Allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling

Materiale og metode

Det finnes flere protokoller for allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling med ulike grader av immun- og beinmargssuppresjon (5). Vi har i hovedsak brukt en protokoll som er utviklet ved Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, USA. Pasientene fikk forbehandling med purinanalogen fludarabin 30 mg/m² intravenøst dag 4, 3 og 2 før inngrepet. I tillegg ble det gitt lavdosert helkroppsbestråling (2 Gy) på selve transplantasjonsdagen (dag 0). Profylakse mot transplantat-mot-vert-sykdom og avstøtning bestod av ciklosporin fra dag 1 før transplantasjonen, med tilsiktet konsentrasjon i blod på 500 ng/ml, frem til dag 28 etter. Dessuten ble det daglig gitt 15 mg/kg x 2 mykofenolatmofetil dag 0 – dag 27 (6). 18 pasienter ble transplantert etter denne protokollen. Tre pasienter (pasient 13, 15 og 19) ble transplantert etter en modifisering av en protokoll utviklet av Slavin og medarbeidere (7). Pasientene fikk en kombinasjon av fludarabin og busulfan gitt over tre dager, som gir en høyere grad av beinmargssuppresjon enn den førstnevnte. Pasient 19 fikk antitymocyttglobulin (ATG) i tillegg. Profylakse mot transplantat-mot-vert-sykdom bestod av ciklosporin hos disse tre pasientene.

Det ble gitt infeksjonsprofylakse i form av trimetoprim og sulfametoksazol mot Pneumocystis jiroveci, flukonazol mot sopp fra dag 3 før transplantasjonen til dag 75 etter denne samt valaciklovir avhengig av serologisk status for herpes simplex-virus og varicella zoster-virus. Hver uke ble det tatt blodprøver til polymerasekjedereaksjonsundersøkelse (PCR) for reaktivering av cytomegalovirus (CMV). Mellom dag 28 og 56 ble ciklosporinkonsentrasjonen justert ned til mellom 200 – 300 ng/ml. Fra dag 56 ble ciklosporindosen trappet ned til seponering over tre uker hos pasienter med høy risiko for residiv, dersom pasienten ikke hadde transplantat-mot-vert-sykdom. Hos lavrisikopasienter uten transplantat-mot-vert-sykdom blev ciklosporindosen gradvis trappet ned, med mål om seponering på dag 180 etter transplantasjonen.

Felles for begge protokoller er at kimerismestatus bestemmes i blodceller i forløpet ved hjelp av DNA-metodikk. Prøver ble målt på dag 28, 56 og 84. Avhengig av kimerismestatus og sykdomsrespons gir man donorlymfocyttinfusjoner til utvalgte pasienter uten tegn til transplantat-mot-vert-sykdom og hvor all immunsuppresjon har vært seponert i mer enn to uker.

Resultater

Fra oktober 2000 til mai 2005 er 21 pasienter transplantert med allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling ved Rikshospitalet-Radiumhospitalet. E-tabell 1 viser alder, kjønn, diagnose, sykdomsstatus og tidligere behandling. Median alder var 53 år (spredning 19 – 63 år). 17 pasienter var menn og fire kvinner. Det var 11 pasienter med myelomatose, tre pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL), tre pasienter med kronisk myelogen leukemi (KML), to pasienter med lymfom og en pasient med primær myelofibrose og en med akutt myelogen leukemi (AML). En pasient var ubehandlet, resten hadde fått relativt omfattende behandling (e-tab 1). 12 pasienter hadde gjennomgått høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS). Alle pasientene unntatt én hadde HLA-identisk familiedonor. Denne pasienten ble transplantert med HLA-identisk ubeslektet donor. Pasientene med kronisk lymfatisk leukemi var alle fludarabinrefraktære og hadde relativt langvarig sykdom. Pasientene med akutt myelogen leukemi og kronisk myelogen leukemi var av medisinske grunner ikke aktuelle for vanlig myeloablativ transplantasjon.

Alle pasientene ble transplantert med stamceller høstet ved leukaferese fra giverne etter forutgående mobilisering med rekombinant granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF). Pasient 6 fikk beinmargsaspirat i tillegg, da man ikke fikk høstet tilstrekkelig antall stamceller ved aferese.

I forbindelse med transplantasjonen var pasientene hospitalisert i 10 dager (median), spredning 5 – 38 dager. Det første året etter transplantasjonen var median antall innleggelsesdager ved Rikshospitalet-Radiumhospitalet 13 (spredning 0 – 152) og ved lokalsykehus 15 (spredning 0 – 127). Mediane nadirverdier (laveste) i forbindelse med transplantasjonen var for granulocytter 0,3 x 10⁹/l (spredning 0,1 – 1,4) og for trombocytter 72 x 10⁹/l (spredning 12 – 239). De tre pasientene som ble transplantert etter Slavin-protokollen, hadde de laveste nadirverdiene. Fire pasienter fikk transfusjoner med erytrocytter og trombocytter. Tre pasienter trengte antibiotikabehandling.

Tabell 2 oppsummerer viktige observasjoner etter transplantasjonen. Alle pasienter hadde initialt reetablering av ny hematopoese (engraftment), unntatt pasient 2, der kimerismeprøven på dag 28 kun viste 20 – 30 % donorderiverte T-celler. Denne pasienten ble retransplantert to ganger med samme donor før man oppnådde engraftment. Pasient 21 mistet sitt transplantat etter fem måneder og ble retransplantert med samme donor. Seks måneder senere hadde hun normal beinmargsfunksjon med > 98 % donorderiverte T-celler i hematopoesen. De fleste pasienter oppnådde full donorkimerisme innen dag 84. Det var således ikke nødvendig med donorlymfocyttinfusjoner for å oppnå full donorkimerisme. I de tilfellene der det ikke forelå full donorkimerisme ble ciklosporin redusert og full kimerisme ble oppnådd, unntatt hos pasient 21.

11 pasienter fikk akutt transplantat-mot-vert-sykdom, hvorav seks hadde debut etter dag 100. 11 fikk kronisk transplantat-mot-vert-sykdom, fire med utbredt sykdom og sju med begrenset sykdom. Fem pasienter fikk CMV-reaktivering og én pasient fikk CMV-sykdom. 14 pasienter er i live og sju er døde så langt. Én pasient døde av utbredt kronisk transplantat-mot-vert-sykdom og CMV-reaktivering (pasient 1). Ytterligere én pasient (pasient 18) døde sju måneder etter transplantasjonen av hjerte- og lungesvikt, muligens assosiert til transplantat-mot-vert-sykdom. De fem øvrige døde på grunn av progrediering av grunnsykdommen. Medianoverlevelse i materialet er så langt 14 måneder, spredning 2 – 40 måneder. Fire pasienter har fått donorlymfocyttinfusjon på grunn av progrediering av grunnsykdommen, herav to er døde. Vi har kostnadsberegnet behandling og oppfølging i ett år til gjennomsnittlig ca. kr 600 000 når en HLA-identisk familiedonor benyttes, og 200 000 – 400 000 kroner i tillegg ved bruk av ubeslektet giver.

Diskusjon

Allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling er å anse som en videreutvikling av tradisjonell allogen stamcelletransplantasjon etter myeloablativ forbehandling. Behandlingen gis med kurativ intensjon, og pasientene bør ha minst mulig restsykdom ved transplantasjon. Forbehandlingen er lite toksisk sammenliknet med vanlige myeloablative allogene transplantasjoner. Dette viser nadirverdier og antall dager innlagt i sykehus (median 10 dager). Til sammenlikning er pasienter som gjennomgår vanlig myeloablativ transplantasjon innlagt 31 dager (median) i forbindelse med transplantasjonen (8). På grunn av lav toksisitet har det vært mulig å tilby denne behandlingen til eldre pasienter som ikke kunne få aksept for vanlige myeloablative transplantasjoner. Pasienter under 60 år med komorbiditet som utelukker dem fra myeloablativ behandling, er også blitt behandlet. En del pasienter har i tillegg fått relativt omfattende behandling forut for allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling.

Prosedyrerelatert dødelighet i vårt materiale er så langt lav, hvilket er i samsvar med andre rapporter. I den første rapporten fra Seattle fant man prosedyrerelatert dødelighet på 7 % etter ett år (6). Senere er det blitt rapportert prosedyrerelatert dødelighet etter ett år på 16 % med HLA-identiske søsken som donorer og på 30 % i en kontrollgruppe som fikk vanlig myeloablativ forbehandling (9). De fleste pasientene oppnår en stabil kimerisme innen dag 84. Det har ikke vært behov for å gi donorlymfocyttinfusjoner for å oppnå full donorkimerisme. Hos enkelte pasienter var det likevel nødvendig å redusere den immunsupprimerende behandlingen.

Siden det gis kraftig immunsuppresjon og nedtrapping av ciklosporin først starter etter dag 56, opptrer det lite transplantat-mot-vert-sykdom de første to månedene. I forbindelse med nedtrapping av ciklosporin får en del pasienter akutt transplantat-mot-vert-sykdom (11 av 21). Det er karakteristisk at en del av pasientene får et bilde av akutt transplantat-mot-vert-sykdom etter dag 100. Dette er en naturlig følge av at en del pasienter først oppnår full donorkimerisme etter tre måneder. Transplantat-mot-vert-sykdom etter dag 100 skulle egentlig defineres som kronisk transplantat-mot-vert-sykdom. Vi har dog valgt å kalle det for akutt transplantat-mot-vert-sykdom. For tiden diskuteres avgrensningen mellom akutt og kronisk variant av sykdommen, uten at man har kommet til en endelig avklaring (10). 11 av 21 pasienter har fått kronisk transplantat-mot-vert-sykdom. Denne hyppige forekomsten av transplantat-mot-vert-sykdom er også beskrevet i internasjonale studier (10).

Flere studier i utlandet viser at behandlingen kan gjennomføres poliklinisk. Enkelte av våre pasienter var innlagt fordi de kom langveis fra, men disse kunne i prinsippet også ha vært fulgt poliklinisk. Senere i forløpet kreves likevel mye ressurser til oppfølging både ved Rikshospitalet-Radiumhospitalet og i lokalsykehus. Mange pasienter har trengt innleggelse til behandling av transplantat-mot-vert-sykdom og CMV-reaktivering. Samarbeidet med hjemsykehusene har her fungert bra. I forbindelse med oppfølging og innleggelser ved Rikshospitalet-Radiumhospitalet har samarbeidet med Rettsmedisinsk institutt, Gastroenterologisk laboratorium, generell intensivavdeling, avdelinger for radiologi, mikrobiologi, patologi og lungemedisin vært helt avgjørende for å kunne gjennomføre behandlingen og å håndtere komplikasjonene. Det er således tale om en relativt ressurskrevende og kostbar behandling.

Det er ennå for tidlig å si hvilken plass allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling vil få i den fremtidige behandlingen av hematologiske maligniteter. Det er foreløpig få eller ingen rapporter fra prospektive kontrollerte studier. For tiden pågår det flere fase 2- og 3-studier innenfor flere sykdomsgrupper. Det er nylig startet opp en nordisk studie av pasienter med akutt myelogen leukemi i aldersgruppen 51 – 70 år, hvor allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling sammenliknes med vanlig konsolideringsbehandling etter induksjonsbehandling. I en nylig rapport fra gruppen i Seattle fant man en toårsoverlevelse på 44 % hos pasienter med akutt myelogen leukemi i første remisjon transplantert med HLA-identisk søskengiver (11). Vår pasient med denne diagnosen døde etter 14 måneder på grunn av en prosedyrerelatert komplikasjon (transplantat-mot-vert-sykdom, GVHD), men pasienten var fortsatt i komplett remisjon.

Pasientene 16, 17, 18, 20 og 21 har inngått i en europeisk myelomatosestudie, der allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling ble gitt i tillegg til høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) og sammenliknet med HMAS alene. Denne studien er nå lukket og resultatene foreligger tidligst om et år. En retrospektiv studie av 229 myelomatosepasienter som hadde gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling ved 33 forskjellige sentre i Europa, ble nylig publisert. Kronisk, men begrenset transplantat-mot-vert-sykdom var assosiert med bedre overlevelse. Pasienter som hadde progressiv sykdom eller hadde fått mye behandling tidligere, hadde ingen effekt av allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling (12). Det er helt nylig publisert en fransk prospektiv studie der allogen stamcelletransplantasjon med redusert kondisjonering ikke ga bedre resultat enn dobbel høydosebehandling med autolog stamcellestøtte hos pasienter med høy risiko for de novo-myelomatose (13). Det er interessant at pasientene 5, 15 og 16 fortsatt hadde komplett respons. Disse hadde lav sykdomsaktivitet etter høydosebehandling med autolog stamcellestøtte forut for allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling. Pasient 18 hadde likeledes komplett respons, men døde av behandlingsrelaterte komplikasjoner. Det kan ha betydning at alle har hatt akutt og/eller kronisk transplantat-mot-vert-sykdom.

Tre pasienter med fludarabinrefraktær kronisk lymfatisk leukemi er transplantert. To er i live i komplett remisjon tre år etter transplantasjonen, hvilket er oppløftende. Vanlige myeloablative transplantasjoner har tidligere vært utført på pasienter med denne diagnosen, men prosedyrerelatert dødelighet har vært høy (14). I en europeisk retrospektiv multisenterundersøkelse av pasienter med kronisk lymfatisk leukemi behandlet med allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling ble det rapportert en toårsoverlevelse på 72 % og progresjonsfri overlevelse på 56 %. Prosedyrerelatert dødelighet etter ett år var 18 % (15). Man diskuterer for tiden om allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling bør tilbys tidligere i forløpet til yngre pasienter (< 65 år) med høyrisiko kronisk lymfatisk leukemi. Dette bør i så fall skje innenfor rammen av kliniske studier.

Det er paradoksalt nok relativt få data på kronisk myelogen leukemi, som er den sykdommen der transplantat-mot-leukemi-effekt er best dokumentert (2, 3). Dette skyldes nok at mange pasienter er blitt vellykket behandlet med imatinib. Hos oss ble tre imatinibresistente eller -intolerante pasienter med kronisk myelogen leukemi transplantert med allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling. To av disse døde. Den tredje pasienten (pasient 13) har fått et ekstramedullært residiv og behandles med donorlymfocyttinfusjon og annengenerasjons tyrosinkinasehemmer. I en nylig publisert rapport var overlevelsen som forventet høyere for pasienter i 1. og 2. kroniske fase enn for pasienter i akselerert fase og i blastkrise. Det var interessant at det er en tendens til bedre overlevelse for de pasienter som ble transplantert med et litt kraftigere myelosuppressivt regime enn det vi har brukt hos våre pasienter (16).

Vi har vist at allogen stamcelletransplantasjon med redusert forbehandling kan gjennomføres med en akseptabel prosedyrerelatert dødelighet. Behandlingen kan gis relativt trygt til eldre pasienter og pasienter med komorbiditet sammenliknet med allogen stamcelletransplantasjon med myeloablativ forbehandling (6, 9, 11). Fortsatt er akutt og kronisk transplantat-mot-vert-sykdom et betydelig problem. Prospektive studier med adekvate kontrollgrupper vil forhåpentligvis bli gjennomført, slik at det blir avklart på en betryggende måte hvilken plass behandlingen bør ha. Flere ulike studier pågår eller er under forberedelse, og vi mener at Norge bør bidra med pasienter til slike studier.