Ved osteoporose er både masse og volum av beinvevet redusert, og den ideelle behandlingen skulle derfor ta sikte på å korrigere disse avvikene. Behandling med bisfosfonater, raloksifen, kalsitonin eller østrogen (antiresorptive medikamenter) reduserer nedbrytningen av beinvev ved å hemme osteoklastene. Dette gir liten eller ingen økning av beinvolumet, men øker beinstyrken og reduserer frakturrisko ved at beintettheten øker og beinmetabolismen reduseres. Parathyreoideahormon (PTH) utgjør et nytt prinsipp i behandling av osteoporose gjennom stimulering av osteoblastene. I dyreforsøk er det vist at intermitterende PTH-behandling øker beinnydanningen mer enn beinresorpsjonen og resulterer i økt beinmasse og bruddstyrke, mens kontinuerlig høye PTH-konsentrasjoner øker resorpsjonen mer enn formasjonen og reduserer beinmassen (1, 2).
To multinasjonale studier, som også omfatter en stor andel norske deltakere, har vist at behandling med teriparatide (PTH 1 – 34) (Forsteo) gir en betydelig økning i beintettheten og reduserer risiko for brudd (3, 4). Nylig er data for behandling av osteoporose med intakt PTH (1 – 84) (Preotact) publisert (5, 6). Begge disse er nå registrert for behandling av osteoporose.
Metode
Formålet med denne oversikten er å informere om den nye behandlingen, hvordan den skiller seg fra allerede etablerte behandlingstilbud og diskutere hvilken plass parathyreoideahormon kan få innen osteoporosebehandling.
Artikkelen er basert på et ikke-systematisk litteratursøk. Videre danner klinisk og forskningsmessig erfaring kunnskapsgrunnlaget for artikkelen.
PTH og beinmetabolisme
Humant PTH er et peptid med 84 aminosyrer som utskilles fra parathyreoideakjertlene, i hovedsak som respons på variasjoner i det ekstracellulære kalsiumnivået. PTH påvirker reabsorpsjonen av kalsium i nyretubuli direkte og absorpsjonen av kalsium fra tarmen indirekte ved å stimulere produksjonen av aktivt vitamin D. I beinvevet bidrar det i reguleringen av remodelleringen.
Den biologiske aktiviteten synes å være lokalisert til det N-terminale (1 – 34) fragmentet, muligens i N-(1 – 31)-fragmentet. Disse fragmentene finnes ikke i sirkulasjonen og formodes å bli brutt ned umiddelbart etter reseptoraktivering. Derimot finnes både PTH (1 – 84) og ulike fragmenter av den C-terminale delen av parathyreoideahormonet i blodbanen, men det er kun PTH (1 – 84) og de N-terminale fragmentene som kan reagere med PTH/PTHrP-reseptoren. Det er påvist en reseptor for større C-terminale fragmenter på osteocyttene. Den biologiske betydningen av dette er ikke kjent (7).
Intermitterende injeksjoner av PTH (1 – 84) og PTH (1 – 34) har en kraftig anabol effekt på beinmetabolismen, men den molekylære basis for disse endringene er langt fra kartlagt (8). Histomorfometriske undersøkelser av beinbiopsier viser at teriparatide aktiviserer remodelleringsraten og øker osteoidtykkelsen i hver remodelleringsenhet i tillegg til en subperiostal apposisjon av beinvev. I dyreforsøk er det vist at brukne trabekler vokser sammen igjen under PTH-behandling. Tredimensjonale CT-undersøkelser av beinbiopsier tyder på at dette også kan være tilfelle hos postmenopausale kvinner med osteoporose. Dette fører til både en markert økning av trabekulær beinmasse, økning av knokkelens diameter og beinets styrke (9 – 11).
Under bisfosfonatbehandling er reduksjon av remodelleringsraten det dominerende funnet. Dette fører til reduksjon i antall osteoklaster og resorpsjonskaviteter, bevaring av eksisterende trabekulære og kortikale strukturer og økt sekundær mineralisering av beinsubstansen (12, 13).
Beinmineraltetthet og beinmarkører
Beinmineraltettheten (BMD), målt med dobbel røntgenabsorpsjonsmetri (DXA), øker doseavhengig under behandling med parathyreoideahormon. Økningen er størst i trabekulært beinvev. I tre randomiserte studier der postmenopausale kvinner med osteoporose ble behandlet med teriparatide i 14 – 36 måneder, økte beinmineraltettheten i lumbalcolumna med 10 – 14 % og i hofte med 2,6 – 4,5 % i de ulike studiene. Dosene man benyttet var på henholdsvis 25, 20 og 40 µg teriparatide daglig (3, 14, 15). I den ene av disse studiene der teriparatide 40 µg daglig ble sammenliknet med alendronat, var økningen i beinmineraltettheten både i rygg og hofte dobbelt så stor i teriparatidegruppen (15). Effekten av teriparatidebehandling synes å være uavhengig av pasientens alder, utgangsverdi for beinmineraltetthet og antall eller grader av vertebrale deformiteter (16). Denne behandlingen skiller seg fra bisfosfonatbehandling, der effekten synes å være størst hos dem med lavest beinmineraltetthetsverdi og følgelig høyest frakturrisiko (17, 18).
Det er utført tre randomiserte studier av teriparatidebehandling hos menn med osteoporose med varighet 12 – 30 måneder og doser på 20 µg, 25 µg og 40 µg daglig (4, 19, 20). I en av studiene er alendronat/placeboinjeksjoner, henholdsvis alendronat/40 µg teriparatide brukt som kontroll (20). I de to øvrige er kalsium- og vitamin D-tilskudd sammen med placeboinjeksjoner benyttet i kontrollgruppen. Man fant tilsvarende økninger i beinmineraltettheten som hos postmenopausale kvinner med osteoporose.
Data fra to av de norske sentrene som deltok i studiene med teriparatide, viser tilsvarende resultater som i hovedstudiene (3, 4).
Det har vært utført mindre undersøkelser med PTH (1 – 34) ved glukokortikoidindusert osteoporose med betydelig økning i beinmineraltetthet (21). Det er imidlertid for tidlig å si hvilken plass PTH-behandling vil få ved denne tilstanden.
I en studie hvor PTH (1 – 84) ble prøvd ut i behandling av postmenopausale kvinner med osteoporose ble det funnet en økning i beinmineraltettheten på 6,9 % i lumbalcolumna og 2,1 % i hofte etter 18 måneders behandling (6).
Beinmarkører som reflekterer osteoblast- og osteoklastaktivitet øker raskt under PTH-behandling. Karakteristisk er at markører for osteoblastaktivitet øker relativt mer enn for osteoklastaktivitet, og en tidlig økning i N-propeptid av type 1-kollagen er tegn på terapirespons (22, 23).
Forebygging av frakturer
Det er et minimumskrav for godkjenning av et nytt medikament at det påvises en reduksjon i risiko for vertebrale frakturer. I den multinasjonale studien av teriparatide hadde deltakerne i gjennomsnitt 2,4 kompresjonsfrakturer i columna og for beinmineraltetthet en gjennomsnittlig T-skår (enten i lumbalcolumna eller hofte) på –2,6 ved studiestart (3). Studien viste en absolutt risikoreduksjon av vertebrale brudd på om lag 10 % i de to behandlingsgruppene sammenliknet med placebo (65 % reduksjon i relativ risiko, p < 0,001). Den absolutte risikoen for ikke-vertebrale lavenergifrakturer var 6 % i placebogruppen og 3 % i teriparatidegruppene (53 % reduksjon i relativ risiko, p = 0,02). For teriparatide i Neers studie var antall pasienter som må behandles (number needed to treat, NNT) 11 for vertebrale frakturer og 34 for ikke-vertebrale (3).
I den nylig publiserte multinasjonale studien av PTH (1 – 84) fant man en reduksjon av vertebrale, men ikke ikke-vertebrale frakturer hos postmenopausale kvinner med osteoporose (6). Pasientpopulasjonen avviker imidlertid en del fra den som deltok i teriparatidestudien, og frafallsprosenten i studien var relativt høy (6). Størrelsen på den relative risikoreduksjonen av vertebrale brudd varierte avhengig av antatt frakturinsidens hos dem som ikke fullførte studien (58 % reduksjon hvis man antok at det ikke var noen frakturer, p = 0,001; 40 % reduksjon hvis samme frakturinsidens som hos alle som fullførte studien, p = 0,05; 38 % reduksjon hvis samme frakturinsidens som i placebogruppen, p = 0,07) (6).
Kombinasjon av PTH og resorpsjonshemmere
Fra en teoretisk synsvinkel kunne kombinasjon av PTH med en resorpsjonshemmer gi en additiv effekt på beinmassen. I en studie av 36 måneders varighet hvor pasientene fikk henholdsvis østrogen og teriparatide i kombinasjon eller østrogen alene, var det ingen endring av beinmineraltettheten i østrogengruppen. I kombinasjonsgruppen var det en økning i beinmineraltetthet på 13 % i columna og 2,7 % i hofte (14). Dette samsvarer med funn i Neer-studien som varte i 19 måneder (3), og kan muligens tale mot en additiv effekt av østrogen og teriparatide. I en annen studie hvor PTH (1 – 84) ble gitt i kombinasjon med alendronat, var det en klart mindre økning i beinmineraltettheten enn ved både PTH alene og alendronat alene (24). Kombinasjonsbehandling med alendronat og teriparatide hos menn (20) viser en tilsvarende reduksjon i beinmineraltetthetsrespons som hos kvinner (15). Forbehandling med alendronat, men ikke raloksifen, reduserer økningen av beinmineraltettheten under teriparatidebehandling (25). Dette indikerer at de mest potente antiresorptive medikamentene, gitt enten som forbehandling eller sammen med parathyreoideahormon, hemmer effekten av parathyreoideahormonet.
Effekt på smerter og livskvalitet
Hos en undergruppe av pasienter (n = 444) i Neer-studien (3) benyttet man et spørreskjema for å vurdere symptomer og smerter. Kvinner som hadde en fraktur i løpet av studien, hadde signifikant høyere symptomskår og mer ryggsmerter enn kvinner uten fraktur (26). Ved mer enn 40 % avvik fra normal ryggvirvelform var det en økning i smerte og symptomskår. Siden teriparatidebehandling ga en markert reduksjon av denne type frakturer, konkluderte man med at dette var årsaken til at behandlingen hadde en positiv effekt på helserelatert livskvalitet. Ryggsmerteproblematikken ble belyst spesielt i en analyse av pasientgruppen som fikk 20 µg daglig sammenliknet med placebo. I denne studien fant man at teriparatidebehandling førte til signifikant redusert risiko for moderate og sterke ryggsmerter samt ryggsmerter ved nye vertebrale frakturer (27).
Etter avsluttet behandling
På grunn av påvisningen av osteosarkom hos rotter som fikk høye doser med teriparatide, ble Neer-studien avbrutt etter gjennomsnittlig 19 måneder (3). Alle pasienter (menn og kvinner) som ønsket, deltok deretter i en oppfølgingsstudie på 30 måneder. De fikk fortsatt kalsium- og vitamin D-tilskudd, mens øvrig osteoporosebehandling var overlatt til pasientansvarlig lege. Beinmineraltettheten ble gradvis redusert, men var fortsatt større enn hos placebopasienter etter 30 måneder (28, 29). Både risikoen for vertebrale og ikke-vertebrale frakturer var signifikant mindre hos pasienter som hadde fått teriparatide sammenliknet med placebogruppen, uavhengig av annen osteoporosebehandling i oppfølgingsperioden (28 – 30). Kumulativ risiko for moderate og uttalte vertebrale frakturer var signifikant lavere i teriparatide- enn i placebogruppen (28 – 30).
Osteosarkom, bivirkninger, kontraindikasjoner
Studiene med teriparatide ble avbrutt på grunn av høy forekomst av osteosarkomer i en rottemodell (Fischer-rotter). Osteosarkominsidensen var avhengig av behandlingstid og dose av teriparatide (31). En grundig gjennomgang av problemstillingen av to prominente forskere (begge engasjert som konsulenter for produsenten av teriparatide) konkluderer med at risikoen for osteosarkomutvikling hos mennesker er minimal (32). I løpet av 50 måneders oppfølging har det ikke vært rapportert økt forekomst av ondartede svulster blant deltakerne i teriparatidestudiene. Food and Drug Administration (FDA) godkjente bruk av teriparatide, men på grunn av osteosarkomdataene er varigheten av denne behandlingen begrenset til 24 måneder i USA og 18 måneder i Europa.
Teriparatidebehandling tolereres godt. Kvalme, svimmelhet, ortostatisk hypotensjon og smerter i ekstremitetene noen timer etter injeksjonen kan forekomme. Behandlingen kan føre til hyperkalsemi, som behandles med reduksjon i kalsiuminntaket, dernest reduksjon i teriparatidedosen. Kalsiumutskillingen i urin øker, med risiko for danning av stein i urinveier. Urinsyrenivået tiltar hos disponerte pasienter og kan utløse akutte anfall av urinsyregikt. Teriparatide er derfor kontraindisert hos pasienter med primær hyperparatyreoidisme og urinsyregikt samt hos dem som danner nyrestein. Pagets sykdom er også en kontraindikasjon. Siden reseptorer for parathyreoideahormon finnes ved en rekke cancerformer, bør man være restriktiv med bruk av det til slike pasienter.
Helseøkonomi
To publikasjoner konkluderer med at behandling med teriparatide er helseøkonomisk forsvarlig hos eldre pasienter med høy frakturrisiko. En svensk studie konkluderer med at behandling av en 69 år gammel kvinne med osteoporose i lårhalsen (T-skår –3,0) og en fersk vertebral fraktur er godt innenfor akseptable kostnadsgrenser (33). En engelsk studie finner derimot at behandling med teriparatide kun er kostnadsmessig akseptabelt hos de eldste kvinnene med etablert osteoporose (34). I denne analysen har man brukt en pasient med en tidligere osteoporotisk fraktur og T-skår –2,5 som modell. Det er interessant at undersøkelser fra to land gir såpass ulike resultater, men her vil den absolutte frakturrisikoen i populasjonen, som er mye høyere i Sverige (og Norge) enn i England, slå kraftig ut.
Hvem bør kunne behandles med PTH?
Siden behandlingen er dyr og vår erfaring foreløpig er begrenset, bør indikasjonene for behandling være snevre og kun omfatte pasienter med høy risiko for brudd. Basert på konvensjonelle kriterier kan følgende fastslås (35):
PTH er en effektiv behandling av etablert osteoporose hos postmenopausale kvinner
Teriparatide er en effektiv behandling av osteoporose hos menn
PTH kan benyttes i behandling av glukokortikosteroididindusert osteoporose
Alendronatbehandling bør avsluttes før oppstart av PTH
For teriparatide er antall pasienter som må behandles (NNT) tilsvarende som for bisfosfonater, men prisen er såpass høy at det i praksis kun er de som får behandlingen refundert som vil være aktuelle kandidater for teriparatide. I Norge refunderes PTH-behandling etter individuell søknad for postmenopausale kvinner med etablert osteoporose som i tillegg har minimum to lavenergibrudd (klinisk hoftebrudd, virvelbrudd, håndledds- eller overarmsbrudd) under behandling med antiresorptive legemidler (bisfosfonater eller raloksifen) eller som ikke tolererer antiresorptiv behandling. For begge grupper kreves det at de skal ha hatt brudd i løpet av siste året før behandlingen startes.
De norske kravene for refusjon for PTHbehandling er vesentlig strengere enn de danske og svenske.
