Bruken av et nytt antibakterielt middel i Norge

Materiale og metode

Vi sendte registreringsskjema til kontaktpersoner ved samtlige somatiske sykehus i Norge. I brevet ble det angitt at rapporteringen skulle skje til regional kontakt svarende til en for hver av helseregionene Øst, Sør og Vest, mens det for Helse Midt-Norge og Helseregion Nord var én felles kontakt.

I registreringsskjemaet ble det bedt om anonyme opplysninger som rutinemessig blir registrert i forbindelse med behandling av en infeksjonssykdom:

Innsamlede skjemaer ble behandlet i fellesmøter mellom de regionale kontaktene. Registreringen skjedde fra august 2001 til november 2003.

Resultater

I alt ble det sendt inn registreringsskjemaer for 52 pasienter. Majoriteten av dem hadde infeksjoner i forbindelse med ortopediske proteser, osteomyelitt eller endokarditt (tab 1). Tre av de rapporterte pasientene ble behandlet for tuberkulose.

Begrunnelsen for å velge linezolid var hos majoriteten multiallergi mot andre antibakterielle midler, resistensforhold, terapisvikt etter annen behandling eller et ønske om å gå over til peroral behandling (tab 2).

Hos de 46 pasientene hvor mikroben ble påvist, fant man Staphylococcus aureus hos 13 og S epidermidis hos 13, streptokokker hos fire og enterokokker hos fem. Hos de øvrige 11 pasientene var det forskjellige mikrober.

Mistenkte bivirkninger oppsto hos i alt 18 pasienter – 13 fikk enten fall i trombocytter, leukocyttfall eller anemi. Uten at det sikkert var relatert til behandlingen med linezolid, fikk en pasient antibiotikaassosiert diaré, en fikk mukokutant syndrom, en kvalme og diaré og en pasient fikk munnsår og vaginal soppinfeksjon. En pasient med kronisk osteomyelitt ble behandlet i fire måneder med linezolid og utviklet symptomer på perifer nevropati. Tre pasienter døde, uten at det ble bedømt at dødsfallene hadde sammenheng med linezolidbehandlingen.

Oppgitt behandlingstid var 2 – 168 dager, med en median på 35 dager. Behandlingen ble vurdert som vellykket hos 27 pasienter og som bra hos 14. Den var mislykket hos fire pasienter, og en pasient fikk residiv. For seks pasienter var klinisk respons ikke angitt.

Firmaet som distribuerer linezolid har opplyst at det i Norge ble solgt vel 7 000 definerte døgndoser (DDD) av midlet i den perioden registreringen omfatter. Pasientene som ble monitorert sto for ca. 1 500 døgndoser, dvs. ca. 20 % av forbruket. Firmaet opplyser dessuten at linezolidsalget per 1 000 innbyggere var 50 % høyere i Norge enn i Sverige, mens det var over dobbelt så høyt i Finland og Danmark som i Norge.

Diskusjon

Den godkjente indikasjon for bruk av linezolid i Norge er nosokomial pneumoni, pneumoni oppstått utenfor sykehus og hud- og bløtdelsinfeksjoner når man vet eller mistenker at de er forårsaket av grampositive bakterier følsomme for linezolid. Behandlingstiden bør ikke overskride 28 døgn (5). Dette forsøket på å overvåke bruken de første årene etter at midlet ble godkjent for bruk, viser at den – hos de pasientene som inngikk i registreringen – avviker betydelig fra de godkjente indikasjonene. Årsaken til dette er noe uklar. Når et nytt antibiotikum er utviklet, vil gjerne produsenten søke å maksimere salget med tanke på tjene inn utviklingskostnadene (6). Det er imidlertid ingen holdepunkter for å anta at linezolid i Norge ble markedsført for bruk utenfor godkjente indikasjoner.

Salget av linezolid var høyere i Norge enn i Sverige, men lavere enn i Finland og Danmark. Årsaken til dette er uklar og kan neppe forklares ut fra MRSA-situasjonen i de ulike land.

Inntrykket fra denne overvåkingen er at linezolid først og fremst blir brukt som sistevalg når det foreligger allergi mot en rekke andre antibakterielle midler og når annen behandling har vært mislykket.

I en oversiktsartikkel om bruken av linezolid hos 796 pasienter var indikasjonen bakteriemi hos 45,7 %, mens intraabdomiale infeksjoner sto for 15,1 %, hud- og bløtdelsinfeksjoner for 13,3 % og beininfeksjoner for 10,7 % (7).

Registreringen viste at behandlingen var vellykket hos over halvparten av pasientene og at resultatet hos ca. 80 % ble vurdert som vellykket/bedring. Med tanke på at linezolid i mange tilfeller ble brukt fordi annen behandling ikke kunne brukes eller hadde sviktet, kan behandlingseffekten betegnes som tilfredsstillende.

Linezolid har også vært brukt som del av behandlingsregimer ved multiresistent tuberkulose (8). Det er grunn til å anta at en stor del av det forbruket i perioden som ikke ble rapportert (80 %), gjaldt behandling av multiresistent tuberkulose, da det dreier seg om langvarig terapi for flere pasienter.

Det er kjent at linezolid kan gi hematologiske bivirkninger (9), noe som også ble vist ved denne registreringen. Etter seponering ble de hematologiske variablene normale. En pasient som fikk langvarig behandling, utviklet perifer nevropati. Denne bivirkningen er også kjent fra tidligere når behandlingen har vart lenge. Forandringene er bare delvis reversible (7, 8).

Ved denne registreringen var median behandlingstid 35 døgn, anbefalt er 28 døgn (5). Lang behandlingstid kan ha vært medvirkende til den relativt høye frekvensen av bivirkninger, noe som tilsier at hematologiske variabler og tegn på nevropati må overvåkes nøye. Behandlingstiden kan forklares ut fra at linezolid ble brukt ved osteomyelitt, proteseinfeksjoner, endokarditt og tuberkulose, tilstander som krever langvarig behandling. Bivirkningsfrekvensen må også ses i lys av alvorlighetsgraden av de infeksjoner som ble behandlet.

Bare omtrent en femdel av den solgte mengden linezolid i det tidsrom som omfattes av undersøkelsen ble monitorert. Målsettingen om å overvåke bruken av antibakterielle midler for å hindre utvikling av resistens vil derfor måtte gjennomføres på en annen måte enn ved frivillig registrering.

Konklusjonen på dette forsøket på å overvåke bruken av et nytt antibakterielt middel er at frivillig overvåking er vanskelig å gjennomføre. Linezolid er i Norge brukt på andre indikasjoner enn dem som er godkjent av myndighetene. Effekten er tilfredsstillende når man tar hensyn til infeksjonenes alvorlighetsgrad, selv om bivirkninger forekom forholdsvis hyppig.