I 1892 viste Paul Ehrlich at nyfødte mus ble beskyttet mot de toksiske effektene av plantegiftene abrin og ricin dersom de fikk morsmelk fra en immunisert mor. Samtidig registrerte han at de morsmelkoverførte antistoffene ikke ble degradert i mage-tarm-kanalen (1). Ny interesse har bidratt til økt forståelse av morsmelkens unike egenskaper. Foruten å være en uovertruffen næringskilde for spedbarn beskytter morsmelk direkte mot infeksjoner og kan influere på immunapparatets utvikling. Mye tyder på at morsmelk kan ha langtidseffekter på utviklingen av og risikoen for sykdom hos både barn og mor. I denne oversiktsartikkelen legger vi vekt på morsmelkens immunbiologiske egenskaper og mulige helseeffekter.
Materiale og metode
Dette er en ikke-systematisk oversikt. Relevant litteratur er hovedsakelig funnet via søk i PubMed. Studier vedrørende eventuelle helseeffekter av morsmelk har spesielt to metodologiske utfordringer: Det vil sjelden være etisk forsvarlig å randomisere nyfødte til enten morsmelk eller erstatning, derfor foreligger hovedmengden av data i form av observasjonsstudier. Dette vanskeliggjør tolkingen med tanke på konfunderende faktorer, seleksjonsskjevhet og kausalitet. I tillegg mangler det ofte opplysninger om hvorvidt barnet kun fikk morsmelk eller om det ble supplert med annen næring – dette kan influere på mulige helseeffekter. I noen observasjonsstudier er det entydige definisjoner av amming slik at dose-respons-effekter kan studeres.
Morsmelk som ernæring
Human melk er nøye tilpasset mennesker, slik pattedyrs melk generelt er artsspesifikk. Eksempelvis er proteinkonsentrasjonen i forskjellige arters melk tilpasset artens veksthastighet. Av alle pattedyrs melk har human melk lavest proteinkonsentrasjon, samsvarende med at mennesket også har den laveste veksthastigheten. Human melk inneholder riktig mengde av alle næringsstoffer som er nødvendige for optimal vekst av det nyfødte, fullbårne barn, med unntak av vitamin D. Morsmelkproduksjonen er dynamisk og tilpasser seg barnets behov. Næringsstoffene i morsmelk har helseeffekter utover de rent ernæringsmessige.
Komponenter med immunbiologisk aktivitet
Hos det nyfødte barnet er immunapparatet umodent. Som kompensasjon har spedbarnet de første månedene transplacentalt overført IgG fra mor. I tillegg kan antistoffer og andre immunologiske komponenter overføres via brystmelken. Humorale og cellulære faktorer er ansvarlige for morsmelkens immunologiske egenskaper.
Humorale faktorer
Antistoffer. De lakterende brystkjertler er del av det integrerte mukosale immunsystem, en lakterende kjertel har like stor IgA-produserende kapasitet som en meter tynntarm (2). Sekretorisk IgA (SIgA) er det dominerende antistoff. Disse dannes ved at aktiverte B-lymfocytter migrerer fra tonsiller, adenoider og peyerske plakk i tarm via lymfe og blod til bl.a. den lakterende brystkjertel, der de modnes til plasmaceller. Plasmacellene produserer dimert IgA, som transporteres ved endo- og transcytose gjennom epitelcellene og danner med noe av reseptoren SIgA, som er meget resistent mot proteolytisk degradering. SIgA er i hovedsak rettet mot mikrober moren er eller har vært eksponert for, spesielt i tarm og luftveier. Barnet vil således få relevante sekretoriske antistoffer mot de mikrober som koloniserer tarmen samt mot luftveispatogener (3, 4). Sekretoriske antistoffer nøytraliserer potensielle patogener på slimhinneoverflater i luftveier og tarm uten den medfølgende inflammatoriske reaksjon man får ved andre antistoffreaksjoner. Slik unngås kliniske symptomer, vevsødeleggelse og stort energiforbruk. Dette er spesielt viktig for barn med hyppige infeksjoner, bl.a. fordi det høye energiforbruket vil kunne affisere barnets vekst.
Laktoferrin. Et av hovedproteinene i morsmelk, laktoferrin, er liksom SIgA relativt resistent mot enzymatisk degradering. I tillegg til en antimikrobiell effekt har laktoferrin både immunstimulerende og antiinflammatoriske egenskaper. For den nyfødtes etablering av normal tarmflora kan det være spesielt gunstig å ha en faktor som virker baktericid samtidig som den hemmer de cytokiner som er ansvarlige for den inflammatoriske prosessen (4).
α-laktalbumin. α-laktalbumin kan indusere apoptose i maligne celler (5). Det spekuleres på om dette kan ha sammenheng med den mulig lavere forekomst av barneleukemier hos morsmelkernærte samt den reduserte brystkreftforekomst hos kvinner som har ammet.
Øvrige faktorer. Morsmelk inneholder en rekke cytokiner som trolig har en signalfunksjon for utvikling og modning av barnets immunsystem. Flere hormoner og vekstfaktorer finnes også, bl.a. leptin, som i tillegg til appetittregulering har flere effekter på immunsystemet. Av morsmelkens øvrige faktorer med immunologisk effekt kan nevnes lysozym, nukleotider og karbohydratkomponenter som oligosakkarider, glykoproteiner og glykolipider (6).
Cellulære komponenter
Disse inkluderer makrofager (55 – 60 %), nøytrofile granulocytter (30 – 40 %) og lymfocytter (5 – 10 %, hvorav T-lymfocyttene utgjør ca. 75 – 80 %), og de finnes i spesielt høy konsentrasjon i colostrum. Senere blir konsentrasjonen lavere, men de eksisterer i aktivert form så lenge morsmelk produseres. Trolig er den viktigste funksjonen til makrofager og nøytrofile granulocytter lokalt forsvar i mammakjertelen. Overraskende ser morens lymfocytter ut til å bli tatt opp i avkommet, og også hos mennesker er det vist toleranse mot maternelle vevstypeantigener. Overføring av T-cellemediert immunitet er vist i dyremodeller (7). De maternelle T-lymfocyttenes funksjon i barnet er uklare. Man spekulerer på om de kompenserer for den umodne funksjonen av neonatale T-celler og bidrar til modningen av disse og om de kan kompensere for makrofagenes lave antigenpresenterende evne (8). Virusspesifikke CD8-positive T-celler er funnet i høyere konsentrasjon i morsmelk enn i blod, effekten av dette på mor og/eller barn er ikke klarlagt (9).
Immunologiske effekter av morsmelk
Immunmodulerende faktorer i morsmelk bidrar til utvikling av barnets eget immunsystem (10). Morsmelk influerer på tarmfloraen, som igjen påvirker immunapparatets utvikling (6). I tidlig alder er det en fin balanse mellom immunresponser som induserer immunologisk toleranse eller aktivering, og det spekuleres på om den vellykkede utviklingen av toleranse hos brysternærte bidrar til lavere insidens av fødemiddelrelaterte allergier (10, 11). Thymus, som er sentral i modningen av T-lymfocytter, har opptil dobbelt størrelse hos brysternærte barn. Størrelsen korrelerer med antall CD8-positive T-celler. Dette antyder at morsmelk influerer på immunsystemets utvikling på lengre sikt (12). Mange, men ikke alle, studier har vist at morsmelkernæring gir økt respons på vaksiner mot f.eks. tuberkulose, Haemophilus influenzae type B, polio, tetanus og difteri (13).
Hos det morsmelkernærte barn finner man redusert forekomst av diarésykdommer, øvre og nedre luftveisinfeksjoner, otitis media og urinveisinfeksjoner. Av stor betydning er også den signifikant reduserte forekomsten av neonatal sepsis og nekrotiserende enterokolitt hos premature som blir morsmelkernært (13, 14).
Betydningen av dette infeksjonsforsvaret kan illustreres som følger: I den fattige del av verden kan morsmelk (fullamming seks måneder, deretter delvis amming minst seks måneder til) gi 13 % færre dødsfall hos barn under fem år. Til sammenlikning vil vaksinasjon mot Haemophilus influenzae type B, meslinger og stivkrampe til sammen redusere dødeligheten med 7 % (15). Også i vår del av verden vil redusert infeksjonsforekomst gi økonomisk og helsemessig gevinst. I en undersøkelse anslås det at 720 postneonatale dødsfall i USA kan unngås årlig ved økt brysternæring (16).
Allergi, autoimmune sykdommer og morsmelk
Morsmelkens rolle ved allergiske lidelser er fortsatt uavklart. Årsakene til divergerende funn kan være metodologisk heterogenisitet i studiene, morsmelkens immunologiske kompleksitet, ulikheter i fettsyresammensetning samt muligens genetiske forskjeller hos pasientene. I to store oversiktsartikler ble det konkludert med at morsmelksernæring ser ut til å forebygge utvikling av astma og atopisk dermatitt i barnealder (11, 17). For små barn er det imidlertid knyttet usikkerhet til hvorvidt astma og dermatitt virkelig representerer atopisk sykdom. Resultatene må derfor tolkes med forsiktighet. Morsmelkens immunologiske kompleksitet innebærer bl.a. at noen komponenter antakelig beskytter mot allergier, mens andre kan tenkes å virke motsatt. Én hypotese er at morsmelk kan forebygge allergi ved å fremme en TH1-respons (T-hjelpecelle 1) fremfor en TH2-respons, ved å bidra til intestinal kolonisering av laktobasiller og bifidobakterier (17). Immunmodulerende studier for å forebygge atopi pågår – bl.a. gir man probiotika til kvinner under svangerskapet og i ammeperioden for å fremme en TH1-immunrespons (18). Konklusive resultater foreligger ennå ikke.
Også for noen autoimmune sykdommer tyder hovedmengden av data på en beskyttende effekt av morsmelk. I en stor metaanalyse fant man holdepunkter for at morsmelkernæring er assosiert med lavere forekomst av ulcerøs kolitt og Crohns sykdom (19). Imidlertid viser én enkelt studie lett økt risiko for utvikling av Crohns sykdom ved morsmelkernæring (20).
I en metaanalyse var morsmelk assosiert med lavere risiko for utvikling av cøliaki, med dose-respons-effekt i fem av seks inkluderte studier (21). Det er imidlertid uklart om morsmelk primært utsetter symptomene eller er et bidrag til permanent beskyttelse og om assosiasjonen er direkte og kausal.
Det er ikke avklart om miljømessige faktorer, deriblant morsmelk og tidlig introduksjon av gluten, influerer på risikoen for diabetes mellitus type 1. Tidlig immunstimulering av kumelksproteiner med induksjon av autoimmunitet har også vært diskutert som mekanisme. Flere studier tyder på at morsmelk kan ha en risikoreduserende effekt. I en tsjekkisk studie fant man en dose-respons-effekt (22), og i en svensk-litauisk studie var lengre eksklusiv og total ammevarighet en uavhengig protektiv faktor for utvikling av diabetes (23). Mekanismene er fortsatt uklare.
Effekter på det metabolske syndrom?
Det har lenge vært spekulert på om ernæringen i kritiske perioder tidlig i livet kan programmere langtidsrisiko for kardiovaskulær sykdom. I de senere år har store populasjonsbaserte studier styrket hypotesen om en protektiv effekt av morsmelk på klassiske kardiovaskulære risikofaktorer (24).
Blodtrykk. I to studier er det påvist en liten, men signifikant reduksjon i blodtrykk og en dose-respons-effekt hos morsmelkernærte barn (25, 26). Tilsvarende er det i to store metaanalyser vist en liten, men signifikant reduksjon i systolisk blodtrykk hos morsmelkernærte (27, 28).
Lipider. Morsmelkernærte spedbarn ser ut til å ha høyere kolesterolnivå enn ikke-morsmelkernærte. Dette er en direkte følge av et høyt kolesterolinnhold i morsmelken, og det er viktig for utviklingen av barnets sentralnervesystem. Denne forskjellen synes imidlertid å være temporær. I en metaanalyse fant man at mens morsmelkernærte barn (< 1 år) hadde noe økt totalkolesterol, var nivået hos voksne (> 17 år) høyere i kontrollgruppen (29). I en randomisert studie hvor premature barn fikk morsmelk eller erstatning og ble fulgt til 16 års alder, så man flere gunstige effekter av morsmelk. LDL/HDL- og apoB/apoA1-ratio var lavere i morsmelkgruppen, likeledes CRP-nivået, som korrelerte med de to lipoproteinratioene (30). I en oppfølgingsstudie av 65-åringer fant man en invers korrelasjon mellom morsmelkernæring og aterosklerose vurdert ved ultralydmåling av intima-media-tykkelse (31). I to studier av langtidsammede yngre mennesker fant man det motsatte – effekten på lang sikt er altså uklar (32). Flere forklaringsmodeller for de positive effekter diskuteres, bl.a. morsmelkens innhold av spesifikke næringsstoffer.
Insulinresistens. Relativt få studier foreligger angående en eventuell assosiasjon mellom morsmelkernæring og insulinresistens, blodglukose og diabetes type 2. Morsmelkernæring ser ut til å være assosiert med lavere risiko for senere insulinresistens i noen studier (33, 34), mens man i andre ikke finner noen slik sammenheng (25).
I motsetning til foreliggende data for de enkelte risikofaktorer er funn som tyder på en direkte effekt av morsmelk på kardiovaskulær sykdom mindre konsistente. Det er vist både redusert og økt risiko for koronar hjertesykdom hos morsmelkernærte (35 – 37). Studiene inkluderer imidlertid personer oppvokst under helt andre levevilkår enn dagens, hvilket kan redusere deres gyldighet.
Overvekt. I en rekke observasjonsstudier er det funnet en sammenheng mellom inntak av morsmelk og redusert risiko for senere overvekt (38). I to store metaanalyser fant man en doseavhengig respons, i den siste studien var det 4 % redusert risiko for hver ekstra måned barnet var blitt ammet (39, 40). Problemet med sosiokulturelle konfunderende faktorer er forsøkt redusert i en studie hvor man undersøkte > 5 600 søsken og sammenliknet risikoen for overvekt mellom søsken som ikke hadde vært ammet like lenge. For hver 3,7 måneders ekstra ammevarighet ble risikoen for overvekt redusert med 6 % sammenliknet med søsknene (41).
Mekanismene bak en eventuell risikoreduserende effekt er fortsatt uklare, men kan være knyttet til effekten på adipocytter og proteininntak. Det høyere insulinnivået hos ikke-morsmelkernærte kan gi tidligere utvikling av adipocytter. In vitro er det vist at bioaktive faktorer i morsmelken modulerer vekstfaktorer og hemmer adipocyttdifferensiering. Proteinmengden og energiinntaket er lavere hos morsmelkernærte barn, og det er en signifikant sammenheng mellom tidlig proteininntak og senere kroppsmasseindeks (42, 39). I dyrestudier er det vist at proteintilgjengeligheten i både føtal og tidlig postnatal periode har langtidseffekter på programmering av glukosemetabolisme og kroppssammensetning senere i livet (43).
Øvrige mulige langtidseffekter
Kognitiv utvikling. I flere studier har man funnet en positiv korrelasjon mellom morsmelkernæring og kognitiv utvikling (44 – 47). Én innvending mot disse funnene er eventuelle effekter av gjenværende konfunderende faktorer, bl.a. morens intelligens. I en ny studie finner man at den tilsynelatende effekten av morsmelk på barnets kognitive evner kan forklares ved mors IQ. Imidlertid er dataene for amming, og dermed også grunnlaget for studien, usikkert. Premature, som ser ut til å ha størst effekt av amming, er ekskludert (48). Interessant er derfor en studie fra Filippinene, der amming er inverst korrelert med sosioøkonomisk status. IQ ble sammenliknet ved 8,5 års alder hos barn ammet i henholdsvis 12 – 18 måneder og < 6 måneder. Barn med normal fødselsvekt og lengre ammeperiode hadde 1,6 poeng høyere skår, hos barn med lav fødselsvekt var det 9,8 poeng høyere skår (49). Dette kan støtte teorien om at den mulige effekten forårsakes av lange flerumettede fettsyrer, spesielt n-3-fettsyren dokosaheksaensyre (DHA), som bygges inn i cellemembraner i sentralnervesystemet. Premature og barn med lav fødselsvekt har lavere nivå av DHA (32).
Maligne sykdommer. Utfordringen når det gjelder å undersøke morsmelkens eventuelle effekt på utvikling av kreft, er maligne sykdommers heterogenisitet og multifaktorielle årsaksforhold. I flere studier mangler det informasjon om ammevarighet. I en metaanalyse fant man en reduksjon i risiko for akutt lymfatisk leukemi, Hodgkins sykdom og nevroblastom på henholdsvis 9 %, 24 % og 41 % hos barn som «noen gang» var blitt ammet (50). I en annen oversiktsartikkel beskrives både signifikant redusert risiko for akutt lymfatisk leukemi og ingen risikoreduksjon (51). Forklaringsmodeller for en mulig protektiv effekt av morsmelk inkluderer bedre tidlig infeksjonsforsvar, modulering og stimulering av immunapparatet samt virkning av morsmelkens humorale faktorer.
Helseeffekter av laktasjon for kvinnen selv
Maligne sykdommer. Det er vel dokumentert at amming reduserer kvinnens risiko for brystkreft premenopausalt. En metaanalyse som omfattet 50 000 brystkreftpasienter viste en dose-respons-effekt av amming: Risikoen falt med 4,3 % for hvert år kvinnen hadde ammet (52). Kvinner med det arvelige brystkreftgenen BRCA1 som ammet kumulativt ≥ 1 år hadde 45 % redusert risiko for å få brystkreft (53). De fleste studier indikerer at amming reduserer risikoen for epitelial ovariecancer noe, dog finnes også noen som peker i retning av ingen eller negativ effekt (54). En ny studie viser redusert risiko for endometriekreft hos mødre som hadde ammet sammenliknet med mødre som aldri hadde ammet (55).
Revmatoid artritt. I en stor kohortundersøkelse (> 120 000 kvinner, 674 tilfeller av revmatoid artritt) var amming i mer enn 12 måneder inverst korrelert med utviklingen av revmatoid artritt hos moren. Effekten var doseavhengig (56). De biologiske mekanismene er uklare.
Diabetes type 2. Én studie antyder at lengre ammevarighet reduserer risikoen for diabetes type 2 hos mor, det er ca. 15 % reduksjon i risiko for hvert år total ammetid. Effekten var uavhengig av andre relevante risikofaktorer (57).
Konklusjon
Dagens kunnskap om morsmelkens immunbiologiske egenskaper inkluderer flere mekanismer. En rekke positive helseeffekter for både barn og mor anses som bevist, i tillegg er det indikasjoner for langt flere.
