Regelmessig fysisk aktivitet er forbundet med redusert forekomst av kardiovaskulær sykdom (1 ) og reduserer både kardiovaskulær mortalitet og totalmortalitet etter gjennomgått hjerteinfarkt (2 ). Imidlertid er ikke mekanismene bak disse effektene fullt avklart.
Perkutan koronar intervensjon (PCI) med implantasjon av stent er i dag førstelinjebehandling ved symptomatisk koronarsykdom, spesielt ved proksimale stenoser i de store koronararteriene. Gevinsten av PCI eller angioplastikk svekkes av en relativt høy forekomst av restenosering og sykdomsprogrediering, som fører til residivangina og behov for ny revaskularisering (3 ). Introduksjonen av stenter som frigir cytotoksiske substanser lokalt, har langt på vei løst problemet med restenose etter PCI (4 ). Imidlertid viser det seg nå at bruken av disse stentene kan være assosiert med fare for sen danning av blodpropp i stenten med påfølgende plutselig død (5 ).
Inflammasjon spiller en avgjørende patofysiologisk rolle i utviklingen av arteriosklerotisk kardiovaskulær sykdom (6 ) og for klinisk residiv av angina etter PCI. Bioaktive substanser som proinflammatoriske cytokiner er involvert i alle faser av sykdomsprosessen, fra endoteldysfunksjon til plakkruptur. Vi presenterer her en oversikt over grunnlaget for trening ved koronar hjertesykdom og potensielle mekanismer bak denne effekten basert på en gjennomgang av litteraturen.
Materiale og metode
Artikkelen baserer seg på et søk i Pubmed og Cochrane-databasen etter randomiserte og kontrollerte studier fra 1980 til juni 2006. Når det gjelder trening, inflammasjon og endotelfunksjon, har vi også inkludert observasjonsstudier siden randomiserte studier mangler. Vi har brukt nøkkelordene «coronary artery disease», «exercise training», «physical activity» og «rehabilitation» kombinert med «CRP», «inflammatory markers», «cytokines», «Interleukin-6», «Interleukin 10», «CRP», «inflammation», «endothelial dysfunction» og «PCI». Studier av pasientgrupper med hjertesvikt ble ikke inkludert.
Dokumentasjon for trening ved koronar hjertesykdom
En metaanalyse som kombinerer resultatene av 51 undersøkelser med 8 440 pasienter, indikerer at rehabilitering ved etablert koronarsykdom reduserer totalmortaliteten med 27% (oddsforhold 0,73, 95% konfidensintervall 0,54 – 0,98) (2 ). Kun randomiserte og kontrollerte studier med minst seks måneders oppfølgingstid ble inkludert i analysen. 33 av studiene ble utført før 1990, dvs. før PCI eller behandling med for eksempel statiner ble introdusert. Studiene er av varierende vitenskapelig kvalitet. Bare i fire av dem ble resultatene analysert blindet, og i en tredel mistet forskerne kontakt med flere enn 20% av deltakerne i løpet av oppfølgingsperioden. Pasientmaterialene besto hovedsakelig av postinfarktpasienter (45 studier). De øvrige studiene inkluderte pasienter etter aortokoronar bypasskirurgi (tre studier), ved angiografisk dokumentert koronarsykdom (to studier) og etter PCI (en studie). Kvinner var betydelig underrepresentert. Kun 21 av 51 studier inkluderte kvinner, som utgjør mindre enn 10% av totalantallet pasienter i metaanalysen.
Dokumentasjonen er altså sparsom når det gjelder pasienter med koronarsykdom uten gjennomgått myokardinfarkt, siden bare tre av undersøkelsene hadde inkludert slike pasienter (n = 448). Den største omfattet 300 menn og kvinner som ble randomisert enten til en omfattende livsstilsintervensjon med trening, diett og røykeavvenningskurs eller til en kontrollgruppe uten noen form for intervensjon. Etter fire års oppfølging fant man en 47% redusert innsnevringsrate av angiografisk undersøkte koronarsegmenter samt færre innleggelser for kardiovaskulære hendelser i intervensjonsgruppen (7 ).
Schuler og medarbeidere sammenliknet trening med PCI-behandling med hensyn til kliniske endepunkter hos selekterte pasienter med stabil koronarsykdom. Et 12 måneders treningsprogram resulterte i færre kardiovaskulære hendelser, bedret arbeidskapasitet og reduserte kostnader sammenliknet med PCI (8 ). Biomarkører eller endotelcellefunksjon ble ikke vurdert i denne studien.
Kan trening forhindre restenose?
Det foreligger kun én randomisert, kontrollert studie av effekten av organisert trening etter PCI med henblikk på restenosering og sykdomsprogrediering. I ETICA-studien fra Italia ble 118 koronarpasienter etter vellykket PCI-behandling randomisert til regelmessig fysisk trening i seks måneder eller til en kontrollgruppe. Man fant ingen signifikant reduksjon av restenoseraten (definert som > 50% stenose i det stentede partiet) ved kontrollangiografi, men innveksten av bindevev i det behandlede karområdet var signifikant mindre i treningsgruppen (9 ).
Demper trening inflammasjonsprosessen?
To observasjonsstudier har vist antiinflammatorisk effekt av trening. Goldhammer og medarbeidere viste i en kohortstudie med 28 koronarpasienter at et 12 ukers treningsprogram resulterte i en signifikant reduksjon av proinflammatoriske cytokiner samt en økning i plasmakonsentrasjonen av interleukin-10, som virker antiinflammatorisk (10 ).
I en studie på effekten av 12 ukers fysisk trening hos 32 pasienter med enten koronarsykdom eller koronare risikofaktorer, kunne forfatterne vise at konsentrasjonen av de inflammatoriske cytokinene interleukin-8, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) og MMP-9 (matrix metalloproteinase-9) ble signifikant redusert. Det var ikke forskjell i plasmakonsentrasjonen av CRP eller interleukin-6 (11 ). Flere små observasjons- og oppfølgingsstudier viser at regelmessig trening fører til en reduksjon av plasmakonsentrasjonen av CRP og andre inflammatoriske markører hos friske individer og hos pasienter med koronarsykdom (12 , 13 ).
Forbedrer trening endotelfunksjonen?
I en liten, randomisert og kontrollert studie med 19 pasienter med koronar endoteldysfunksjon førte fire ukers trening til en signifikant forbedret endotelavhengig vasodilatasjon av koronarkar i treningsgruppen sammenliknet med kontrollgruppen (14 ). De samme forfatterne kunne vise at regelmessig fysisk aktivitet i fire uker forbedrer endotelfunsksjonen hos pasienter med stabil koronarsykdom ved å øke fosforyleringsgraden og dermed aktivere endotelial nitrogenoksidsyntase (15 ).
Tre små og ikke-randomiserte undersøkelser av pasienter med angiografisk dokumentert koronarsykdom viste at hjerterehabilitering over henholdsvis ti og 12 uker forbedret endotelfunksjonen ved testing av vasodilatasjon av større arterier i over- eller underekstremitetene (16 – 18 ).
I en observasjonsstudie av 20 koronarpasienter viste Steiner og medarbeidere at 12 ukers løpetrening førte til et signifikant økt antall av sirkulerende endoteliale «progenitor»- celler. Dette var ledsaget av en signifikant forbedret endotelfunksjon og NO-syntese (19 ).
Forsøk med cellekulturer og dyreforsøk tyder på at treningsindusert repetitiv økning i skjærekreftene på endotelcellene fører til økt opptak av endotelialt L-arginin (utgangspunktet for NO), økt aktivitet av NO-syntase og oppregulert produksjon av ekstracellulær NO superoksid dismutase, som hemmer nedbrytingen av NO. NO virker dessuten antiinflammatorisk ved å hemme binding av monocytter til endotelcellenes overflate (20 ) (fig 1).
Figur 1 Trening fører via gjentatt økning av skjærekreftene (krefter som virker parallelt på endotelet) til fosforylering (P) og dermed økt aktivitet av endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS). Nitrogenoksid (NO) virker vasodilaterende ved å relaksere glatte muskelceller i karveggen og hemme veksten av glatte muskelceller. Dessuten virker NO antiinflammatorisk ved å hemme binding av betennelsesceller som monocytter til endotelet. O₂ = oksygen, cGMP = syklisk guanosinmonofosfat
Diskusjon
Behandlingen av pasienter med koronarsykdom har vært gjenstand for omfattende forandringer de siste årene. Både nye medikamentelle behandlingsmuligheter og utstrakt bruk av revaskularisering har forandret koronarsykdommens manifestasjonsform. Antallet pasienter med større hjerteinfarkt komplisert med hjertesvikt avtar, mens antallet pasienter med et akutt koronarsyndrom uten ST-elevasjon øker (21 ). Disse pasientene med etablert koronarsykdom, men ofte uten infarktsekvele, utgjør en populasjon som skiller seg fra den som har inngått i kliniske studier på 1980- og 90-tallet.
Det foreligger lite dokumentasjon i form av prospektive, kontrollerte og randomiserte studier for at trening ved PCI-behandlet koronarsykdom uten gjennomgått myokardinfarkt reduserer sykelighet og dødelighet, og dette kan være årsaken til at regelmessig trening som del av behandlingen etter PCI for koronarsykdom uten infarkt brukes lite.
Epidemiologiske observasjonsstudier hos friske individer viser derimot at regelmessig fysisk aktivitet fremmer kardiovaskulær helse, og er forbundet med lavere mortalitet (1 ). Hva som er årsaken til dette er uklart, men det kan delvis skyldes effekt av konfunderende variabler. For eksempel er fysisk aktivitet inverst relatert til alder, røyking, hypertensjon, kroppsmasseindeks, midje-hofte-ratio, verdier for totalkolesterol, triglyserider og apolipoprotein B (13 ).
Mulige mekanismer for effekten av trening omfatter en gunstig påvirkning av betennelsesprosessen i karene og endotelcellenes NO-metabolisme. I tillegg utvikles kollateralnettverket i myokardsirkulasjonen hos pasienter med stenoserende koronarsykdom (22 ) slik at okklusjon av et større eller mindre kar tåles bedre.
Koronar hjertesykdom kjennetegnes av inflammasjon som er forbundet med endotelial dysfunksjon og progrediering av koronar arteriosklerose. Denne betennelsen er kroppens reaksjon på skadelige prosesser, og er karakterisert ved blant annet økt cellulær aktivitet. Serumkonsentrasjonen av interleukin-6 (IL-6) og CRP gjenspeiler intensiteten av betennelse i karveggen og kan forutsi stabiliteten av arteriosklerotiske plakk (23 ). Myke arteriosklerotiske plakk er assosiert med økt plasmakonsentrasjon av CRP og økt risiko for restenosering etter PCI (24 ).
Intensiv trening fører til en kortvarig inflammatorisk akuttfasereaksjon kjennetegnet av en stigning av CRP og kreatininkinasenivået i plasma. Stigningen av CRP er relatert til både treningsintensitet og den involverte muskelmassen og gjenspeiler frisetting av interleukin-6 fra muskulaturen (25 ). Regelmessig trening har derimot motsatt effekt, og senker plasmakonsentrasjonen av CRP og andre inflammatoriske markører både hos friske mennesker og hos pasienter med koronarsykdom (10 , 12 ).
Denne effekten kan delvis være relatert til tap av visceralt fettvev, som er en kilde for produksjon av proinflammtoriske cytokiner som IL-6 og tumornekrosefaktor α (TNF-α) (26 ). Imidlertid indikerer flere studier at forholdet mellom fysisk aktivitet og lavere CRP-nivå er uavhengig av kroppsmasseindeks eller midje-hofte-ratio (9 ). Om reduksjonen i CRP i plasma relatert til trening er forbundet med bedret endotelfunksjon eller en reduksjon av kliniske endepunkter som for eksempel restenosering er ikke undersøkt.
Endoteldysfunksjon er det første skrittet i utviklingen av koronarsykdom, og er karakterisert ved økt permeabilitet for lipoproteiner og oppregulering av cellulære adhesjonsmolekyler som tiltrekker betennelsesceller (27 ). Avleiring av lipoproteiner tiltrekker makrofager og andre inflammatoriske celler, noe som illustrerer at inflammasjon og endotelcelledysfunksjon går hånd i hånd.
Endotelcellene regulerer den vasomotoriske tonusen i arteriene ved hjelp av produksjon og frisetting av NO. En intakt NO-metabolisme er forutsetningen for en adekvat blodtilførsel til vevet ved økt fysisk aktivitet (28 ).
En prospektiv observasjonsstudie fra Italia viser at endotelial dysfunksjon bedømt med blodstrømsmediert vasodilatation av a. brachialis er en risikofaktorer for utviklingen av restenose i stenten etter PCI-behandling (29 ). En liten studie har vist at trening fører til økt biotilgjengelighet av NO og dermed representerer en ikke-farmakologisk mulighet for å forbedre endotelcellenes funksjonen (14 ).
Konklusjon og implikasjoner
Koronar hjertesykdom er i stor grad en livsstilssykdom. Det brukes store ressurser på diagnostikk, medikamentell sekundærprofylakse, kateterbasert intervensjon og åpen hjertekirurgi. Effekten av trening hos PCI-behandlede pasienter med koronarsykdom uten hjerteinfarkt er ikke dokumentert, og trening som en del av behandlingen brukes lite.
Regelmessig fysisk trening påvirker både inflammasjonen i karveggen og den endoteliale dysfunksjonen gunstig. Begge disse mekanismene er viktige i utviklingen av restenose i implanterte stenter og progrediering av koronar arteriosklerose. Trening som intervensjonsform er uten den farmakologiske tilnærmingens bivirkninger.
Det foreligger derfor et behov for å vurdere effekten av trening i den beskrevne pasientgruppen, som utgjør en økende andel av koronarpasientene.
Vi har initiert en slik studie som skal gi svar på noen av de spørsmålene som er ubesvarte.
