Khat, også «cath», «qat», «mirra» (i Kenya), på arabisk
, uttalt «gætt», er de siste årene blitt kjent i Norge gjennom innvandrere fra Øst-Afrika, særlig fra Somalia. Stoffet er regnet som et rusmiddel her i landet og er oppført på listen over narkotika. Midlet er lovlig i Storbritannia, som antakelig er transittland for smugling til Norge. Khat betraktes av mange som et amfetaminliknende stoff. Norske leger bør kjenne dets farmakologiske egenskaper.
Khattreet er en flerårig vekst som formeres ved poding. Treet ble først beskrevet som Catha edulis av den svenske botanikeren Peter Forsskål (1736 – 63), som reiste til Egypt og Jemen med en ekspedisjon organisert av kong Frederik V av Danmark (1 ). Det er bladene som inneholder de rusgivende stoffene (fig 1) (2 , 3 ). Treet må vokse 3 – 4 år før bladene kan høstes. Khattreet har sitt opphav i Etiopia, men khat har vært dyrket i Jemen i flere hundre år, kanskje helt siden det 13. århundre (2 ). I dag dyrkes det først og fremst i Jemen og i Øst-Afrika. I Jemen spiller stoffet en meget viktig rolle i folks liv. Daglig khattygging hos menn foregår i gruppe (tab 1). Khat er relativt dyrt og det inntas hyppig – khatbruk har derfor sosioøkonomiske konsekvenser som fattigdom. I Norge er khat blitt kjent i forbindelse med avhør etter mistanke om bilkjøring i ruspåvirket tilstand og politibeslag, foruten gjennom oppslag i massemediene. Vi ønsker i denne artikkelen å belyse de farmakologiske egenskapene ved khat.
Figur 1 Khat. Unge blader fra toppen av treet fortrekkes fordi disse har høyere innhold av rusgivende stoffer enn eldre blader. Foto Mohamed Al-kamel
Tabell 1 Oversikt over rusfaser og sinnstilstand hos khattyggere slik den er beskrevet for grupper av menn i Jemen. Khattyggingen begynner gjerne etter lunsj, kl 1200 – 1400, og varer i mange timer
Fase
Beskrivelse av sinnstilstand hos khattyggere
Eufori
Eufori, opphisselse, som varer i 1 – 2 timer. Særlig uttalt hos unge brukere
Samtale og diskusjon
Gruppen diskuterer seriøst og med stor innlevelse et tema
Sulaimaniatid
Fra rundt kl 1830. Brukeren vil ikke slå på lyset og ønsker bare å sitte rolig uten å bli forstyrret. Fantaserer ofte. På grunn av fantasiene har fasen fått navn etter kongen og profeten Sulaiman
Depresjon
På slutten av khattyggingen, rett før utspytting. Denne fasen varer i 1 – 2 timer
Irritabilitet, nedsatt matlyst, søvnløshet
Økte fantasier og nedsatt konsentrasjonsevne
Neste morgen
Søvnig. Husker dårlig det som ble diskutert dagen før
Metode
Artikkelen bygger på en litteraturgjennomgang basert på funn i Medline med søkeordene «khat», «farmakokinetikk» og «farmakodynamikk», med særlig vekt på oversiktsartikler.
Virkestoffene i khat
Virkestoffene i khat likner på amfetamin i struktur og i farmakologiske egenskaper. Det er isolert tre biologisk aktive alkaloider fra khatbladene: katinon, som er en ketoanalog av katin, katin, også kalt norpseudoefedrin, og norefedrin4 , 5 ). Alle disse tilhører alkaloidgruppen fenylpropylaminer. Katinon finnes i to isomere former, R-form og S-form, hvorav S-formen har noe sterkere sentralnervøs aktivitet enn R-formen. I levende planter og i menneskekroppen endrer katinon isomerform hovedsakelig spontant fra S- til R-form (6 ). Katinon er 8 – 10 ganger mer potent enn katin når det dreier seg om psykoaktive effekter (5 ). Ferske blader har høyest innhold av katinon.
Kjemisk struktur av katinon, norefedrin og norpseudoefedrin. I kroppen endrer katinon isomerform spontant fra S til R. Katin er S,S-(+)-norpseudoefedrin. Gjengitt med tillatelse fra Mathys & Brenneisen (4 ) og Elsevier
Khatbladene kan dessuten innholde små mengder av andre alkaloider, slik som fenylpentenylaminer (funnet kun i blader fra regionen Meru i Kenya) og kateduliner. Bladene inneholder også essensiell olje, små mengder proteiner, vitamin B, vitamin C, jern og tannin, som utgjør 7 – 14 % av vekten til tørre blader (7 , 8 ).
Farmakokinetikk
Khat inntas ved tygging, som gjerne foregår i flere timer, vanligvis 3 – 4 timer. Brukerne svelger bare saften, og restene, som inneholder mindre enn 10 % av de aktive alkaloidene som var i bladene, spyttes ut. Absorpsjon av katinon og katin foregår hovedsakelig gjennom munnslimhinnen, men noe katinon og katin tas også opp fra tarmen (9 ). Vanlig rusdose er som regel 100 – 200 g khatblader (5 , 10 ). Vanligvis inneholder 1 g ferske og unge blader 1 mg katinon, 0,9 mg katin og 0,5 mg norefedrin. Katinon metaboliseres i kroppen til norpseudoefedrin og norefedrin. Mesteparten av norefedrinet (90 %) utskilles i urinen, men en liten andel omdannes til hippursyre. Norefedrin kan også dannes etter inntak av amfetamin, dietylpropion og efedrin. En liten andel av slankemidlet dietylpropion (Amfepramon) kan omdannes til katinon i kroppen. Mindre enn 7 % av inntatt dose katinon elimineres i urinen. Halveringstiden for katinon i kroppen er 1,5 – 4 timer (9 , 11 ).
I en studie med en gjennomsnittlig khatdose på ca. 0,63 mg katinon, 0,45 mg katin og 0,26 mg norefedrin per kilo kroppsvekt (av en totaldose på 36 – 56 g blader) var toppkonsentrasjonen i blod for katinon, katin og norefedrin henholdsvis 0,39 µmol/l, 0,47 µmol/l og 0,48 µmol/l etter 2 – 3 timer med khattygging. Katinon kan påvises i blodet i inntil ti timer etter inntak. I urin påvises katinon i opptil ett døgn etter inntak, mens katin og norefedrin kan påvises noe lenger (fig 3) (9 , 12 ).
Figur 3 Påvisningstid av katinon, katin og norefedrin i urin etter khattygging hos fire friske forsøkspersoner som hadde fått en tredel av autentisk dose. Katinon i urin er relativt spesifikk for khatinntak. I sjeldne tilfeller kan katinon også påvises som et omdanningsprodukt etter inntak av slankemidlet dietylpropion (Amfepramon). Screening av urin for stoffene med immunologisk (Abbots immunologiske metode med fluorescenspolarisasjonsdeteksjon og Mahsan-AMP300) eller væskekromatografisk metode (Biorad Remedi H med fotodiodedeteksjon) med påvisningsgrenser som anbefalt av produsent. Gasskromatografisk (GC) metode koblet til massespektrometri (SIM = single-ion-monitoring, Scan betyr skanning av resultatene fra massespektrometri over et masseområde) var brukt til å måle stoffene i urin. Påvisningsgrensen for gasskromatografisk metode var 0,07 µmol/l urin. Gjengitt med tillatelse fra Widler og medarbeidere (11 )
Farmakodynamikk
De virksomme alkaloidene i khat er sentralnervøst aktiverende stoffer. Alkaloidene øker frigivelsen av og hindrer i mindre grad reopptak av biogene aminer i det presynaptiske nevron og øker mengden av biogene aminer i synapsespalten tilgjengelig for signaloverføring til det postsynaptiske nevron.
Katinon stimulerer frigjøring av biogene aminer som serotonin og katekolaminene dopamin og noradrenalin fra det presynaptiske nevron på samme måte som amfetamin (5 ). Både katinon og amfetamin øker dopaminnivået i nucleus caudatus og nucleus accumbens i rotte (13 ). Økt våkenhet og lokomotorisk aktivitet av katinon eller amfetamin i rotter og mus dempes etter forbehandling av dyrene med dopaminantagonisten haloperidol (14 , 15 ). Katinon øker frigivelsen av serotonin i nucleus caudatus hos rotte (5 ), men effekten er bare en tredel av effekten av amfetamin.
Det er rapportert at khat virker i det perifere nervesystem ved å gi økt noradrenalinfrigjøring fra presynaptiske nevroner. Katinon, katin og norefedrin er like potente når det gjelder den perifere effekten, i motsetning til effekten på dopamin i hjernen (5 ).
Effekter
Khat har effekter på det sentrale og det perifere nervesystem. Sentralnervøs stimulering fører vanligvis til eufori, mild oppstemthet, økt våkenhet og at man føler seg mer energisk. Khatbrukere oppnår en følelse av velvære, de blir pratsomme og meddelsomme, men kan ha vrangforestillinger i form av urealistiske tanker og visjoner om egne evner (5 ). Tygging av khat gir gjerne en følelse av opphøydhet, stormannsgalskap, og man blir mindre bevisst tid og sted. Khattyggere kan lett provoseres til sinne eller latterutbrudd.
Khat kan føre til akutte psykoser. Det er flere rapporter om psykoseanfall, som omfatter manisk oppførsel, hyperaktivitet, paranoide tanker og aggressivitet. De fleste av brukerne med slike reaksjoner var utlendinger i Storbritannia og USA, og khatinntaket skjedde ikke i gruppe, slik det tradisjonelt foregår i blant annet Jemen (5 ). Derfor kan det se ut som om miljøfaktorer kan ha betydning for utløsning av khatrelaterte akutte psykoser (5 , 16 ). Det er svært få rapporterer om slike anfall i land hvor khat dyrkes og brukes. Behandling av khatindusert psykose er bruk av antipsykotiske legemidler (5 ).
De perifere effekter av khat er som for amfetamin, dvs. indirekte sympatomimetisk, og denne perifere effekten skyldes hovedsakelig økning i noradrenalinnivået. Økt aktivering av det perifere sympatiske nervesystem gir blodsprengte øyne, hjertebank og økt blodtrykk, avhengig av hvor mye khat man har tygd (5 , 11 ). Store pupiller og stirrende blikk er tegn på akutt inntak. Det er også rapportert økt risiko for hjerteinfarkt hos khatbrukere (2 , 17 ). Khattyggere er ganske ofte slanke, fordi katin gir dårlig matlyst. Studier kan tyde på at khat påvirker forplantningsevnen hos menn og at stoffet går over i morsmelken (2 , 18 ).
Siden inntaksmåten er tygging, er stomatitt, øsofagitt og tannsykdom vanlige komplikasjoner. Slike effekter skyldes tannininnholdet i khat (8 ). Brunlig misfarging av munnhulen er et tegn på kronisk khatbruk. Khatbrukere plages mye av forstoppelse, noe som også skyldes tannininnholdet. Hemoroider kan ses som komplikasjon (19 ).
Abstinenssymptomene etter langvarig khatbruk er vanligvis milde. Det kan være slapphet, skjelving, tiltaksløshet og depresjon. Mareritt med paranoide hendelser er rapportert.
Det er ikke kjent i detalj om man kan utvikle toleranse overfor de sentralnervøse effektene av khat. Det er hevdet at khatbrukere etter hvert ikke blir så plaget av søvnløshet, noe som kan tyde på toleranse overfor denne sentralnervøse effekten av stoffet (5 , 8 ). Videre er det påvist at de perifere sympatiske nerveeffektene er mer uttalt hos førstegangsbrukere enn hos kroniske brukere, det kan tilsi toleranse overfor disse effektene også. Khat kan føre til moderat psykisk avhengighet (5 ).
Kjøring i påvirket tilstand
Ved mistanke om kjøring i ruspåvirket tilstand har det i flere politianmeldelser den siste tiden vært spørsmål om khatinntak, men stoffets effekt på kjøreevnen og eventuell risiko for å fremkalle trafikkulykke er lite kjent (20 ). Mye tyder på at khat har liknende effekter som amfetamin på evnen til å kjøre bil. I en studie utført ved vår divisjon ble 70 % eller flere av de politianmeldte bilførere med høy amfetaminkonsentrasjon i blodet (> 2 µmol/l) bedømt som klinisk påvirket av undersøkende lege (21 ). Store doser amfetamin kan gi endret årvåkenhet og bevissthetsnivå og økt risiko- og sjansetaking av betydning for bilkjøring. Fra mai 2006 analyserer Divisjon for rettstoksikologi og rusmiddelforskning ved Nasjonalt folkehelseinstitutt på katinon i urin for å påvise bruk av khat. Vi arbeider også for å få etablert en rutineanalyse for katinon i blod.
