Digitoksin er et av virkningsstoffene i tørkede blader fra revebjelle. Digitalis fremstilles stort sett fra ullhåret revebjelle (Digitalis lanata), som ikke vokser vilt i Norge. Foto Wellcome Photo Library
Til tross for at digitalis har vært i bruk siden 1700-tallet, er det data fra de siste ti årene som har vist at legemidlet er nyttig i behandlingen av hjertesvikt. Selv om det er allment akseptert at digitalis har klinisk effekt, har det likevel vært noe usikkert hva som er riktig serumkonsentrasjon (1 – 3).
Nyere publiserte data
Nye analyser av data fra DIG-studien har vist at serumkonsentrasjonen av digitalis bør være lavere enn det som har vært vanlig (4). Studien omfattet 6 800 pasienter med hjertesvikt, sinusrytme og ejeksjonsfraksjon < 0,45 som ble tilfeldig fordelt til å få digoksin eller placebo i tillegg til vanlig behandling. Etter en gjennomsnittlig oppfølgingsperiode på 37 måneder var 1 181 (34,8 %) av 3 397 pasienter i digoksingruppen og 1 194 (35,1 %) av 3 403 pasienter i placebogruppen døde. De pasientene som fikk digoksin, døde noe sjeldnere av hjertesvikt (risikoforhold 0,88, konfidensintervall 0,77 – 1,01; p = 0,06) og hadde signifikant færre sykehusinnleggelser (risikoforhold 0,72, konfidensintervall 0,66 – 0,72; p < 0,001) enn pasientene i placebogruppen. Opprinnelig ble ikke disse funnene sammenholdt med s-digoksin. Senere er det imidlertid gjort flere undersøkelser av pasientmaterialet fra DIG-studien for å se på sammenhengen mellom s-digoksin og kliniske endepunkter (5, 6). Disse viste sammenfallende resultater. Lavest dødelighet og best effekt ses når s-digoksin ligger mellom 0,6 nmol/l og 1,2 nmol/l (tab 1). Det er likevel noe usikkerhet knyttet til hvor skillet mellom optimal og for høy serumkonsentrasjon går.
|
Tabell 1 Sammenheng mellom s-digoksinkonsentrasjon og kliniske hendelser. Tabellen er omarbeidet etter Ahmed og medarbeidere (6). Justert risikoforhold er korrigert for en rekke faktorer, blant annet alder, rase, kjønn, BMI, varighet av hjertesvikt, årsak til hjertesvikt, tidligere hjerteinfarkt, nåværende angina, høyt blodtrykk, diabetes og bruk av digoksin
|
|
Klinisk utfall
|
Behandling
|
Hendelser (%)
|
Justert risikoforhold (95 % KI)
|
P-verdi
|
|
Totaldødelighet
|
Placebo
|
1 272/3 861(32,9)
|
1 (referanse)
|
–
|
|
S-digoksin
|
|
|
|
|
0,6 – 1,2 nmol/l
|
288/982 (29,3)
|
0,77 (0,67 – 0,89)
|
< 0,0001
|
|
S-digoksin
|
|
|
|
|
> 1,2 nmol/l
|
294/705 (41,7)
|
1,06 (0,93 – 1,20)
|
0,406
|
|
|
|
|
|
|
Alle sykehusinnleggelser
|
Placebo
|
2 594/3 861(67,2)
|
1 (referanse)
|
–
|
|
S-digoksin
|
|
|
|
|
0,6 – 1,2 nmol/l
|
625/982 (63,6)
|
0,85 (0,78 – 0,92)
|
< 0,001
|
|
S-digoksin
|
|
|
|
|
> 1,2 nmol/l
|
498/705 (70,6)
|
0,95 (0,07 – 1,05)
|
0,331
|
Hvordan virker digitalis ved hjertesvikt?
De positive effektene av digitalis ved hjertesvikt skyldes trolig påvirkning av nevrohumorale mekanismer. Det er kjent at digitalis påvirker reninaktiviteten og andre nevrohumorale faktorer (7, 8). Digitalis har også positivt inotrope egenskaper, men dette har neppe vesentlig betydning ved hjertesvikt. Data tyder på at digitalis gir en tilleggseffekt til betablokker ved hjertesvikt (9) og bidrar til den positive virkningen av spironolakton (10).
Bruk av digitalis ved hjertesvikt
Digitalis bør overveies hos hjertesviktpasienter som har sinusrytme og symptomatisk hjertesvikt på tross av behandling med ACE-hemmer, betablokker og eventuelt diuretika/aldosteronantagonist, samt hos hjertesviktpasienter med atrieflimmer (1 – 4).
Alle studier om digitalis ved hjertesvikt er gjort med digoksin, men siden den farmakologiske virkningen av digoksin og digitoksin er svært lik, kan disse legemidlene trolig brukes om hverandre med samme kliniske effekt. I Norge brukes for det meste digitoksin. Fordelen med digitoksin er at det brytes ned i leveren, dermed vil serumkonsentrasjonen være uavhengig av nyrefunksjonen. Ulempen er den lange halveringstiden (4 – 8 døgn), som gjør at det lettere kan oppstå overdosering. Digoksin skilles ut i nyrene, og dosen må derfor justeres i forhold til nyrefunksjonen. En stigning av s-kreatinin ses ofte hos hjertesviktpasienter, noe som medfører økt behov for kontroll dersom pasienten får digoksin. Serumkonsentrasjonen av digitalis må kontrolleres jevnlig hos hjertesviktpasienter selv om de får lav dose (tab 2). Lavere dose vil redusere faren for forgiftning, men kan øke risikoen for terapisvikt.
|
Tabell 2 Serumkonsentrasjoner i forhold til klinisk effekt for digitalispreparater. Anbefalt serumkonsentrasjon for digoksin i henhold til preparatomtale. Anbefalt konsentrasjon for digitoksin er omregnet fra digoksin
|
|
Klinisk effekt
|
S-digitoksin (nmol/l)
|
S-digoksin (nmol/l)
|
|
Sannsynlig terapisvikt
|
< 8
|
< 0,6
|
|
Behandling av hjertesvikt
|
8 – 16
|
0,6 – 1,3
|
|
Økt risiko for digitalisbivirkninger
|
> 33
|
> 2,6
|
De nye anbefalingene vedrørende serumkonsentrasjon av digitalis kan ha betydning for doseringen (tab 3). Alle leger som behandler pasienter med hjertesvikt bør vurdere om det er nødvendig med dosereduksjon hos de pasientene som allerede får digitalis.
Vanlig revebjelle (Digitalis purpurea) finnes mange steder i Norge. Foto © Jørn B. Olsen/Rolf Sørensen/Samfoto
|
Tabell 3 Forslag til dosering av digitalis ved hjertesvikt
|
|
Digitoksin
|
Digoksin
|
|
Vanlig vedlikeholdsdose
|
50 µg (0,05 mg) daglig gitt som en dose
|
125 – 250 µg (0,125 – 0,25 mg) daglig fordelt på to doser
|
|
|
|
|
Spredning i dosestørrelse ved vedlikeholdsbehandling
|
30 – 100 µg (0,03 – 0,1 mg) daglig gitt som en dose
|
62,5 – 400 µg (0,0625 – 0,4 mg) daglig fordelt på to doser
|
|
|
|
|
Oppstartdose
|
Vedlikeholdsdosen kan gis fra første dag når det ikke kreves hurtig reduksjon av ventrikkelfrekvensen. Dette reduserer risikoen for feildosering. Ved hjertesvikt oppnås gjerne reduksjon av ventrikkelfrekvens med ACE-hemmer og betablokker
|
Konklusjon
Lavdosert digitalis er et verdifullt tilskudd til behandlingen av pasienter med hjertesvikt. Med lavere dose er faren for forgiftning og bivirkninger redusert, samtidig som det blir bedre overlevelse og mindre sykelighet. Flere norske klinisk-kjemiske laboratorier har endret sine referanseområder (11). Foreløpig er preparatomtalen for digoksin oppdatert i Norge (12).
