Type 2-diabetes og nedsatt glukosetoleranse er vanligere enn normal glukosetoleranse hos pasienter med akutt hjerteinfarkt (1 ) og koronarsykdom (2 ). Unormal glukosetoleranse (type 2-diabetes eller nedsatt glukosetoleranse) hos hjerteinfarktpasienter er forbundet med økt sykehusdødelighet, økt forekomst av restenose etter perkutan koronar intervensjon (PCI) og dårligere prognose på sikt (3 ). Vi fant at 15 % av 242 pasienter med ST-hevningsinfarkt innlagt i Ullevål universitetssykehus i 2003 hadde kjent type 2-diabetes (upublisert materiale). Tilstanden er sannsynligvis underdiagnostisert. Nedsatt glukosetoleranse påvises ved oral glukosetoleransetesting. Svenske forskere har oppfordret til at en slik test gjennomføres rutinemessig hos alle pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt (1 ).
Hensikten med denne studien var å undersøke prevalensen av nedsatt glukosetoleranse og uoppdaget type 2-diabetes hos pasienter innlagt med akutt hjerteinfarkt i en overvåkingsavdeling ved et norsk universitetssykehus. I tillegg til målinger av plasma-glukose ble kliniske funn som høyde, vekt, røyking, lipidverdier og tidligere sykdommer registrert for å se etter sammenhenger mellom kjente risikofaktorer for utvikling av hjerte- og karsykdom og glukometabolsk status. Videre ønsket vi å undersøke om det var praktisk mulig å gjennomføre oral glukosetoleransetest tidlig i forløpet av et akutt hjerteinfarkt, samt se om man kunne gjennomføre slik testing i en hjerteovervåkingsavdeling med kort liggetid og rask overflytting til andre sykehus i regionen.
Materiale og metode
I løpet av en tremånedersperiode ble 109 personer med akutt hjerteinfarkt som var innlagt i Ullevål universitetssykehus inkludert i undersøkelsen. Vi inkluderte bare pasienter som var innlagt i hjerteovervåkingen, slik at vi i hovedsak undersøkte pasienter med ST-hevningsinfarkt. I samme periode ble det innlagt totalt 195 pasienter med ST- hevningsinfarkt i samme avdeling. Dette var en pilotundersøkelse. Den blir etterfulgt av en pågående, omfattende kartlegging av hjerteinfarktpasienter med henblikk på målinger av plasma-glukose og glukosetoleranse tidlig i forløpet av et hjerteinfarkt. Regional etisk komité har vurdert hovedstudien og godkjent protokollen med oral glukosetoleransetest tidlig i forløpet av et akutt hjerteinfarkt. Testen ble utført etter informasjon til pasienten, og de som ikke ønsket å gjennomføre den, ble ekskludert.
Spesialsykepleiere ved hjerteovervåkingen sto for gjennomføring av selve glukosebelastningstesten. Plasma-glukose ble målt ved innkomst samt fastende neste morgen i tillegg til HbA1C og lipidstatus. Tidligere sykdommer, medikamentbruk, røykeanamnese, høyde og vekt, etnisk bakgrunn samt opplysninger om det aktuelle hjerteinfarktet ble registrert. Oral glukosetoleransetest ble gjennomført ved at pasienten drakk 75 g glukose utrørt i 200 ml vann. Plasma-glukose ble målt før og to timer etter belastningen. Begge målinger ble gjort i venøst plasma. Oral glukosetoleransetest ble ikke utført hos pasienter med kjent diabetes, men disse ble registrert i studien på linje med de andre pasientene. Ved innkomstglukose over 11 mmol/l ble oral glukosetoleransetest ikke utført hvis verdien av fastende kapillarblod-glukose rett før gjennomføring var over 8 mmol/l. Oral glukosetoleransetest ble kun utført hos stabile pasienter uten brystsmerter eller kvalme og ikke under intravenøs glyseroltrinitratinfusjon. Pasientene ble klassifisert etter WHOs definisjoner (4 ) i tre grupper ut fra om de oppfylte kriteriene for type 2-diabetes, nedsatt eller normal glukosetoleranse, slik det er angitt i ramme 1.
Ramme 1
Definisjoner (alle verdier tar utgangspunkt i målinger i venøst plasma)
Type 2-diabetes:
Nedsatt glukosetoleranse:
Normal glukosetoleranse:
Oral glukosetoleransetest:
Statistikk
Gjennomsnittsverdier er brukt når ikke annet er oppgitt. Kontinuerlige variabler er oppgitt som gjennomsnittsverdier med standardavvik eller ytterpunkter. Eventuelle forskjeller mellom variabler ble undersøkt med t-test for kontinuerlige variabler og med Fishers eksakte test for kategoriske variabler (univariatanalyser). En p-verdi under 0,05 oppfattes som uttrykk for statistisk signifikante forskjeller. Prism 4 (GraphPad Software, Inc.) ble brukt til statistiske beregninger.
Resultater
I alt 109 pasienter ble inkludert, hvorav 23 % kvinner. De aller fleste hadde ST-elevasjonsinfarkt og gjennomgikk akutt revaskularisering (tab 1). Hoveddelen var tidligere hjertefriske og brukte ikke medikamenter regelmessig. Over halvparten røykte daglig (tab 1). Av medikamenter hos dem som brukte slike mot hjerte- og karsykdommer, utgjorde hypertensjonslegemidler den største gruppen. Lipidprofilen var tilnærmet normal (tab 2). Opplysninger om høyde og vekt forelå kun hos 72 pasienter, og hos disse var det kun moderat overvekt (tab 2).
Tabell 1 Kliniske karakteristika
Antall pasienter
109
Menn/kvinner (%)
77/23
Median alder (år) (ytterpunkter)
60 (25 – 85)
Andel med ST-hevnings infarkt (%)
90
Andel med akutt revaskularise ring (%)
79
Kjent koronarsykdom (%)
14
Tidligere hjerteinfarkt (%)
12
Stabil angina pectoris (%)
9
Hjertesvikt (%)
3
Ikke-vestlig bakgrunn (%)
5
Andel uten faste medisiner (%)
59
Bruk av blodtrykksmedisiner (%)
31
Bruk av β-blokker (%)
20
Bruk av angiotensin II-hemmere (%)
18
Bruk av diuretika (%)
6
Bruk av statin (%)
11
Bruk av acetylsalisylsyre (%)
19
Tabell 2 Glukose, lipidstatus (n = 109) og kroppsmasseindeks (n = 72)
Kjent type 2-diabetes (antall)
8
Plasma-glukose ved innkomst ± SD (mmol/l)
7,7 ± 2,8
HbA1C ± SD (%)
5,9 ± 1,1
Antall pasienter uten kjent type 2-diabetes med plasma-glukose ved innkomst ≥11,1 mmol/l
4
Antall pasienter uten kjent type 2-diabetes med fastende plasma-glukose ≥7,0 mmol/l
15
Totalkolesterol ± SD (mmol/)
5,2 ± 1,2
LDL-kolesterol (mmol/l)
3,2 ± 1,0
HDL-kolesterol (mmol/l)
1,2 ± 0,6
Triglyserider (mmol/l)
1,3 ± 0,7
Kroppsmasseindeks, ytterpunkter (kg/m²)
26 (17 – 40)
Glukoseverdier
Åtte av 109 pasienter (7,4 %) hadde kjent type 2-diabetes, av disse fikk to insulinbehandling. Ingen hadde type 1-diabetes. Verdier for ikke-fastende glukose ved innkomst og verdier for fastende glukose er angitt i tabell 2. Pasienter uten kjent type 2-diabetes med høye plasma-glukoseverdier ved innkomst (≥ 11,1 mmol/l, n = 4) hadde alle enten fastende glukoseverdi på ≥ 7,0 mmol/l eller positiv oral glukosetoleransetest. 15 pasienter hadde fastende glukoseverdier ≥ 7,0 mmol/l (tab 2). Hos 80 % av disse var det positiv oral glukosetoleransetest.
Oral glukosetoleransetest
Oral glukosetoleransetest ble utført hos 90 av 109 pasienter (fig 1). Åtte ble ikke testet pga. kjent type 2-diabetes. Ytterligere 11 pasienter ble heller ikke testet (fig 1) – fire pga. hyperglykemi på testtidspunktet, fem pga. rask overflytting til andre avdelinger eller sykehus og to fordi de ble vurdert å være ustabile. Av 90 tester ble 86 utført innen 36 timer etter innleggelsen. Det var positiv oral glukosetoleransetest hos flertallet av pasientene (fig 1). Av dem med positiv test var det hos to tredeler totimersglukoseverdier på 7,8 – 11,0 mmol/l. Disse ble klassifisert i gruppen «nedsatt glukosetoleranse». En tredel hadde totimersglukose på ≥ 11,1 mmol/l og ble klassifisert i gruppen «nyoppdaget type 2-diabetes» (fig 1). To av 90 pasienter ble feiltestet, dvs. oral glukosetoleransetest ble utført uten at man først hadde utelukket pågående hyperglykemi hos dem som hadde ikke-fastende glukose ≥ 11,1 mmol/l ved innkomst. Begge disse hadde totimersglukoseverdier på > 11,1 mmol/l.
Flytskjema som viser resultatet av oral glukosetoleransetest hos pasienter uten kjent diabetes innlagt med akutt hjerteinfarkt
Glukometabolsk status
Klassifisering av de 109 pasientene med akutt hjerteinfarkt ved hjelp av anamnese avdekket kun åtte (7,4 %) med kjent type 2-diabetes. Ved å bruke glukoseverdi ved innkomst (≥ 11,1 mmol/l) og verdien for fastende glukose (≥ 7,0 mmol/l) til å avdekke uoppdaget type 2-diabetes ville 16 % blitt klassifisert i denne gruppen – 84 % ville havnet i gruppen «normal glukosetoleranse». Ved å benytte oral glukosetoleransetest ble det avdekket at under halvparten av pasientene hadde normal glukosetoleranse. Fordeling av pasientene (n = 101) uten kjent diabetes etter glukometabolsk status er oppsummert i figur 2.
Sektordiagrammet viser resultatet av testing av pasienter uten kjent diabetes (n = 101) med akutt hjerteinfarkt. Pasientene er klassifisert i tre grupper etter glukometabolsk status
Glukometabolsk status og andre risikofaktorer
Det var dobbelt så høy andel røykere (60 % versus 30 %) blant dem med nedsatt glukosetoleranse eller type 2-diabetes som blant dem med normal glukosetoleranse (fig 3a). Røyking innebar en relativ risiko på 2,0 (1,2 – 3,4) (p < 0,01) for positiv oral glukosetoleransetest. Behandlet hypertensjon medførte derimot ingen statistisk signifikant risiko for positiv oral glukosetoleransetest (relativ risiko 1,5 (0,8 – 2,6)) (fig 3b). Hos kun 72 av de 101 pasientene uten kjent diabetes var det opplysninger om kroppsmasseindeks. Kroppsmasseindeksen var tilnærmet lik i gruppene med ulik glukometabolsk status (fig 3c). En kroppsmasseindeks på over 25 kg/m² var ikke assosiert med positiv oral glukosetoleransetest (relativ risiko 1,0 (0,6 – 1,6)) (fig 3c). Det var ingen forskjell i lipidprofil mellom pasientgruppene med ulik glukometabolsk status.
Kjente risikofaktorer og glukometabolsk status hos pasienter uten kjent diabetes innlagt med akutt hjerteinfarkt. a) Andel røykere hos pasienter (n = 101) med henholdsvis normal og unormal glukosetoleranse. b) Andel pasienter behandlet for hypertensjon (n = 101) med henholdsvis normal og unormal glukosetoleranse. c) Andel pasienter (n = 72) med kroppsmasseindeks > 25 kg/m² ved henholdsvis normal og unormal glukosetoleranse
Diskusjon
Vår studie er en prospektiv kartlegging av glukometabolsk status hos pasienter innlagt i et universitetssykehus tidlig i forløpet av et akutt hjerteinfarkt. Resultatene indikerer at tidlig i forløpet vil over halvparten av pasientene uten kjent type 2-diabetes oppfylle kriteriene for nedsatt glukosetoleranse eller nyoppdaget type 2-diabetes. Undersøkelsen viser at oral glukosetoleransetest er en enkel og sikker kartleggingsmetode som kan utføres på dette stadium og at den er betydelig mer sensitiv enn fastende plasma-glukose for å avdekke nedsatt glukosetoleranse.
Studien viste at det kun var røyking som hadde betydning for glukometabolsk status, fordelingen av overvekt, hypertensjon, triglyseridverdier og HDL-kolesterol var tilnærmet lik i gruppene med ulik glukosetoleranse. Kriterier for diagnosen metabolsk syndrom (5 ) kunne derfor ikke benyttes til å identifisere denne pasientgruppen dersom man ikke samtidig inkluderte oral glukosetoleransetest. Selv om man skal være varsom i tolkingen på grunn av et relativt lavt antall pasienter, antyder funnene at denne pasientkategorien med overveiende førstegangs (ST-hevnings) hjerteinfarkt ikke skiller seg i vesentlig grad fra en tilsvarende referansepopulasjon med tanke på lipidverdier og kroppsmasseindeks. Både kvinner og menn i helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag hadde høyere gjennomsnittlig kroppsmasseindeks enn pasientene i vår studie (6 ). Assosiasjonen mellom røyking og unormal glukometabolsk status er beskrevet tidligere (7 ). I en stor populasjonsstudie fra Taiwan fant man at de som røykte over 20 sigaretter daglig, hadde doblet risiko for utvikling av type 2-diabetes – tilsvarende det vi fant i vår studie (8 ).
Prevalens
Så vidt vi vet er det ikke tidligere publisert prospektive studier av glukometabolsk status hos norske hjerteinfarktpasienter etter bruk av oral glukosetoleransetest. Nylig ble det rapportert at 13 % av pasienter med akutt koronarsyndrom innlagt i norske sykehus i år 2000 hadde kjent type 2-diabetes (9 ). Vår studie viser at under halvparten av pasientene uten kjent type 2-diabetes oppfylte kriteriene for normal glukosetoleranse.
Våre funn sammenfaller med resultater fra den svenske GAMI-studien, som viste at henholdsvis 31 % og 35 % av hjerteinfarktpasienter uten kjent diabetes hadde udiagnostisert type 2-diabetes eller nedsatt glukosetoleranse (1 ). Studien var ledsaget av en kommentarartikkel der forfatteren oppfordret til rutinemessig oral glukosetoleransetest av hjerteinfarktpasienter før utskrivning fra sykehus (10 ).
De svenske resultatene er imidlertid ikke helt overførbare til vår populasjon av hjerteinfarktpasienter. Kun 5 % av pasientene fikk utført primær angioplastikk, og oral glukosetoleransetest ble utført femte dag etter innkomst. I vår studie fikk 78 % av pasientene utført primær angioplastikk ved innleggelsen, og testen ble utført innen 36 timer etter innleggelse hos 96 %.
Resultatene sammenfaller også godt med tall fra et register på over 4 000 pasienter, der glukosemetabolismen ble kartlagt hos en mer generell populasjon av koronarsyke (2 ). Det er anført at ca. 100 000 mennesker i Norge har kjent diabetes, men at nesten like mange kan være udiagnostisert (11 ). Både WHO og norske arbeidsgrupper anbefaler oral glukosetoleransetest i kartleggingen av udiagnostisert diabetes (11 ).
Klinisk betydning
Allerede i 1931 ble det rapportert uvanlig høy forekomst av glukosuri hos hjerteinfarktpasienter uten kjent diabetes (12 ), og senere er sammenhengen mellom stresshyperglykemi og risiko ved akutt hjerteinfarkt vel etablert. I en metaanalyse fra år 2000 ble det påvist økt sykehusdødelighet hos pasienter med akutt hjerteinfarkt som hadde hyperglykemi ved innkomst, både hos dem med og hos dem uten kjent diabetes (13 ). Høyt plasma-glukosenivå ved innkomst er også relatert til forverret prognose på sikt og ser ut til å være en uavhengig risikofaktor for nytt hjerteinfarkt, rehospitalisering for svikt samt større kardiovaskulære hendelser (14 ). Oppfølging av pasientene i GAMI-studien viste at også nedsatt glukosetoleranse målt med oral glukosetoleransetest var klart relatert til økt dødelighet i oppfølgingstiden på 34 måneder (3 ).
Et akutt hjerteinfarkt medfører høye nivåer av stresshormoner som kortisol og adrenalin, som igjen gir hyperglykemi. Stresshormonnivå er relatert til infarktstørrelse – nivået av hyperglykemi under et akutt hjerteinfarkt kan derfor være uttrykk for sykdommens alvorlighetsgrad. Det er ikke entydig vist at aktiv behandling av hyperglykemi i akuttfasen av hjerteinfarkt bedrer overlevelsen, verken hos pasienter med (15 ) eller hos pasienter uten type 2-diabetes (16 ), mens aggressiv kontroll av plasma-glukose med insulin reduserte mortaliteten hos intensivpasienter med lang liggetid (17 , 18 ).
Hyperglykemi kan gi oksidativt og inflammatorisk stress og fører til økt plateaktivering og et protrombotisk miljø (19 ). Mye tyder derfor på at vedvarende hyperglykemi og nedsatt glukosetoleranse kan være av betydning for utvikling av nye kardiovaskulære hendelser hos hjerteinfarktpasienter. Pasienter med nyoppdaget type 2-diabetes eller nedsatt glukosetoleranse har mer insulinresistens og har økt betacelledysfunksjon i forhold til infarktpasienter med normal glukosetoleranse (20 ). Dette tyder på at hyperglykemien under infarktfasen ikke bare er relatert til stress, men er et uttrykk for en forstyrret glukoseregulering som har vært til stede før hjerteinfarktet.
Begrensninger
Det er vist i flere studier at én enkelt oral måling av glukosetoleranse er verdifull med tanke på å identifisere pasienter med økt risiko etter hjerteinfarkt. Diagnosen type 2-diabetes eller nedsatt glukosetoleranse krever imidlertid etter nåværende retningslinjer (4 ) to målinger hos pasienter i stabil fase. Ingen pasienter i vår studie fikk derfor stilt nye diagnoser som vedrørte glukosemetabolismen, men pasienter med positiv test fikk beskjed om å kontrollere funnene hos fastlegen. Vår studie er begrenset av at pasientene ikke ble fulgt opp med ny testing i stabil fase. Pasientene i GAMI-studien ble testet etter tre måneder, og man fant god korrelasjon mellom totimersglukoseverdier målt under oppholdet og ved kontrollen. Studien gir ikke svar på hva som er optimalt måletidspunkt for glukosetoleransetest etter gjennomgått hjerteinfarkt.
Konklusjon
Studien viser at oral glukosetoleransetest lar seg gjennomføre i en hjerteovervåkingsavdeling etter at pasientene er stabile og før de flyttes videre. Våre funn indikerer at mer enn halvparten av hjerteinfarktpasienter uten kjent diabetes mellitus hadde nedsatt glukosetoleranse målt ved oral glukosetoleransetest tidlig i forløpet. Disse har sannsynligvis økt risiko for nye kardiovaskulære hendelser, og det er derfor viktig å identifisere dem i en tidlig fase. Uten oral glukosetoleransetest ville vi ut fra plasma-glukose ved innkomst og fastende plasma-glukose kun ha funnet patologiske glukoseverdier hos 16 % av pasientene. Røyking, men ikke kroppsmasseindeks, lipidverdier eller hypertensjon, var signifikant assosiert med patologisk glukosetoleranse.
