I 1950 fikk Kendall, Hench og Reichstein nobelprisen i medisin eller fysiologi for beskrivelsen av binyrebarkhormonene og deres struktur og betydning. Allerede i 1950-årene ble steroidhormoner forsøkt brukt til nyfødte barn med åndenødssyndrom. I de to første randomiserte kliniske studiene omkring bruk av glukokortikoider ved kronisk lungesykdom hos nyfødte, i 1972, kunne man ikke dokumentere noen effekt (1, 2). Med stadig bedret overlevelse av ekstremt premature, bl.a. etter at surfaktant ble tatt i bruk i større skala fra 1990, ble ny interesse for steroidene vakt. Store randomiserte kliniske studier ble gjennomført frem til siste halvdel av 1990-årene, da de første bekymringsfulle rapportene omkring langtidsbivirkningene ble publisert (3, 4). I denne artikkelen tar vi for oss grunnlaget for bruk av steroider hos nyfødte og bivirkninger på kort og på lang sikt. Dessuten omtales eksisterende retningslinjer og uavklarte problemstillinger.
Metoder
Artikkelen er basert på ikke-systematiske litteratursøk i Medline og Cochrane-databasen. De mest relevante artikler ut fra forfatternes skjønnsmessig vurdering ble tatt med.
Ulike steroider
Glukokortikoider i klinisk bruk har ulik antiinflammatorisk effekt per vektenhet og forskjellig virkningsprofil og bivirkningsprofil. Den antiinflammatoriske effekt medieres gjennom regulering av transkripsjon av inflammasjonsmediatorer i cellekjernen foruten ikke-genomiske effekter knyttet til cellemembranen (5). Deksametason er det hyppigst brukte og mest potente glukokortikoidet. Andre glukokortikoider ser ut til å ha tilsvarende gode antiinflammatoriske effekter, mens hydrokortison (6) og metylprednisolon (7) sannsynligvis har en gunstigere bivirkningsprofil. Inhalasjonssteroider omtales ikke nærmere her.
Indikasjon for bruk
Den viktigste indikasjonen for å bruke systemiske steroider hos nyfødte har tradisjonelt vært forebygging eller behandling av bronkopulmonal dysplasi. For å forebygge ødem i øvre luftveier ved ekstubering kan kortvarig forbehandling med steroider være aktuelt (8). Ved hypotensjon hos premature benyttes ofte hydrokortison, gjerne når volumbehandling og vasopressor ikke er tilstrekkelig (9). Endelig kan behandlingsrefraktær hypoglykemi behandles med glukokortikoider (10). For øvrig benyttes steroider ved sjeldne tilstander som hemangiomer, osteopetrose og hormonelle mangeltilstander, f.eks. adrenogenitalt syndrom.
Bronkopulmonal dysplasi
Den opprinnelige formen for bronkopulmonal dysplasi ble beskrevet hos barn behandlet med høye luftveistrykk og høye oksygenkonsentrasjoner – histologiske forandringer som fibrose i lungesepta, hypertrofi av glatt muskulatur og til dels plateepitelmetaplasi i bronkioler (11, 12). Tilstanden ses nå ofte med et mer progredierende forløp etter en periode med lite respiratoriske problemer hos ekstremt premature, og histologisk finner man gjerne mangelfull utvikling av lungealveolene (11).
Kort svangerskapslengde og lav fødselsvekt er de viktigste risikofaktorene for å utvikle bronkopulmonal dysplasi, og behov for høye luftveistrykk og høy fraksjon av oksygen i inhalasjonsluften er skadelig for de små luftveiene (13). En betennelsesprosess settes i gang, vist gjennom måling av betennelsesceller og -mediatorer i aspirat fra luftveiene (14). Infeksjon hos kvinnen (korioamnionitt) (15) og hos barnet etter fødselen (16) øker risikoen, og en metaanalyse tyder på at mikroben Ureaplasma urealyticum i luftveiene gir økt risiko for bronkopulmonal dysplasi (17). Premature som senere får denne tilstanden, har også lavere respons på ACTH-stimulering (18) og lavere basal kortisolsekresjon enn kontrollbarn (19), noe som kan tyde på at relativ binyrebarksvikt disponerer for tilstanden.
Gjeldende definisjon av mild grad av bronkopulmonal dysplasi er behov for oksygentilførsel i perioden fra 28 dager etter fødselen til inntil 36 ukers postkonsepsjonell alder. Behov for 21 – 30 % oksygen ved 36 ukers postkonsepsjonell alder defineres som moderat grad av dysplasi, alvorlig grad er større oksygenbehov enn 30 % eller behov for kunstig ventilasjon. Radiologiske forandringer kan være til stede, men dette er ikke nødvendig (20). Fordi klinikere har ulike oppfatninger av hvilken oksygenmetning som er tilstrekkelig hos nyfødte, er definisjonen av bronkopulmonal dysplasi noe upresis (11).
I en stor norsk studie med alle premature født før 28 ukers svangerskapsalder i 1999/2000 hadde 33 % av de overlevende moderat til alvorlig grad av bronkopulmonal dysplasi (21). Ut fra amerikanske registre finnes bronkopulmonal dysplasi i mild grad hos 30 %, i moderat grad hos 30 % og i alvorlig grad hos 16 % av overlevende premature som er født før 32 ukers svangerskapsalder (20). Bronkopulmonal dysplasi står derfor for en vesentlig del av sykeligheten hos dem som overlever etter prematur fødsel.
Kortsiktige bivirkninger og dødelighet etter steroidbruk
Glukokortikoider har vært benyttet både til forebygging av bronkopulmonal dysplasi tidlig etter fødselen (oppstart < 96 timers alder) og til forebygging og behandling av tilstanden moderat tidlig (oppstart dag 7 – 14) og sent (> 3 ukers alder). Med få unntak er deksametason benyttet, i doser på 0,15 – 0,5 mg/kg/døgn og med behandlingsvarighet 4 – 42 dager (22 – 24).
Effekten av steroider sammenliknet med placebo på forekomsten av lungesykdommen ved 36 ukers alder og effekten på dødelighet har vært undersøkt i tre metaanalyser som omfatter 3 898 premature fordelt på 35 randomiserte studier (22 – 24). Studiene er gruppert etter tidspunkt for når steroidbehandlingen startet (tab 1). Risikoen for bivirkninger på kort sikt (hyperglykemi, hypertensjon, tarmblødning og tarmperforasjon) er signifikant økt (tab 2). Total effekt på dødeligheten kan ikke påvises på kort sikt, til tross for at steroider gir en korttidsgevinst med raskere ekstubering og lavere oksygenbehov (22 – 24).
|
Tabell 1 Effekt av kortikosteroider gitt til premature med bronkopulmonal dysplasi (22 – 24) tidlig (0 – 4 dager), moderat tidlig (7 – 14 dager) eller sent (> 3 ukers alder)
|
|
Utfall
|
Tidspunkt
|
RR (95 % KI)
|
|
Bronkopulmonal dysplasi ved 36 uker
|
Tidlig
|
0,69 (0,60 – 0,80)
|
|
Moderat
|
0,62 (0,47 – 0,82)
|
|
Sent
|
0,76 (0,58 – 1,00)
|
|
Dødelighet ved 28 dager
|
Tidlig
|
1,05 (0,90 – 1,22)
|
|
Moderat
|
0,44 (0,24 – 0,80)
|
|
Sent
|
|
|
Dødelighet før utskrivning
|
Tidlig
|
1,02 (0,90 – 1,17)
|
|
Moderat
|
0,66 (0,40 – 1,09)
|
|
Sent
|
1,03 (0,71 – 1,51)
|
|
Tabell 2 Bivirkninger på kort sikt av steroider gitt til premature med bronkopulmonal dysplasi tidlig (0 – 4 dager), moderat tidlig (7 – 14 dager) eller sent (> 3 ukers alder)
|
|
Utfall
|
Tidspunkt
|
RR (95 % KI)
|
|
Hyperglykemi
|
Tidlig
|
1,36 (1,23 – 1,51)
|
|
Moderat
|
1,51 (1,20 – 1,90)
|
|
Sent
|
1,42 (0,97 – 2,07)
|
|
Hypertensjon
|
Tidlig
|
1,84 (1,54 – 2,21)
|
|
Moderat
|
2,73 (1,25 – 5,95)
|
|
Sent
|
2,61 (1,29 – 5,26)
|
|
Gastrointestinal blødning
|
Tidlig
|
1,90 (1,35 – 2,66)
|
|
Moderat
|
1,74 (1,02 – 2,98)
|
|
Sent
|
1,13 (0,74 – 1,73)
|
|
Infeksjon
|
Tidlig
|
1,01 (0,90 – 1,14)
|
|
Moderat
|
1,35 (1,06 – 1,71)
|
|
Sent
|
1,03 (0,77 – 1,40)
|
Langtidseffekter – nevrologisk utvikling og cerebral parese
Entusiasmen for å gi av steroider til prematurt fødte i begynnelsen av 1990-årene førte til en rask økning i bruken (25). Store randomiserte studier ga til en viss grad støtte for denne praksisen, men langtidsoppfølging av barna i de samme studiene manglet inntil 1998. Da viste en multisenterstudie fra Taiwan unormal nevrologisk utvikling ved to års alder hos 40 % av barn som hadde fått deksametason fra dag 1 – 28, sammenliknet med 17 % i placebogruppen (p < 0,01) (4). Senere har oppfølging av den samme kohorten vist signifikant dårligere motoriske ferdigheter, koordinering og kognitiv funksjon ved åtte års alder i steroidgruppen (26). Andre store randomiserte studier har gitt tilsvarende resultater (3, 27).
En metaanalyse av langtidseffekter på den nevrologiske utviklingen konkluderer med en signifikant økning i risikoen for cerebral parese når man gir steroider tidlig (oddsratio 1,69, 95 % KI 1,2 – 2,38), og det er signifikante effekter på risikoen for unormale nevrologiske funn og kognitiv utvikling i samme størrelsesorden (22). Hittil er det ikke vist signifikant økt risiko for nevrologiske sekveler av steroider gitt på et senere tidspunkt. Her er imidlertid antall barn som er fulgt opp vesentlig lavere og estimatene tilsvarende usikre (23, 24).
I de fleste randomiserte studier er det gitt anledning til å kunne gi steroider til placebogruppen etter klinisk skjønn etter at intervensjonen er avsluttet. Dette kan føre til underestimering av nytten av steroider ved bronkopulmonal dysplasi, men også av bivirkningene ved behandlingen. I en metaanalyse er det vist at forskjellen i forekomst av nevrologiske langtidssekveler er størst i studier med minst bruk av steroider i placebogruppen (28). Dersom bare de fire studiene med minst grad av «forurensning» analyseres (< 30 % i placebogruppen har fått steroider), finner man cerebral parese hos 38 % i steroidgruppen sammenliknet med 14 % i kontrollgruppen (oddsratio 2,89, 95 % KI 1,96 – 4,27). Dette tilsvarer at av sju premature som får steroider, vil én av de seks overlevende utvikle cerebral parese. Dødeligheten i gruppen som helhet er ikke påvirket av behandlingen (28).
Mekanismene bak den ugunstige effekten av deksametason på sentralnervesystemet er omdiskutert, men det antas å være en direkte nevrotoksisk effekt og sannsynligvis også en svekkelse av beskyttende mekanismer mot effekten av hypoksi og hypoglykemi (29). Utviklingen av grå substans ser ut til å hemmes av deksametason (30), sannsynligvis gjennom inhibisjon av vekstfaktorer og økt apoptose (31).
Langtidseffekter – lungefunksjon
Ved fødsel lenge før termin settes lungenes gassvekslingsoppgave i gang før alveoldanningen har startet. Alveoler dannes tidligst fra uke 30, og utgjør ved fødselen et antall på ca. 50 millioner, som utvikler seg videre til ca. 300 millioner ved tre års alder (32, 33).
I dyremodeller gir glukokortikoider foruten stimulering av surfaktantproduksjonen også raskere modning, med tynnere alveolsepta og mer modent kapillærmønster. Nydanningen av alveolesepta ser imidlertid også ut til å bremses (34).
Lungevolumet hos premature med bronkopulmonal dysplasi normaliseres i løpet av de første leveår, mens luftveienes diameter og ekspiratoriske toppstrømshastigheter normaliseres langsomt, om i det hele tatt hos barn med alvorlig grad av dysplasi. Bronkial obstruksjon, hyperinflasjon og økt bronkial reaktivitet er hyppig hos denne gruppen i ung voksen alder (35).
Langtidsoppfølging av lungefunksjonen viser ingen forskjell i symptomer, kliniske funn eller lungefunksjonsmålinger verken ved to eller åtte års alder mellom steroidbehandlede og kontrollpersoner (36, 37). I 13 – 17-årsalderen finner man heller ingen forskjell mellom gruppene (38), mens to undersøkelser viser signifikant bedre FEV₁ i skolealder i steroidgruppen (39, 40). Langtidsstudier av barn som har fått glukokortikoider i prematur alder tyder samlet sett verken på positiv eller negativ effekt på lungefunksjonen i barneårene eller ungdomstiden, selv om antallet etterundersøkte etter randomiserte studier så langt er lavt (n = 362).
Langtidseffekter – vekst
Glukokortikoidenes katabolske og hemmende effekt på veksten hos barn gjelder også de minste – systematisk måling med knemometri viser at lengdeveksten flater ut (41) og at vektøkningen avtar eller reverseres (42) under steroidbehandling. Imidlertid kan det se ut til at lengdeveksten raskt hentes inn (41), og langtidseffektene på veksten er ikke kjent.
Data på tilvekst i 2 – 17 års alder finnes i de samme studiene der man har undersøkt langtidseffekter på lungefunksjon (36 – 39, 43). Her er det ingen forskjell mellom steroidgruppen og placebogruppen når det gjelder lengdevekst, vekt og hodeomkrets, selv om premature generelt ligger lavere enn barn født til termin for disse tre målene.
Imidlertid tyder en ny stor undersøkelse på at barn som har fått fire ukers behandling med deksametason fra første levedøgn er signifikant lavere i åtteårsalderen enn dem som fikk placebo (26). Én mulig tolking av dette funnet er at tidspunktet for steroidbehandling kan være kritisk for langtidseffekten på veksten. Flere studier og oppfølging over lengre tid er nødvendig for å gi sikrere kunnskap.
Langtidseffekter – metabolisme og blodtrykk
Mineraliseringen av beinvevet kan bli hemmet av langtidsbehandling med glukokortikoider. Beinmineraltettheten målt ved tre måneders korrigert alder hos premature med bronkopulmonal dysplasi behandlet med steroider var ikke signifikant forskjellig fra tettheten hos premature kontrollbarn uten bronkopulmonal dysplasi og steroider når adekvat næringsinntak var sikret (44). En gruppe premature undersøkt da vekten hadde nådd 5 kg hadde signifikant lavere beinmineralinnhold og beintetthet enn kontrollbarn født til termin. Varigheten av gjennomgått steroidbehandling sammen med grad av prematuritet viste signifikant sammenheng med grad av reduksjon (45). Effekten på beinvevet utover de første levemåneder er, ut fra det vi kjenner til, ikke undersøkt.
Hypertensjon er en hyppig korttidsbivirkning av steroider, mens det i placebokontrollerte langtidsstudier ikke finnes holdepunkter for økt risiko for hypertensjon i 13 – 17-årsalderen (36, 38, 43). Eventuelle langtidseffekter på aterosklerose, insulinresistens eller koronarsykdom er så langt ikke undersøkt. Lav fødselsvekt og intrauterin vekstretardasjon har i epidemiologiske studier vist samvariasjon med risikoen for kardiovaskulær sykdom (46). Teorien om såkalt tidlig programmering av metabolismen i en sårbar fase tilsier at slike effekter bør undersøkes, og randomiserte studier bør inkludere mål på dette ved oppfølging i voksen alder.
Retningslinjer og konklusjon
Nyere retningslinjer for bruk av steroider i nyfødtperioden er restriktive: Rutinemessig bruk frarådes, og bare unntaksvis gis det åpning for bruk – hos premature som får respiratorbehandling med behov for høyt inspirasjonstrykk eller høy fraksjon oksygen, der det er en forutsetning at foreldrene informeres og gir sitt samtykke (47, 48). Det argumenteres for å inkludere bare respiratortrengende premature etter at de er blitt 3 – 4 dager og å gi behandling med laveste dose og i kortest mulig tid (47). Det anbefales å gjøre randomiserte, kontrollerte studier omkring alternative antiinflammatoriske medikamenter i systemisk eller inhalert form (48). I denne sammenhengen skal nevnes en ny større studie omkring hydrokortisonbruk ved bronkopulmonal dysplasi, der man ikke kunne påvise noen ugunstig effekt på den nevrologiske utvikling ved skolealder (49).
Følges disse retningslinjene opp i klinisk praksis? I Nord-Amerika nådde bruken av steroider hos alle overlevende premature med fødselsvekt 500 – 1 500 g en topp i 1996 – 98 (24 – 28 %), for så å avta til 8 % i 2003, etter at retningslinjer var publisert (50). Bruk av hydrokortison på grunn av hypotensjon medvirket til at en av fem i California fortsatt fikk steroider i 2003.
De kortsiktige positive effektene av steroider på oksygenbehov og ekstubering som klinikeren erfarer, har sannsynligvis vært en medvirkende årsak til den utstrakte bruken som har funnet sted i perioder. Systematiske studier viser at de kortsiktige effektene av postnatale steroider på lungemodningen oppveies av alvorlige bivirkninger, slik at dødeligheten totalt sett ikke endres.
På bakgrunn av erfaringene fra steroidstudiene er det også grunn til å reflektere over terapeutisk praksis i pediatrien i et større perspektiv: Konsekvenser av ubehandlet sykdom må veies opp mot potensielle skadevirkninger av potente behandlingsformer som går langt utover observasjonstiden for selv de mest samvittighetsfullt utførte studier – langtidsoppfølging og livsløpsperspektiv bør være normen i kliniske studier med barn.
