Osteonekrose i kjeven ved bruk av bisfosfonat ble først beskrevet i 2003 (1 ), nesten 30 år etter at medikamentgruppen ble tatt i bruk (2 ). Klinisk karakteriseres tilstanden av områder med blottlagt avaskulært bein i under- eller overkjeven. De aller fleste rapportene gjelder kreftpasienter behandlet med høye intravenøse doser av bisfosfonater som zoledronsyre (fig 1), men tilstanden forekommer også ved peroral bruk av andre bisfosfonatprepareter, bl.a. alendronsyre, mot osteoporose (fig 2).
Figur 1 Osteonekrose i overkjeven hos en 86 år gammel kvinne som var behandlet med zoledronsyre (Zometa) i forbindelse med myelomatose. Hun hadde fått ekstrahert tann 12, 11, 21 og 22, men tilhelningen uteble. Hun døde av sin grunnsykdom (kreft)
Figur 2 Osteonekrose i underkjeven hos en 94 år gammel kvinne som i over 20 år var behandlet med alendronsyre (Fosamax) mot postmenopausal osteoporose. Tilstanden debuterte etter tannekstraksjon og førte blant annet til patologisk fraktur av underkjeven. Pasientens høye alder og moderate smerter gjorde at man avsto fra mer omfattende kirurgisk behandling med mandibelreseksjon og påfølgende rekonstruksjon
Bisfosfonater virker primært ved å hemme osteoklastmediert beinresorpsjon, men har også antitumorøse og antiangiogene egenskaper. Det ene hovedbruksområdet er maligne tilstander som skjelettmetastaser og hyperkalsemi ved bl.a. brystkreft, lungekreft, prostatakreft og multippelt myelom, det andre er ikke-maligne tilstander som osteoporose og Pagets sykdom (3 – 5 ).
Formål og metode
Forebyggende tannbehandling kan redusere risikoen for bisfosfonatassosiert kjeveosteonekrose. Hovedsiktemålet med denne artikkelen er å gi informasjon om kjeveosteonekrose og om forebyggende tiltak til leger med ansvar for bruk av bisfosfonatpreparater mot osteoporose.
Relevant litteratur ble funnet ved søk i databasene PubMed og Google Scholar og ved å gå gjennom referanselistene i artikler fra disse søkene. Statistiske data fra Folkehelseinstituttet og Statens legemiddelverk ble også hentet inn.
Bisfosfonatbruk og kjeveosteonekrose
I 2006 var over 2,8 millioner kreftpasienter på verdensbasis blitt behandlet med bisfosfonat, mens langt flere mennesker hadde fått bisfosfonat mot osteoporose (6 ). Ifølge data fra nasjonalt reseptbasert legemiddelregister fikk mellom 100 og 200 pasienter bisfosfonatbehandling mot maligne tilstander hvert år i perioden 2004 – 06 (7 ). Antallet personer som fikk bisfosfonater pga. osteoporose var om lag 49 500 i 2004, 54 000 i 2005 og 56 000 i 2006.
Sikre tall for forekomsten av bisfosfonatassosiert kjeveosteonekrose finnes ikke. I en nylig publisert oversiktsartikkel angis det at ved kreftbehandling får 6 – 10 % av pasientene kjeveosteonekrose (3 ). Ved osteoporosebehandling er forekomsten antakelig betydelig lavere. I Norge er det registrert 27 bivirkningsmeldinger med bisfosfonatassosiert kjeveosteonekrose, to i 2004, fem i 2005 og 20 i 2006.
Hvor stor er risikoen ved osteoporosebehandling?
Både i Norge og på verdensbasis er alendronsyre det mest brukte bisfosfonat mot osteoporose. På grunnlag av produsentopplysninger er risikoen for kjeveosteonekrose på denne indikasjonen beregnet til 0,7 tilfeller per 100 000 behandlingsår (8 ). Risikoen kan imidlertid være større enn hittil rapportert og antatt. Alendronsyre har en halveringstid på mer enn ti år og brukes av mange relativt unge kvinner til forebygging og behandling av osteoporose. Ved langvarig bruk er det sannsynlig at stadig flere vil komme i faresonen på grunn av tidsavhengig og doseavhengig kumulativ økning i risiko (3 ). En fremtredende kjevekirurg i USA har sagt at han ikke vil være engstelig for å utføre en tannekstraksjon hos en pasient som har brukt perorale bisfosfonater i to år, men det ville bekymre ham om han skulle utføre en slik prosedyre hos pasienter med 5 – 10 års behandlingstid (9 ). Sammen med medarbeidere har han behandlet 159 pasienter med bisfosfonatrelatert kjeveosteonekrose, og 25 av disse tok perorale preparater.
Av de 20 bivirkningsmeldingene om bisfosfonatrelatert kjeveosteonekrose som kom til Statens legemiddelverk i 2006, gjelder to bruk av alendronsyre mot osteoporose. Den ene pasienten var en 78-årig kvinne som hadde brukt medikamentet i ni år, den andre en kvinne på 56 år som hadde brukt det i tre år (Harald Lislevand, Statens legemiddelverk, personlig meddelelse). Under arbeidet med denne artikkelen fikk vi kjennskap til ytterligere ett tilfelle av slik nekrose knyttet til bruk av alendronsyre mot osteoporose (fig 2).
Symptomer, diagnostikk og behandling
Kjeveosteonekrose kan forbli asymptomatisk i opptil flere år. Lesjonene blir vanligvis symptomatiske når det omgivende vev blir inflammert eller infisert. Symptomer som kan opptre før det oppstår klinisk påvisbare tegn på osteonekrose inkluderer smerte, løse tenner, bløtvevshevelse, erytem, ulcerasjon og parestesier (6 ). Mer enn halvparten (60 %) av tilfellene oppstår etter oralkirurgiske inngrep, bl.a. tannekstraksjon. De resterende 40 % er sannsynligvis relatert til infeksjoner, protesegnagsår eller andre fysiske traumer (3 ).
Det kliniske bildet representerer et spektrum av symptomer og alvorlighetsgrader, varierende fra forholdsvis asymptomatisk til alvorlige lesjoner. Tilstanden diagnostiseres vanligvis ved den unike forekomsten av nekrotisk bein, som ofte er blottlagt til munnhulen. I tidlige stadier er de røntgenologiske forandringene ofte subtile og vanskelige å oppdage (10 ).
Tilstanden kan være svært terapiresistent (5 , 11 ). Behandlingen inkluderer hovedsakelig smerte- og infeksjonskontroll (systemiske antibiotika og munnskyllinger med klorheksidin) samt forsiktig kirurgisk revisjon av nekrotisk bein.
Hvorfor rammes bare kjevene?
Hvorfor rammer bisfosfonatrelatert osteonekrose stort sett kun kjevene og ikke for eksempel hofte eller håndledd? En for sterk hemming av osteoklastenes funksjon og remodellering (turnover) i beinvevet kan være den primære patogenetiske virkningsmekanismen. På grunn av den raske remodelleringen i kjevebeinet kan det her oppstå spesielt høye konsentrasjoner av bisfosfonat (6 ).
En del av forklaringen kan også være at det bare er slimhinne og periost som skiller kjevebeinet fra den traumeintense og mikrobefylte munnhulen. Fra patologiske områder med periodontitt og andre orale infeksjoner er det kort avstand til de underliggende beinstrukturer. Ved traumer og infeksjon kan det oppstå et misforhold mellom evne og behov for beinreparasjon som resulterer i lokalisert nekrose i kjeven (3 ).
Predisponerende faktorer
Studier av oppståtte tilfeller indikerer en rekke predisponerende eller medvirkende faktorer, både lokale og systemiske. Den hyppigste og mest konsistente risikofaktor er likevel forholdsvis nylig utførte dentoalveolære inngrep som tannekstraksjoner for behandling av dentoalveolære infeksjoner (3 , 6 ). Forebyggende eliminasjon av slike infeksjoner er derfor det viktigste forebyggende tiltak mot kjeveosteonekrose.
Viktig er også type og total dose av bisfosfonat, traumeanamnese og infeksjon (3 , 4 , 6 , 11 ). Bisfosfonater med en nitrogengruppe i sidekjeden gir større risiko enn dem som ikke har slik substitusjon, f.eks. klodronsyre. Noen studier viser at det er større risiko med zoledronsyre enn med pamidronsyre. Storparten av de rapporterte tilfellene av kjeveosteonekrose har oppstått etter høy intravenøs dosering. Risikoøkning ved kumulativ dose kommer imidlertid også inn i bildet, som f.eks. ved langvarig bisfosfonatbruk mot osteoporose.
Risikoen er også relatert til høy alder (> 65 år) og samtidig behandling med andre medikamenter, f.eks. langtidsbruk av perorale glukokortikoider eller østrogen. Ved bruk av bisfosfonat i behandling av kreft øker risikoen for kjeveosteonekrose ved strålingsterapi og cytostatikabruk.
Forebyggende tiltak
Forebyggende tiltak i munnen er svært viktig (2 ). Før igangsetting av behandling med et bisfosfonatpreparat bør, om mulig, alle potensielle dentale infeksjonsfoci saneres. Tenner som ikke kan restaureres eller har dårlig prognose, bør ekstraheres. Deretter er det ønskelig at bisfosfonatbehandlingen utsettes minst 4 – 6 uker for å sikre beintilhelningen (6 ). Dette gjelder de forholdsvis få pasienter som behandles for maligne lidelser og har størst risiko for å få kjeveosteonekrose. Slike pasienter bør utredes og behandles av kvalifisert tannhelsepersonell etter gjeldende retningslinjer i samråd med onkologisk ekspertise (6 , 8 , 10 ), f.eks. i en sykehusavdeling med slikt tilbud. Utgiftene for dette dekkes nå av NAV trygd.
Ved bisfosfonatbehandling av osteoporose, som er aktuelt for om lag 56 000 personer i Norge, kommer ikke bare spesialister, men alle leger og tannleger i førstelinjetjenesten med behandlingsansvar for disse pasientene inn i bildet. I ramme 1 gjengis noen anbefalte retningslinjer for slike pasienter (12 ), i påvente av en utredning fra en internasjonal multidisiplinær arbeidsgruppe. Den amerikanske tannlegeforeningen har nylig opprettet en egen nettside om kjeveosteonekrose etter bruk av bisfosfonat (13 ). Der kan også norske leger og tannleger finne oppdatert informasjon og veiledning om tilstanden, forebyggende tiltak og detaljerte prosedyrer for tannbehandling av slike pasienter.
Ramme 1
Noen anbefalinger for forebygging av kjeveosteonekrose ved bisfosfonatbehandling av osteoporose og Pagets sykdom basert på en lederkommentar i tidsskriftet Journal of Bone and Mineral Research (12 ):
Pasienter som skal behandles med perorale bisfosfonatpreparater bør om mulig undersøkes av tannlege, helst før eller så snart som mulig etter påbegynt behandling. Det samme gjelder utførelse av nødvendige oralkirurgiske eller andre invasive dentale prosedyrer
Pasientene bør informeres om at risikoen for kjeveosteonekrose ved oralkirurgiske eller andre invasive dentale prosedyrer er lav
Pasienter som tar perorale bisfosfonatpreparater bør informere sin tannlege og lege dersom oralkirurgiske eller andre invasive dentale prosedyrer er nødvendig
Oralkirurgiske inngrep bør begrenses og kun utføres når mer konservative, ikke-kirurgiske behandlinger er uhensiktsmessig eller ineffektive
Pasienter med lesjoner som gir mistanke om kjeveosteonekrose bør henvises til tannlege eller oralkirurg for utredning og behandling
Pasientinformasjon – nytte og risiko
Det er viktig at leger og tannleger gir pasientene balansert og ikke unødig skremmende informasjon om faren for kjeveosteonekrose. Ved osteoporose er risikoen for bisfosfonatassosiert kjeveosteonekrose antakelig lav, noe som bør presiseres overfor pasienten. Risikoen kan reduseres ytterligere ved behandling og forebygging av infeksjoner i tenner og tannkjøtt. Det er holdepunkter for å hevde at munnhulebakterier kan være involvert i mange sykdomstilstander, f.eks. diabetes, aspirasjonspneumoni og hjerte- og karsykdommer (14 ). Fjerning av orale infeksjonsfoci kan derfor også gi andre helsegevinster.
I Sosial- og helsedirektoratets retningslinjer for forebygging og behandling av osteoporose angis bisfosfonat som førstevalg ved medikamentell behandling (15 ). Med dagens kunnskap er fordelene ved bruk av bisfosfonatpreparater på etablerte indikasjoner så store at de vanligvis klart oppveier risikoen for kjeveosteonekrose (4 , 10 – 12 , 16 ).
Addendum
Robert Marx, kjevekirurgen som i 2003 for første gang beskrev kjeveosteonekrose ved bisfosfonatbehandling (1 ), har nylig utgitt en oppdatert, konsis og lettfattelig presentasjon av temaet i bokform (17 ).
