene ikke kan bryte ned tilstrekkelig av lipopigmentene, noe som leder til at de akkumuleres. Det er funnet flere enzymdefekter som ser ut til å gi omtrent samme sykdom (20).
Det finnes ingen helbredende behandling for nevronale ceroide lipofuscinoser i dag. Forskergrupper innen nevrovitenskap, nevrologi, molekylærbiologi og genetikk har engasjert seg sterkt for å finne helbredende eller livsforlengende behandlingsmåter (4 – 28).
Finland er et foregangsland når det gjelder forskning innen disse sykdommene. En forklaring kan være den høyere forekomsten av infantil (INCL) og juvenil (JNCL) type i Finland samt den omfattende registreringen, oppfølgingen, den eksperimenterende behandlingen og forskningen som ble utført av gruppen rundt den finske barnenevrologen Santavuori (23).
Stamcelletransplantasjon
Beinmargstransplantasjon er forsøkt på barn med nevronale ceroide lipofuscinoser (24 – 26). Effekten har vært liten og kan sannsynligvis ikke oppveie bivirkningene. Transplantasjon av stamceller i behandling av andre lysosomale og peroksisomale sykdommer har vist interessante resultater.
Antioksidanter
Ut fra teorien om at frie oksygenradikaler medfører en peroksidasjonsdefekt av polyumettede fettsyrer, som bidrar til skadene ved fettavleiringene, er det blitt gjort forsøk med antioksidantterapi (27, 28). Det er vanskelig å trekke tydelige konklusjoner fra disse forsøkene, da det har dreid seg om et dyreforsøk og et forsøk med få barn, som i tillegg hadde betydelige variasjoner i sykdomsforløpet.
Genetisk veiledning
Ved in vitro-fertilisering er det mulig å analysere om et befruktet egg har en CLN-genmutasjon før implantering. En forutsetning for å kunne gjøre preimplantasjonsdiagnostikk er at diagnosen er kjent og at gendefekten er analysert.
Avslutning
Synstap med forandringer i retina er ofte det første tegn på den juvenile formen (JNCL) (29). Dette er også begynnelsen på en mer omfattende degenerasjon av de cerebrale synsfunksjoner. Det er viktig at øyeleger vurderer nevronal ceroid lipofuscinose som en differensialdiagnose når de oppdager uventet bilateralt synstap, spesielt hos barn og unge (30).
Nevronale ceroide lipofuscinoser er sjeldne og alvorlige arvelige sykdommer. Belastningen er stor for pasient og pårørende. Dagens forskning bringer håp om en fremtidig helbredende behandling, men fortsatt er det bare symptomatisk lindrende behandling som kan tilbys. Kunnskapen om disse sjeldne sykdommene er generelt lite utbredt, og dette kan medføre underdiagnostisering.
Genetisk testing kan bidra til at flere pasienter får korrekt diagnose. En tidlig korrekt diagnose kan være viktig for å gi genetisk veiledning, iverksette hensiktsmessig lindrende symptomatisk medisinsk behandling og i forbindelse med tilrettelegging av gode pedagogisk-psykologiske og sosiale støttefunksjoner.
