Allerede i 1856 beskrev Meissner et dødsfall som trolig skyldtes lang QT-syndrom (1 ). Senere rapporterte Möller de elektrokardiografiske karakteristika (2 ). I 1957 ga Jervell og Lange-Nielsen ut en fullstendig beskrivelse av lang QT- syndrom med hørselshemning (3 ). Romano og Ward rapporterte, uavhengig av hverandre i 1963 og 1964, familier med liknende sykehistorier, men uten hørselshemning (4 , 5 ). Romano-Ward-syndromet viste seg å være langt hyppigere enn Jervell og Lange-Nielsens syndrom. I 1991 demonstrerte Keating sammenheng mellom Romano-Ward-syndromet og mutasjoner i Harvey ras-1-genet (HERG) på den korte armen av kromosom 11 (1 ). Senere har man funnet en sammenheng mellom mutasjoner i flere gener og lang QT-syndrom (1 ) (tab 1).
Tabell 1 Sammenhengen mellom mutasjoner i flere gener og lang QT-syndrom
Lang QT-form
Affisert gen
Kromosom
Affisert protein
Merknader
Lang QT-1
KCNQ1
11
α-subenheten til hjertets sent aktiverte kaliumkanaler (IKs )
50 % av lang QT-syndrom (4)
Lang QT-2
HERGKCNH2
7
den raskt aktiverte kaliumkanalen (IKr )
45 % av lang QT-syndrom (4)
Lang QT-5
KCNE 1
21
–
Jervell og LangeNielsens syndrom
Lang QT-6
KCNE 2
21
–
(3, 4)
Lang QT-4
?
4
ankyrin-B?
Kun funnet i en familie
Lang QT-7
KCNJ2
17
–
Andersen syndrom (2)
Lang QT-3
SCN5A
3
Spenningsavhengig natriumkanal
5 % av familiene med arvelig lang QT-syndrom (4)
Arvelig lang QT-syndrom
Over 300 mutasjoner er rapportert på genene assosiert med lang QT-syndrom, og de fleste fører til defekter i kalium- eller natriumkanalene (6 ). Romano-Ward-syndromet er den vanligste typen og er autosomalt dominant (1 ). Symptomene er: synkope, plutselig død og, hos enkelte pasienter, epileptiske anfall. Det er også beskrevet tilfeller av ikke-kardiale tilstander som diabetes mellitus, astma og syndaktyli (7 ). Det antas at tilstanden kan forårsake krybbedød (8 ).
Jervell og Lange-Nielsens syndrom er en sjeldnere autosomalt recessiv form (1 ). Symptomene er som ved Romano-Ward-syndromet, men ledsaget av sensoronevralt hørselstap, lengre QT-intervall og mer alvorlig sykdomsforløp (1 ).
Lang QT-7, også kjent som Andersens syndrom, er en sjelden tilstand som karakteriseres av periodisk paralyse, skjelettanomalier og forlenget QT-intervall med ventrikulære arytmier (tab 1).
Sporadisk lang QT-syndrom
Hos pasienter med sporadisk lang QT-syndrom er årsaken til lidelsen en nyoppstått mutasjon hos det affiserte individ i en ellers frisk familie (7 ). Dette gjelder ca. 10 % av pasienter med medfødt lang QT-syndrom (9 ). De har samme kliniske bilde som dem med familiær belastning, men vanligvis uten hørselstap (1 ).
Ervervet lang QT- syndrom
Ved de ervervede formene kan QT-forlengelsen skyldes bruk av medikamenter, elektrolyttforstyrrelser, intrakranial sykdom, gastrointestinal malabsorpsjon, hjerteinfarkt, kardiomyopati, prolaps av mitralklaffene eller alvorlig feilernæring (1 ). At kun en liten del av befolkningen er i risikosonen for å få ervervet lang QT-syndrom, tyder på at også disse individene har en genetisk disposisjon for overdreven respons på ytre stimuli (1 ).
EKG-forandringer
De klassiske EKG-funnene innebærer forlengelse av QT-intervallet korrigert for hjerterytme (fig 1). Normalt er det er stor variasjon i QT-intervallet på grunn av endring i sympatisk aktivering, elektrolyttvariasjon og bruk av medikamenter. Det er også variasjon i målingene på grunn av variasjoner i selve EKG-avlesningen og EKG-apparatets dataprosessering som kan inkludere T- og U-bølgeavvik for eksempel T-bølgeveksling (1 , 10 ). QT-intervallet forlenges når hjertefrekvensen går ned, og forkortes når hjertefrekvensen går opp. Det er utledet ulike formler for å korrigere for variasjonen i hjertefrekvens. Den vanligste er Bazetts formel (QTc = QT/RR0,5 ) der QT-intervallet er justert for hjertefrekvens ved å dele på kvadratroten av foregående R-R-intervall. Andre formler som brukes er Fridericia kubikkrot-formel (QTFC = QT/RR1/3 ) og Framingham lineære regresjonslikning (11 ). Et ekspertpanel ga i 2000 retningslinjer for måling av QT-intervallet (ramme 1) (12 , 13 ).
Figur 1 QTc indikerer korrigert QT-intervall etter Bazetts formel. RR angir R-R-intervallet. A. normal sinusrytme. B. Atrieflimmer der QT-intervallet er beregnet ved å ta gjennomsnittet av QT-intervallet med det korteste og lengste foregående R-R-intervallet
Ramme 1
Retningslinjer for måling av QT-tid (12 )
QT-intervallet måles manuelt i avledningen som best viser enden på T-takken i en 12-avlednings EKG-registrering.
QT-intervallet måles fra begynnelsen av QRS-komplekset til enden av T-bølgen og regnes som gjennomsnitt av 3 – 5 hjerteslag. U-bølger som korresponderer med sen repolarisering i midtmyokard inkluderes kun i målingene hvis de er så store at de smelter sammen med T-bølgen.
QT-intervallet bør måles under maksimal serumkonsentrasjon av QT-intervall-forlengende medikamenter.
QT-intervallet bør justeres for hjertefrekvens. Ingen spesifikk formel er anbefalt.
Diagnostiske kriterier
De kriteriene som brukes mest i dag, er vist i tabell 2 (1 , 14 ). Kriteriene er vektet og delt inn i: EKG- funn, klinikk og familieanamnese. Poengsummen ut fra kriteriene sier noe om sannsynligheten for at pasienten har lang QT-syndrom. Påvisning av en genmutasjon assosiert med syndromet styrker diagnosen. Et negativt svar har kun verdi der man gjør prediktiv testing av familiemedlemmer i en familie med kjent genmutasjon (15 ).
Tabell 2 Diagnostiske kriterier for lang QT-syndrom (12)
Poeng
1. EKG-funn
Uten medikamenter eller sykdom som påvirker EKG- verdiene
A. Korrigert QT-tid etter Bazetts formel (QTc )
> 0,48 sekunder
3
–
–
0,46 – 0,47 sekunder
2
–
–
0,450 sekunder hos menn
1
–
B. Torsades de pointes
–
2
–
C. T-bølgeforandringer
–
1
–
D. Knudrete T-bølger i 3 avledninger
–
1
–
E. Lav hjertefrekvens for alderen
–
0,5
2. Kliniske tegn
A. Synkope
Teller ikke ved påvist torsades de pointes
Ved stress
2
–
–
Uten stress
1
–
B. Medfødte døvhet
–
0,5
3. Familieanamnese
A. Familiemedlemmer med sikkert lang QT-syndrom
–
1
–
B. Uforklarlig / brå hjertedød hos nære familiemedlemmer yngre enn 30 år
Teller ikke ved sikkert lang QT-syndrom
–
0,5
4. Sannsynlighetsberegningfor lang QT-syndrom (poeng)
–
–
< 1 = Liten sannsynlighet
2 – 3 = Sannsynlig
> 4 = Høy sannsynlighet
Epidemiologi
I dag diagnostiseres sykdommen hyppigere enn før, fordi det er lettere å undersøke for genmutasjoner. Den rammer en av 5 000 og er årsak til 3 000 – 4 000 plutselige dødsfall årlig hos barn og ungdom i USA (2 ). I en japansk studie fant man lang QT-syndrom hos fire av 4 655 friske 14-åringer (16 ). En studie antyder en lavere forekomst av mutasjoner i de to mest kjente kaliumkanal-genene blant kinesere enn blant europeere og nordamerikanere (17 ).
Kliniske kjennetegn
Synkope skyldes som regel ventrikkeltakykardi av typen torsades de pointes. Redusert minuttvolum gir rask reduksjon av blodforsyningen til hjernen og derved bevissthetstap (2 ), som ofte blir feildiagnostisert som en vasovagal hendelse eller som epilepsi. Epileptiske anfall er uvanlige ved lang QT-syndrom, men epilepsi en viktig differensialdiagnose (2 ). En tredel av alle med lidelsen opplever aldri symptomer. Symptomfrihet utelukker altså ikke en person eller en familie fra å ha lang QT-syndrom (2 ).
Risikofaktorer for brå hjertedød
Ulike mutasjoner synes å gi ulik fenotype med ulik risiko for arytmier og brå død (1 ). Pasienter med lang QT-syndrom type 1 og 2 har større risiko for å få arytmier enn dem med type 3 (15 ). Fysisk aktivitet er assosiert med arytmi ved type 1. Ved type 3 oppstår arytmier vanligvis under søvn og hvile. Auditive stimuli som årsaker til arytmi, tyder på HERG-mutasjon hos pasientene (type 2) (13 ). Antallet mutasjoner har betydning for fenotypen av lang QT-syndrom. Individer som har to mutasjoner, som ved Jervell og Lange-Nielsens syndrom, har oftere arytmier enn personer med en enkel mutasjon (15 ).
Risiko for kardiale hendelser varierer med alder. Pasienter med HERG-mutasjoner har økt risiko den første måneden etter fødselen (18 ). Sammenhengen mellom krybbedød og lang QT-syndrom er også blitt undersøkt. I en stor studie av nyfødte fra 1998 viste Schwartz og medarbeidere at 50 % av spedbarna som døde ved krybbedød, hadde hatt forlenget QTc ved fødsel. Forlenget QTc økte risikoen for krybbedød med en faktor på 41 (8 ). En annen undersøkelse har antydet at det ved sporadisk syndrom ofte ikke er forlenget QT-intervall før barna blir 9 – 12 år (16 ). Ved lang QT-syndrom type 1, 2 og 3 øker risikoen for kardiale hendelser signifikant i tenårene og ung voksen alder (15 ).
Kvinner har vanligvis lengre QT-tid enn menn og får lettere torsades de pointes hvis de har forlenget QT-tid (1 ). Androgener er blitt foreslått å kunne forkorte QT-intervallet og beskytte mot torsades de pointes (1 ). Gutter har før puberteten høyere risiko for arytmiepisoder enn jenter, mens kvinner har i voksen alder størst risiko for torsades de pointes (15 ).
I en japansk studie fant man ikke noen sammenheng mellom kroppsmasseindeks (BMI) og lang QT-syndrom (16 ). Brahler og medarbeidere fant imidlertid en klar sammenheng mellom forlenget QTc og overvekt hos afroamerikanere (19 ).
Graviditet og fødsel er ikke vist å øke risikoen for kardiale hendelser hos kvinner med lang QT-syndrom (2 ), men i de første 40 ukene post partum er det en signifikant økning i arytmier hos pasienter med dette syndromet (20 ). Det anbefales derfor at gravide med lang QT-syndrom bruker betablokker gjennom hele svangerskapet og i perioden post partum (20 ).
Lave verdier av serum- kalium, magnesium og kalsium kan forlenge QT-tiden (21 ). Anoreksi er en risikofaktor for forlenget QT-tid, og BMI < 15,2 eller raskt vekttap gir økt risiko for forlengelse av QT-tiden. Det er derfor viktig å ta EKG av alle personer med spiseforstyrrelser (22 ). Proteinsparende dietter har i enkelte tilfeller gitt forlenget QT-intervall (21 ).
Hard fysisk aktivitet er en risikofaktor for personer med lang QT-syndrom type 1 (15 ). Idrettsaktivitet fører imidlertid sjelden alene til livstruende arytmier. Arytmier kommer oftest ved kombinasjonen fysisk aktivitet og emosjonell aktivering (23 ).
Hvis pasienter, spesielt med type 2, blir skremt av eksempelvis en uventet lyd, kan dette føre til livstruende arytmier (15 ). Kaldt vann i ansiktet kan hos disse utløse livstruende arytmier (24 ). Barn disponert for lang QT-syndrom bør ikke bade i kaldt vann. Det er kun rapportert tilfeller av hjertestans i forbindelse med bading ved type 1.
Betydningen av søvn og hvile som utløsende faktorer er usikker. Pasienter med lang QT-syndrom type 3 har en tendens til å få arytmiepisoder uten forutgående fysisk eller psykisk stress, og kan få episoder med arytmier og synkoper under søvn eller hvile (15 ).
Kokainmisbruk kan føre til torsades de pointes hos personer som har en underliggende predisposisjon for lang QT- syndrom (21 ).
Alvorlig bradykardi på grunn av syk sinus-syndrom, høygradig AV-blokk, hypotyreoidisme eller hypotermi kan føre til torsades de pointes. QT-intervallet blir da lengre enn forventet ved bradykardi per se (21 ).
Medikamenter er den vanligste årsaken til ervervet lang QT-syndrom og kan forlenge QT-tiden hos arvelig disponerte (1 ). Dette kommer i tillegg til andre risikofaktorer (tab 3). Det er stor usikkerhet rundt hvilke medikamenter de disponerte bør unngå. Hvis man bruker tilgjengelige databaser på Internett, f.eks. www.qtdrugs.org/ www.torsade.org/ 10 ). En del naturmedisiner som ephedra og ma huang inneholder samme forbindelser som mange av de medikamentene som kan føre til lang QT-syndrom. Slike urteekstrakter bør derfor unngås av predisponerte individer (25 ).
Tabell 3 Risiko for forlengelse av QT-tiden ved bruk av utvalgte medikamenter, basert på en spørreundersøkelse blant eksperter (12)
Andelen eksperter som ville ta EKG før behandlingsstart (%)
Gruppe
Medikament
> 50
Antiarytmika
Amiodaron
Disopyramid
Dofetilide
Ibutilid
Procainamide
Quinidine
Sotalol
Antipsykotika
Tioridazin
40 –49
Antipsykotika
Pimozide
Ziprasidon
> 40 hos pasienter med høy risiko
Antiinfektiver
Klaritromycin
Erytromycin
Gatifloxacin
Pentamidin
Sparfloxacin
Antipsykotika
Klorpromazin
Haloperidol
Olanzapin
Risperidon
Antidepressiver
Amitriptylin
Desipramine
Imipramin
Sertralin
Venlafaxin
Andre
Droperidol
Et QT-intervall på over 0,50 sekunder er vist å korrelere med høyere risiko for torsades de pointes, men det er ikke noe etablert grense (12 ). Al-Khatib og medarbeidere anbefaler derfor at alle som skal starte antiarytmisk behandling som kan forlenge QT-intervallet, bør ta EKG før behandlingsstart (12 ). Hvis en mann har QTc over 0,45 sekunder og en kvinne over 0,46 sekunder uten interventrikulære ledningsfeil, bør man unngå alle QT-forlengende medikamenter. Selv uten en absolutt kontraindikasjon mot QT-forlengende medisinering, bør en lege med god kunnskap om lang QT-syndrom konsulteres før medisinering startes. Hvis en pasient allerede bruker et medikament som kan forlenge QT-intervallet, og det er behov for ytterligere andre QT-forlengende medikamenter, må det vises særlig aktsomhet (tab 3). Hvis alternative medikamenter ikke finnes, bør det utføres EKG- monitorering før og etter start av behandling med det nye medikamentet. Hypertrofi av venstre ventrikkel, myokardial iskemi og fibrose kan sammen med QT-forlengende medikamenter ytterligere øke QT-intervallet (21 ).
Andre årsaker til lang QT-tid
Andre årsaker som kan forlenge QT-tid er forgiftning med organofosforforbindelser, subaraknoidalblødning, cerebrale insulter, myokardial iskemi, autonom nevropati og hiv (21 ).
Risikostratifisering
Et hjelpemiddel ved diagnostiseringen er provokasjonstester (1 ). En japansk gruppe har vist at neddykking av ansiktet i kaldt vann kan gi reaksjoner som kan være en nyttig prediktor for unormal forlengelse av QT-intervallet hos barn med mistenkt lang QT-syndrom (24 ). Testen bør ikke utføres ved påvist syndrom.
Fysiske belastningstester kan gi forlengelse av QTc . Selve testen fører sjelden til torsades de pointes når den utføres i kontrollerte former (1 ). Hos høye personer kan oppvåkning gi ventrikkelflimmer (14 ). Direkte provokasjonstester på mennesker reiser etisk vanskelige spørsmål. Slike forsøk er gjort på dyr.
Sympatisk stimulering med f.eks. infusjon av isoproterenol har vist signifikant forlengelse av QTc hos pasienter med lang QT-syndrom (26 ).
Behandling
Det finnes ingen randomiserte studier på beste behandling. Det er i dag etisk vanskelig å gjennomføre placebokontrollerte studier. Vi vil kort gjøre rede for anbefalt akutt og lengre tids behandling (10 , 12 ).
Akuttbehandling. Torsades de pointes som degenererer til ventrikkelflimmer krever defibrillering (10 ), men i de fleste tilfeller, også ved langvarige episoder, går torsades de pointes over av seg selv (10 ). Defibrillering gir stress som kan utløse residiv, og må gjøres etter at pasienten er bevisstløs eller sedert. Det er vanskelig å forhindre raske residiver.
Akuttbehandling innebærer også:
Fjerning av agens som kan fremprovosere torsades de pointes
Suppresjon av for tidlig etter-depolarisering, som ved å gi lidokain eller tilførsel av magnesium i kombinasjon med kalium
Akselerering av hjertefrekvens og sedasjon, som ved transvenøs pacing
Pacing kan i enkelte tilfeller være livreddende. En invers relasjon mellom hjerterytme og repolariseringsintervall fører til at hurtig pacing gir kortere QT-intervall (10 ). Selv om betablokkere er den viktigste langtidsbehandlingen for lang QT- syndrom, fører betastimulatorer til økt hjertefrekvens, og kan forhindre øyeblikkelig tilbakevendende torsades de pointes hos pasienter med ervervet lang QT-syndrom (10 ). Dette paradokset skyldes sannsynligvis at betastimulatorene virker ved å øke utstrømningen av kalium og innstrømningen av kalsium i myocyttene. Isoproretenol bør kun brukes når følgende punkter er oppfylt:
Torsades de pointes sikkert skyldes ervervet lang QT- syndrom
Det er en underliggende bradykardi
Torsades de pointes er pauseavhengig
Hjertepacing ikke kan startes umiddelbart
Fordi frykt kan føre til arytmier, kan sedasjon være nyttig (10 ).
Langtidsbehandling. Betablokkere er den viktigste behandling for symptomatisk og asymptomatisk lang QT-syndrom (15 ), og effekten skyldes demping av adrenergmedierte utløsermekanismer ved syndrom. Kliniske observasjoner og retrospektive studier indikerer at betablokkere reduserer frekvensen av synkoper ved type 1 og 2, også der man finner liten eller ingen effekt på korrigert QT-intervall (15 ).
Pacemakerbehandling er brukt på pasienter med lang QT-syndrom og bradykardi, men langtidsstudier viser en høy insidens av plutselig død i denne gruppen.
Høyrisikopasienter som har opplevd synkope eller resuscitering på grunn av hjertestans på tross av betablokade, bør ha implanterbar defibrillator, som sammen med betablokkere er den sikreste terapiformen hos denne pasientgruppen (15 ). Høyrisikopasienter som tar betablokkere, bør vurderes for implanterbare defibrillatorer, selv om de aldri har gjennomgått resuscitert hjertestans (6 ).
Kirurgisk sympatisk denervasjon av hjertet ved hjelp av cervikotorakal sympatisk ganglionektomi ble innført som behandling i 1970, før betablokkere ble tilgjengelig. Behandlingen er nå reservert for pasienter som har høy risiko, og der annen behandling ikke har effekt. Langtidsvirkning av behandlingen er usikker (15 ).
Konkurranseidrett bør unngås. Sterke lydimpulser bør fjernes (15 ). Pasienter og deres familier bør informeres om at besvimelser skal tas alvorlig, og at øyeblikkelig medisinsk tilsyn da er påkrevd. Når betablokkerbehandling er startet, er det absolutt nødvendig at pasienten følger medisineringen nøye. Avbrudd i behandlingen kan føre til livstruende arytmier på grunn av «rebound» hypersensitivitet i katekolaminreseptorene (15 ). Unødvendig medisinering bør unngås. Spesielt gjelder det stimulantia, vektreduserende medisiner, noen antiinfektiver og de fleste reseptfrie medisiner (15 ).
For barn gjelder samme behandlingsprinsipper som for voksne. Ved behandling av dem har man imidlertid tilleggsproblemer, som manglende evne og vilje til samarbeid, samt psykiske problemer med å leve med implanterte defibrillator, spesielt hos unge. Det er også teknisk vanskeligere med defibrillering og implantasjon av defibrillator på spedbarn (6 ).
Fremtid
Det er nå anbefalt at alle nye medisiner skal testes for effekt på hjerterepolarisering. Den amerikanske Food and Drug Administration’s International Conference on Harmonization (ICH) S7B, har satt opp retningslinjer for hvordan dette skal gjøres (12 ). De anbefaler å sjekke for blokade av IKr -kanalene, varigheten på aksjonspotensialet og in vivo-EKG på gnagere.
Genspesifikk lang QT-syndromterapi er under utredning. Noen pilotstudier rapporterer om bruken av mexeltine, flekainid- og kaliumterapi for de spesifikke lang QT- syndromgenotypene, men det er for tidlig å si noe om virkningen (12 , 21 ).
Konklusjon
Lang QT-syndrom er sjeldent, men det er viktig å kjenne tilstanden. Symptomene er synkope og hjertestans, ofte i forbindelse med sterke emosjoner hos unge ellers friske individer. Tilstanden kan debutere med brå hjertedød uten forutgående symptomer. Syndromet skyldes vanligvis feil i kalium- eller natriumkanalene, og kan være arvelig eller ervervet. De viktigste årsakene til den ervervede tilstanden er bruk av enkelte medikamenter, elektrolyttforstyrrelser, intrakranial sykdom, gastrointestinal malabsorpsjon, hjerteinfarkt, forstørret hjerte og prolaps av mitralklaffene. Det er også observert bradykardi og forlengelse av korrigert QT-tid ved alvorlig feilernæring hos anorektiske pasienter. Behandlingen er hovedsakelig å fjerne utløsende faktorer, unngå situasjoner som innebærer fysisk eller psykisk stress, samt medikamentell behandling med betablokkere, pacemaker eller implantasjon av defibrillator.
