Vaksiner er et klassisk eksempel på det såkalte forebyggingsparadokset. Vellykket forebygging gjør den forebyggede tilstanden usynlig. Vi glemmer at den eksisterer. Dermed blir eventuelle negative effekter av det midlet som benyttes, dominerende i folks oppfatning av problemstillingen.
Samtidig må vi innse at de første vaksinene langt fra var ufarlige. Da koppevaksinen ble tatt i bruke i 1796, foregikk det ingen systematisert produksjon og slett ikke noen kvalitetskontroll. Vaksinen ble bokstavelig talt overført fra arm til arm – og kunne medføre overføring av andre sykdommer, som hepatitt B, difteri og meslinger. Selv om produksjonen ble noe bedre kontrollert omkring 100 år senere, kunne den levende vaksinen forårsake generaliserte infeksjoner, med encefalitt som den mest alvorlige. Så sent som i 1960-årene forekom encefalitt (1 : 100 000 ved vaksinering i spedbarnsalder) og enkelte dødsfall på grunn av koppevaksine i Norge (1). Så lenge kopper ble opplevd som en stor trussel, var dette en akseptabel pris å betale sett fra samfunnets side. Etter at kopper ble en svært sjelden sykdom, raste det forståelig nok sterke diskusjoner om hvor lenge det var riktig å fortsette med koppevaksinen (2) før den ble tatt ut av det norske vaksinasjonsprogrammet i 1976.
Også andre vaksiner har gitt store skader i situasjoner der produksjonen ikke har vært underlagt tilstrekkelig kontroll. I 1902 døde 13 barn i USA etter å ha blitt vaksiner med difterivaksine forurenset med tetanustoksin (3). Hendelsen førte til en ny lov om kravene til kontroll av vaksiner i USA. Det forhindret likevel ikke den såkalte Cutter-hendelsen i 1955, der ufullstendig inaktivering av poliovaksine førte til mer enn 200 tilfeller av paralytisk poliomyelitt.
Vaksiner har således gjennom årene ført til alvorlige, uønskede hendelser. Som en følge av dette er kravene til vaksinekontroll og oppfølgingen av at kravene blir fulgt, i dag så strenge at risikoen for at en slik hendelse skal gjenta seg er svært nær null. I dag er spørsmålet derfor i hvilken grad vaksiner kan ha uforutsette uheldige virkninger, selv om produksjon og kontroll har foregått etter alle kunstens regler. Problemstillingen er aktuell for alle legemidler, men vaksiner skiller seg fra andre legemidler ved at de gis til store grupper av friske personer, oftest barn. Derfor må kravene til balanse mellom effekt og bivirkninger, og kravene til kunnskap om dette før preparatet tas i bruk, være høyere for vaksiner enn for andre legemidler.
Vanlige vaksinereaksjoner
På engelsk brukes i dag uttrykket «adverse events following immunisation», AEFI. I dette begrepet ligger det en tidsmessig, men ikke noen årsaksmessig, sammenheng. Uttrykket oversettes best med «uønskede hendelser etter vaksinering». Siden dette er et langt og tungt uttrykk, brukes på norsk oftest, og i denne artikkelen, vaksinereaksjoner om begrepet AEFI.
Vaksinereaksjoner deles i lokale og systemiske reaksjoner. Lokalreaksjoner forekommer etter vaksinering med alle vaksiner, selv om hyppigheten varierer. Etter poliovaksine er lokalreaksjoner en raritet. Etter vaksinering med vaksiner som inneholder aluminiumssalter som adjuvans, slik som difteri- og stivkrampevaksiner, vil minst 10 % oppleve rubor, hevelse og smerte på injeksjonsstedet i større eller mindre grad. Feilaktig injeksjonsteknikk, f.eks. subkutan injeksjon i stedet for intramuskulær, øker risikoen for lokalreaksjoner. Reaksjonen kommer gjerne først etter en dag eller to, og kan vare opptil en ukes tid (4). Reaksjonen på Hib-vaksine er annerledes, i det den kommer i løpet av få timer, dekker et stort område og oftest er over til neste dag (5). Lokalreaksjoner er så vanlig at både type og hyppighet kan fastslås i tidlige kliniske utprøvninger, og vil være godt beskrevet når vaksinen tas i vanlig bruk.
Systemiske reaksjoner er langt sjeldnere (tab 1). Grader av uvelfølelse og feber regnes imidlertid blant de vanlige reaksjonene etter de fleste vaksiner. Hvor vanlig det angis å være, vil bl.a. avhenge av måten studiene er gjort. En rekke studier konkluderer med at 10 – 20 % av alle småbarn får feber etter MMR-vaksine. Lette infeksjoner med feber er imidlertid meget vanlig i annet leveår, også hos dem som ikke blir vaksinert. I en finsk tvillingundersøkelse fikk den ene tvillingen MMR-vaksine og den andre placebo. Foreldrene førte «bivirkningsdagbok» for begge. Etter tre uker ble vaksinasjonen gjentatt på omvendt måte. Resultatene viste at det bare var 5 % høyere forekomst av feber hos den tvillingen som hadde fått ekte vaksine (6). Resten representerte vanlige infeksjoner for et barn i den alderen. De samme forfatterne har også vist at fordi man velger å vaksinere barna i en frisk periode, og småbarn mellom ett og to år er mye småsyke, vil forekomsten av vanlige forkjølelsessymptomer etc. øke hos så vel vaksinerte som hos barn som har fått placebo, i de første 7 – 9 dagene etter vaksinering. Barna går simpelthen tilbake fra å være uvanlig friske til sin vanlige helsetilstand. Dette beskrives gjerne som «den friske vaksineeffekten» (the healthy vaccinee effect) og kan ifølge forfatterne forklare mange av de symptomer som tilskrives vaksiner (7).
|
Tabell 1 Vaksinereaksjoner som kan skape bekymringer
|
|
Vaksine
|
Reaksjonstype
|
Kommentar
|
|
Difteri- og tetanusvaksine
|
Store lokalreaksjoner (rubor, hevelse, ømhet), ofte av flere dagers varighet. Av og til feber
|
Kan likne erysipelas, men gir bare lett forhøyet CRP. Ikke grunnlag for antibiotikabehandling
|
|
|
|
|
MMR-vaksine¹
|
Lette tilfeller av de aktuelle sykdommene etter 5 – 12 dager
|
Ufarlig. Smitte til ikke-immune aldri beskrevet
|
|
|
|
|
MMR-vaksine¹
|
Trombocytopeni hos 1 av 30 000 – 40 000 vaksinerte
|
Oftest forløp som mild ITP². Trombocytopeni ses hos ca. 1 av 3 000 etter rubella
|
|
|
|
|
Rubella
|
Leddsymptomer
|
Ikke økt forekomst av kroniske leddlidelser
|
| [i] |
En vanlig oppfatning, også blant helsepersonell, er at vaksiner kan føre til den sykdommen det vaksineres mot. De aller fleste vaksiner inneholder imidlertid ikke levende komponenter og kan således ikke forårsake infeksjonssykdommer. Unntakene er de få vaksinene som består av levende, svekkede agenser, som vaksine mot meslinger, kusma, røde hunder og vannkopper. Hvis disse vaksinene forårsaker sykdom, har «vaksinesykdommen» en inkubasjonstid som andre infeksjoner. «Minimeslinger» eller tilsvarende røde hunder og kusma, forekommer etter en inkubasjonstid på 5 – 12 dager. Vaksineinfeksjonene er imidlertid alltid mindre alvorlige enn infeksjoner med «vilt» virus av meslinger, kusma og røde hunder vil være.
Vaksinereaksjoner som er nevnt her, er aldri farlige i seg selv. Derimot kan det være farlig å oppfatte vaksine som årsak til en febersykdom og derfor unnlate å gjøre de undersøkelser og vurderinger man ellers ville gjort. Det kan få dramatiske følger hvis en meningitt blir oversett i tidlig fase, fordi personen fikk vaksine en dag eller to tidligere.
Sjeldne vaksinereaksjoner
Reaksjoner som i vaksinesammenheng kalles sjeldne, opptrer hos mindre enn én av 10 000 vaksinerte. Så sjeldne reaksjoner kan være vanskelige å avsløre før vaksinen tas i vanlig bruk, selv om de kliniske utprøvingene omfatter svært mange personer – gjerne langt flere enn 10 000. I dag er man klar over denne risikoen. Legemiddelmyndighetene vil derfor vanligvis kreve meget detaljert overvåking av mulige reaksjoner i den første tiden etter at vaksiner er tatt i bruk. En slik overvåking førte til at man ble klar over en mulig sammenheng mellom vaksine mot rotavirus og invaginasjon (7) (ramme 1). Vaksinen ble trukket fra markedet så fort det forelå data for at årsakssammenheng var sannsynlig. Ytterligere undersøkelser kan tyde på at vaksinen var årsak til mange tilfeller av tarminfeksjoner, og at invaginasjon nærmest var «toppen av isfjellet» (8).
Ramme 1
-
Den første vaksinen mot rotavirusinfeksjon ble godkjent i 1998 og straks innført i vaksinasjonsprogrammetprogrammet i USA. I løpet av de første åtte månedenes bruk mottok det amerikanske medlesystemet for vaksinereaksjoner VAERS ni meldinger om invaginasjon kort tid etter vaksinering.
-
Dette førte til at det straks ble gjennomført en større pasient-kontroll-undersøkelse, med utgangspunkt i 429 barn innlagt for invaginasjon og 1 763 kontrollpersoner. Studien konkluderte med at risikoen for å få invaginasjon var nesten 30 ganger høyere i løpet av de første dagene etter første vaksinedose enn ellers (7).
-
Vaksinen ble straks trukket fra markedet. Det er ingen tvil om at dette var riktig for USA og andre vestlige land. Samtidig mistet land der rotavirusinfeksjoner er årsak til mange dødsfall hos spedbarn, tilgang til vaksinen, til tross for at en slik vaksine sannsynligvis ville reddet mange liv.
Situasjonen er vanskeligere når det dukker opp mistanke om at en vaksine som er brukt i mange år, er årsak til alvorlige hendelser som hittil ikke er erkjent. Mistanken kan oppstå på forskjellige måter – hos forskere, publikum eller leger. Utgangspunktet for mistanken er gjerne enkeltepisoder der det er tidsmessig sammenheng med vaksineringen. Ofte dreier det seg om en tilstand som opptrer spontant i den aktuelle aldersgruppen, men der pårørende eller andre lurer på hvorfor akkurat dette barnet ble rammet (tab 2).
|
Tabell 2 Noen mistenkte alvorlige vaksinereaksjoner
|
|
Vaksine
|
Reaksjon
|
Mulig årsakssammenheng
|
|
Kopper
|
Encefalitt
|
Ja
|
|
Helcellevaksine mot kikhoste
|
Encefalopati
|
Sannsynligvis ikke
|
|
MMR¹
|
Autisme
|
Nei
|
|
Hepatitt B
|
Multippel sklerose
|
Sannsynligvis ikke
|
|
Influensa
|
Guillain-Barrés syndrom
|
1 :100 000 ved svineinfluensavaksine, benyttet i USA 1976. 1 :1 mill ved senere vaksiner
|
|
Vaksiner med thiomersal
|
Autisme, hjerneskade
|
Ingen holdepunkter til nå
|
| [i] |
I dag oppstår slike mistanker ved registre som tar imot meldinger om vaksinereaksjoner. Det amerikanske vaksinereaksjonsregistret (Vaccine Adverse Event Registration System; VAERS) har vist seg særlig nyttig i denne sammenhengen. Systemet tar imot meldinger fra pasienter, helsepersonell og apotek og stiller ikke store krav til dokumentasjon (9). Hensikten er å gjøre systemet så lett tilgjengelig at det oppfanger eventuelle signaler, ikke å påvise årsakssammenheng eller samle informasjon om alle hendelser. Slike signaler må følges opp, raskt og grundig. Det første skritt vil ofte være en pasient-kontroll-undersøkelse, der man finner ut om personer med den aktuelle tilstanden i større grad har fått vaksine enn en tilfeldig valgt kontrollgruppe. Oftest begrenses studien til en bestemt tidsperiode etter vaksinering, avhengig av hva man ser som mulig mekanisme for utløsning av reaksjonen. Mange mistanker kan avkreftes på denne måten (10).
Hvis en begrenset pasient-kontroll-undersøkelse styrker hypotesen om en årsakssammenheng, kan det være nødvendig med større epidemiologiske undersøkelser med forskjellig metodikk for å nå frem til et sikkert svar. Men en tilstrekkelig stor undersøkelse kan i seg selv si noe om forekomsten av problemet, slik man gjennom en intervjuundersøkelse fastslo forekomsten av Guillain-Barrés syndrom etter influensavaksinering til ca. én på 1 million vaksinerte (11).
Vaksinene i barnevaksinasjonsprogrammet gis i en alder der alvorlig tilstander debuterer eller oppdages (krampetilstander, krybbedød, autisme m.m.). Det kan ikke unngås at sykdomsdebut i en del tilfeller faller sammen med vaksineringen i tid. Da er grundig klinisk undersøkelse viktig. Vaksinereaksjoner gir imidlertid svært sjelden spesifikke funn. Det eneste unntaket vil være hendelser som skyldes infeksjon med levende agens fra vaksinen, der spesifikke mikrobiologiske undersøkelser kan vise at det dreier seg om infeksjon med vaksinevirus eller BCG-bakterier, ikke infeksjon med naturlige bakterier eller virus. Det gjør det vanskelig å avgjøre om vaksinen er (medvirkende) årsak til sykdommen i det enkelte tilfellet. Mistenkte vaksinereaksjoner bør derfor utredes på bakgrunn av symptomene som om pasienten ikke var blitt vaksinert, så andre mulige årsaker og behandlingsmuligheter ikke blir oversett. Mangelen på spesifikke funn gjør at sammenstilling av tilgjengelig viten er nødvendig for å skille mellom tilfeldig sammenfall i tid og årsakssammenheng (ramme 2) (12, 13).
Ramme 2
-
Institute of Medicine (IOM) i USA har gjort en viktig jobb med å gå gjennom foreliggende litteratur på vaksinefeltet og gi klare vurderinger av hva foreliggende kunnskap sier om årsakssammenheng (12, 13). Her konkluderes det bl.a. med at det ikke er holdepunkter for årsakssammenheng mellom helcelle kikhostevaksine og krybbedød eller afebrile kramper.
-
The Brighton Collaboration består av en gruppe fagpersoner på vaksinefeltet som har påtatt seg oppgaven med å utvikle kasusdefinisjoner og vurdere årsakssammenheng for en rekke tilstander som opptrer etter vaksinering. Stoffet finnes på deres hjemmeside www.brightoncollaboration.org
I enkelte situasjoner får en hypotesen om sammenheng mellom vaksine og alvorlig sykdom fotfeste hos publikum så fort mistanken er reist. Mistanken kan da være vanskelig å tilbakevise, selv om store og godt gjennomførte undersøkelser taler sterkt imot årsakssammenheng. Det er aldri mulig å vise med 100 % sikkerhet at noe ikke henger sammen. Mistanken om at MMR-vaksine kunne føre til autisme er et eksempel på dette (ramme 3) (14 – 17). Mistanken har ført til vaksinasjonsmotstand og lav vaksinasjonsdekning gjennom flere år, særlig i engelsktalende land, og er en medvirkende årsak til at det nå stadig er utbrudd av meslinger i forskjellige europeiske land (18, 19).
Ramme 3
-
En beskrivelse av 12 barn med symptomkomplekset inflammatorisk tarmsykdom og autisme reiste en hypotese om at bildet kunne være forårsaket av MMR-vaksine (14). På bakgrunn av hypotesen ble det startet en rekke store, epidemiologisk undersøkelser (15, 16). Ingen av disse studiene bekreftet mistanken om årsakssammenheng. Særlig viktig var en dansk undersøkelse, der man på grunnlag av registerdata kunne vise at det ikke var høyere forekomst av autisme hos vaksinerte enn hos uvaksinerte (16).
-
Hypotesen fikk imidlertid stor publisitet, særlig i engelsktalende land, men også i Norge (17). Publisiteten førte til betydelig usikkerhet rundt MMR-vaksinen, fallende vaksinasjonsdekning i mange land og utbrudd av meslinger med komplikasjoner og dødsfall (18, 19). Det tok mer enn fem år før situasjonen roet seg så mye at vaksinasjonsdekningen igjen nærmet seg utgangsnivået
Behov for registrering og åpenhet
Blant alle som arbeider med vaksiner er det i dag enighet om at registrering av vaksinereaksjoner og åpenhet om det man finner er viktig. Her samarbeider vaksineprodusenter, legemiddelmyndigheter og de som har ansvar for sykdomsforebygging og vaksinasjonsprogrammer. Nye vaksiner får av og til markedsføringstillatelse på betingelse av at bruken de første årene blir fulgt opp med spesiell overvåking av vaksinereaksjoner, enten i form av kliniske utprøvninger (fase 4) eller som overvåkingsprogram. Vaksineprodusentene er pådrivere og hjelper til å sette opp overvåkingsprogram i samarbeid med den myndighet som har ansvaret for registrering av vaksinereaksjoner. Dette er nødvendig for å opprettholde vaksinenes troverdighet og dermed den forebyggingsmuligheten vaksinene innebærer.
Overvåking i Norge
Alvorlige reaksjoner knyttet til programvaksiner har vært meldingspliktig til System for vaksinasjonskontroll (SYSVAK) siden 2003 (før dette til Meldesystem for infeksjonssykdommer). Årlig meldes ca. 350 reaksjoner i Norge. For å gjøre systemet best mulig i stand til å fange opp signaler, har Helse- og omsorgsdepartementet bestemt at også mistanke om vaksinereaksjoner skal meldes (20). Meldingsplikten er lagt til helsepersonell (leger og helsesøstre). Systemet registrerer ikke meldinger fra privatpersoner. Hvis privatpersoner henvender seg til SYSVAK og forteller om mulige vaksinereaksjoner, blir de oppfordret til å ta det opp med helsestasjon eller lege og be om at hendelsen blir meldt. Hvis hendelsen har ført til konsultasjon hos lege eller sykehusinnleggelse, har Folkehelseinstituttet, som ansvarlig for SYSVAK, tillatelse etter forskriften til å innhente tilleggsopplysninger slik at informasjonen om hendelsen blir så fullstendig som mulig.
Alvorlige og uventede vaksinereaksjoner er også meldingspliktige til Legemiddelverket, på samme måte som alle andre legemiddelreaksjoner. Et dobbelt meldingssystem kan imidlertid være uheldig og føre til at begge systemene blir mindre fullstendige enn ønskelig. Legemiddelverket og Folkehelseinstituttet har derfor utviklet samarbeidsrutiner som skal sikre utveksling av meldinger etter nærmere regler.
Veien fremover
Oppfatningen om et «risikofritt samfunn» har i noen grad fått fotfeste i vår del av verden. I det ligger det at egentlig bør det aldri skje noe galt for noen av oss. Hvis personer rammes av alvorlige sykdommer eller hendelser, skyldes det at noen har gjort noe de ikke burde. I denne tankegangen kommer vaksiner, som et valgt tiltak, lett i søkelyset. Samtidig er fortsatt stor oppslutning om vaksinasjonsprogrammet en forutsetning for å beholde gevinstene ved allmenn vaksinasjon. Derfor er kravene til sikkerhetsdokumentasjon før vaksiner tas i bruk i dag sannsynligvis så strenge som de kan være, hvis det i det hele tatt skal være mulig å få tatt i bruk nye vaksiner.
Som helsepersonell kan vi bidra ved å være åpne, fortelle om hva som blir gjort og hva vi vet, både av positiv og negativ art. Alt helsepersonell må gjøre det som er mulig for å unngå mistanker om en «skjult agenda» eller ønsker om å holde informasjon borte fra publikum. Det krever kunnskap om hva vaksiner består av og hvilke hendelser de kan eller ikke kan utløse. Det krever ikke minst tid, innlevelse og vilje til å ta foreldrenes bekymringer på alvor ved å diskutere deres problemer og oppfatninger på en åpen måte.
