Acetylsalisylsyre og tienopyridinar (klopidogrel og tiklopidin) blir brukt for å hindre trombotiske komplikasjonar etter perkutan koronar intervensjon (PCI) med innlegging av intrakoronar stent. Stenttrombose er mest vanleg dei første vekene, men det er nyleg vist at stenttrombose kan oppstå fleire år etter innsetting av medikamentstent (1, 2). Sjølvseponering av antitrombotiske medikament, eller for tidleg seponering i samband med kirurgi, tannbehandling eller mistanke om medikamentintoleranse, er vanlege årsaker til utløysing av stenttrombose (1).
Antikoagulasjon med warfarin åleine gjev ikkje tilstrekkeleg vern mot stenttrombose samanlikna med acetylsalisylsyre og tienopyridinar, og er ikkje åleine eit godt nok alternativ til blodplatehemming (3). Hos pasientar med mekaniske hjarteklaffar, tidlegare systemisk eller venøs tromboembolisme, trombe i venstre ventrikkel, lungeemboli eller atrieflimmer kan det vere indikasjon for både antikoagulasjon med warfarin og blodplatehemmande behandling. Tillegg av acetylsalisylsyre og klopidogrel til pasientar som brukar antikoagulasjon, vil auke risikoen for blødingar, og mangelfull blodplatehemming vil auke risikoen for stenttrombose (4, 5). Pasientar som treng både antikoagulasjon og blodplatehemming kan vere ei stor terapeutisk utfordring der ein må balansere mellom risiko for bløding, tromboembolisme og trombose i stenten.
Føremålet med denne artikkelen er å gje eit oversyn over dokumenterte effektar av blodplatehemming som langtidsbehandling hos pasientar med stent i koronararterie. Det vert vidare gjeve enkelte behandlingsråd i samband med ikkje-kardial kirurgi, ved allergi mot klopidogrel og hos pasientar som treng både antikoagulasjon og blodplatehemming.
Materiale og metode
Artikkelen er bygd på ikkje-systematisk litteratursøking gjennom PubMed og på eiga erfaring.
Risiko for stenttrombose og bløding
Stenttrombose er mest vanleg like etter innsetting av stent, og insidensen første 30 døger er 0,5 – 1,5 % både for rein metallstent og medikamentstent (akutt/ subakutt stenttrombose) (1, 2, 6). Sein stenttrombose (seinare enn 30 døger) ser ein spesielt ved bruk av medikamentstent der trombose kan oppstå etter fleire år (2). Insidensen av sein stenttrombose er i dag uavklart, men er avhengig av disponerande forhold (tab 1) (1, 7). Hos uselekterte pasientar med medikamentstent er det rapportert 0,6 % stenttrombose årleg ved tre års oppfølging (2). Ein veit ikkje kor lang tid den auka risikoen vil vare ved. Sein stenttrombose har eit sjukdomsbilete som ved akutt hjarteinfarkt, ofte med ST-segmentelevasjonar i EKG, og i observasjonsstudiar er mortaliteten høg (16 – 45 %) (1, 8 – 10).
|
Tabell 1 Forhold som disponerer for sein stenttrombose hos pasientar med medikamentstent (1, 7)
|
|
Angiografiske
|
Kliniske
|
|
Lang stent
|
For tidleg seponering av blodplatehemmar
|
|
Overlappande stentar
|
Sjølvseponering
|
|
Stent i deling av arteriar
|
Tannbehandling
|
|
Stent i små ateriar
|
Mindre blødingar
|
|
Suboptimalt stentresultat
|
Ekstrakardialt kirurgisk inngrep
|
|
Mangelfull stentekspansjon
|
Sterk fysisk aktivitet
|
|
For liten stentdiameter
|
Akutt koronarsyndrom
|
|
Redusert funksjon av venstre ventrikkel
|
|
Diabetes mellitus
|
|
Nyresvikt
|
Både blodplatehemmarar og warfarin gjev auka blødingsrisiko. Hos meir enn 12 000 pasientar med akutt koronarsyndrom var insidensen av alvorleg bløding 1,1 % ved bruk av acetylsalisylsyre åleine og 1,7 % der kombinasjonen av acetylsalisylsyre og klopidogrel vart brukt (11). Tillegg av klopidogrel til acetylsalisylsyre førde ikkje til fleire fatale blødingar eller hjernebløding. Trippelbehandling med warfarin, acetylsalisylsyre og klopidogrel aukar risikoen for blødingar, men blødingsrisikoen er avhengig av fleire forhold, som intensiteten i antikoagulasjonen, behandlingstida, komorbiditet og dosering av acetylsalisylsyre (4, 12, 13).
Retningslinjer for antitrombotisk behandling etter PCI
I retningslinjer utarbeidd av European Society of Cardiology blir det tilrådd behandling med kombinasjonen av acetylsalisylsyre (75 – 160 mg dagleg) og klopidogrel (75 mg dagleg) i 3 – 4 veker etter innsetting av rein metallstent, og i 6 – 12 månader etter innsetting av medikamentstent (14). Dersom pasienten har hatt akutt koronarsyndrom, blir det tilrådd behandling med klopidogrel i 9 – 12 månader utan omsyn til stenttype (14). Vidare blir det tilrådd livslang behandling med acetylsalisylsyre.
I dei amerikanske retningslinjene for behandling blir det tilrådd bruk av acetylsalisylsyre og klopidogrel i minimum tre månader for medikamentstent med sirolimus (Cypher-stent), og i seks månader for medikamentstent med paklitaksel (Taxus-stent) 15), med referanse til dokumentasjonen i dei industrifinansierte studiane som var grunnlaget for godkjenninga (15). Men det blir også tilrådd at optimalt bør behandlingsperioden med dobbelt blodplatebehandling vere 12 månader om det ikkje er spesielt høg risiko for blødingar (15). Med bakgrunn i rapportar om auka frekvens av sein stenttrombose med medikamentstentar, har tilrådingane nyleg vorte reviderte (16). Det blir der stadfesta at optimalt bør pasientane bli behandla i 12 månader med både acetylsalisylsyre og klopidogrel (16).
Behandling av pasientar som har hatt sein stenttrombose
I autopsistudiar er det vist at ufullstendig endoteldekke av stenten er vanleg (17), og det er funne mindre effekt av acetylsalisylsyre på blodplatefunksjonen hos pasientar som har hatt sein stenttrombose (18). Det er ingen studiar eller internasjonale retningslinjer for antitrombotisk behandling etter sein stenttrombose. Dersom det ikkje er påvist årsak til utløysing av sein stenttrombose, som for tidleg seponering av blodplatehemmarar, ufullstendig stentekspansjon eller liknande, er det vanleg praksis å gje slike pasientar langtidsbehandling med både acetylsalisylsyre og klopidogrel i fleire år utan omsyn til stenttype.
Elektiv kirurgi etter innsetting av stent
Det er estimert at 5 % av pasientane som blir behandla med stent, vil ha behov for kirurgi utanom hjarte i det påfølgjande året (19). Desse pasientane vil ha auka risiko for stenttrombose under operasjonen og postoperativt, og større risiko for blødingar om dei brukar antitrombotiske medikament (16, 19, 20). Risikoen for stenttrombose er størst om blodplatehemmarane er blitt seponerte, men er også større enn normalt ved kontinuerleg bruk (20, 21). Årsakene kan vere aktivert koagulasjon og blodplatefunksjon gjennom operasjonstraumet eller perioperativ stress (20 – 22), men dessutan kan bløding gje blodtrykksfall og koronar hypoperfusjon som igjen kan resultere i stenttrombose.
Det er ingen studiar der ein prospektivt har samanlikna ulike behandlingsregime ved ikkje-kardial kirurgi hos pasientar med stent. Basert på observasjonsstudiar synest det viktig å unngå kirurgi kort tid etter innlegging av stent. Kaluza og medarbeidarar fann at den perioperative mortaliteten var 32 % hos pasientar som vart opererte mindre enn to veker etter innsetting av rein metallstent (23). Heparin eller lågmolekylært heparin gjev ikkje adekvat blodplatehemming, og er ikkje dokumentert som tilstrekkeleg profylakse mot stenttrombose under operasjonar (16). Det er påvist auka frekvens av stenttrombose i dei første vekene etter seponering av blodplatehemmarane (7, 24), og ein bør derfor optimalt unngå kirurgi like etter seponering av klopidogrel.
Pasientar med stent som ein planlegg å operere, bør bli tilsett av kardiolog for vurdering av risikoen ved inngrepet og eventuell justering av antitrombotisk behandling. Det er viktig å dokumentere stenttype (rein metallstent eller medikamentstent), tid etter stenting, om det ligg føre arterielesjon med spesielt stor risiko og storleiken av forsyningsområdet for arterien. Dess større risikoen er for stenttrombose, dess sterkare er indikasjonen for utsetting av inngrepet til etter avslutta dobbelt blodplatebehandling (16). Ramme 1 viser våre anbefalinger når det gjeld antitrombotisk behandling etter innsetting av stent. Det er stor risiko for stenttrombose like etter innsetting av stent med bruk av både rein metallstent og medikamentstent. Kontinuerleg dobbelt blodplatebehandling blir sterkt tilrådd under operasjonen (16). Hos pasientar der det er nødvendig med kirurgisk inngrep kort tid etter stenting, blir det tilrådd at operasjonen blir utført ved sjukehus med PCI-fasilitetar.
Ramme 1
Retningslinjer for antitrombotisk behandling etter PCI med innsetting av stent
Generelt
Rein metallstent: Klopidogrel i 3 – 4 veker og acetylsalisylsyre livet ut
Medikamentstent: Klopidogrel i 9 – 12 månader og acetylsalisylsyre livet ut
Akutt koronarsyndrom: Klopidogrel i 9 – 12 månader og acetylsalisylsyre livet ut uavhengig av stenttype
Etter sein stenttrombose
Elektiv ikkje-kardial kirurgi
Rein metallstent: Utset kirurgi i minimum 6 veker. Inga seponering av acetylsalisylsyre
Medikamentstent og låg blødingsrisiko: Utset kirurgi i minimum 6 månader. Kontinuerleg acetylsalisylsyre og klopidogrel
Medikamentstent og stor blødingsrisiko: Utset kirurgi i 9 – 12 månader til etter seponering av klopidogrel. Acetylsalisylsyre kontinuerast perioperativt
Tannbehandling
Warfarin i kombinasjon med blodplatehemming
Sterk indikasjon for antikoagulasjon: Warfarin i kombinasjon med acetylsalisylsyre og klopidogrel
Mindre sterk indikasjon for antikoagulasjon: Acetylsalisylsyre og klopidogrel. Warfarin seponerast i perioden med blodplatehemming. Bruk warfarin og acetylsalisylsyre etter perioden med dobbelt blodplatebehandling
Hudutslett etter stenting
Tannbehandling etter stenting
I fleire observasjonsstudiar er det vist at seponering av klopidogrel i samband med tannbehandling har utløyst stenttrombose (2, 16). Mange av desse prosedyrene vil kunne bli gjennomførte med liten risiko for alvorleg bløding (16). Dersom tannbehandling og tannkirurgiske inngrep ikkje kan gjennomførast utan seponering av dobbelt blodplatehemming, bør inngrepet utsetjast til etter behandlingsperioden (ramme 1).
Warfarin i kombinasjon med blodplatehemming
Nær 10 % av pasientane som gjennomgår PCI med stenting brukar warfarin eller har indikasjon for antikoagulasjonsbehandling (4). Antikoagulerte pasientar som gjennomgår PCI med stenting, har ein meir alvorleg prognose enn andre utan omsyn til behandlingsregimet grunna den tilgrunneliggjande sjukdomen, større komorbiditet og problem knytte til den antitrombotiske behandlinga (4, 25). Risikoen er større enn normalt både for blødingar, emboliske hjerneslag, stenttrombose og hjarteinfarkt (4, 25, 26). Risikoen for hjerneslag er større dersom warfarin blir seponert etter stenting (4, 27).
Fleire randomiserte studiar har vist at warfarin kombinert med acetylsalisylsyre ikkje er så effektivt som tienopyridin og acetylsalisylsyre som prevensjon mot stenttrombose og hjarteinfarkt (3). Det er spesielt hos pasientar utan tienopyridin i kombinasjonen av medikament at risikoen for stenttrombose er auka (4). Observasjonsstudiar har vist at det er 6 – 9 % alvorlege blødingskomplikasjonar årleg hos pasientar som brukar trippelbehandling med warfarin, acetylsalisylsyre og klopidogrel (13, 25). Dei fleste alvorlege blødingane oppstår i samband med PCI-prosedyren eller ved langtidsbehandling ut over ein månad (25). Risikoen for blødingskomplikasjonar har nær samanheng med intensiteten i antikoagulasjonen (12). Hos pasientar med INR > 3,0 etter PCI var risikoen for blødingskomplikasjonar meir enn tredobla samanlikna med pasientar med INR ≤ 3,0 (12). Ved antikoagulasjon med låg intensitet (INR 2,0 – 2,5) og acetylsalisylsyre, er det funne auke berre i mindre alvorlege blødingar samanlikna med acetylsalisylsyre åleine (28). Intens behandling med ufraksjonert heparin eller lågmolekylært heparin, gjev fleire blødingskomplikasjonar enn kombinasjonen av warfarin og blodplatehemmarane (4).
Det er i dag ingen internasjonale retningslinjer for blodplatehemmande behandling hos antikoagulerte pasientar med stent. Behandlinga må tilpassast den enkelte pasient og ein må ta omsyn til indikasjonen for antikoagulasjon, alder og komorbiditet (5). For dei fleste pasientar med sterk indikasjon for warfarin er kontinuerleg antikoagulasjon saman med dobbelt blodplatebehandling det beste behandlingsregimet t.d. ved mekaniske hjarteklaffar, nyleg lungeemboli, og systemisk emboli (ramme 1). Det blir tilrådd å bruke acetylsalisylsyre i lågdose (75 – 100 mg), klopidogrel 75 mg og reduksjon av INR til nedre terapeutiske område (INR 3,0 – 2,5) for å hindre blødingar. Radial arterietilgang ved PCI vil redusere blødingsrisikoen i akuttfasen, og PCI-prosedyren vil vanlegvis kunne gjennomførast utan at antikoagulasjonen blir stoppa (29). Med rein metallstent vil behandlingstida med både antikoagulasjon og to blodplatehemmarar kunne bli redusert til 3 – 4 veker (25), og etter seponering av klopidogrel bør ein halde fram med warfarin og acetylsalisylsyre i låg dose som langtidsbehandling. INR bør optimalt bli redusert med 0,5 når warfarin blir kombinert med blodplatehemmar. Hos antikoagulerte pasientar med relativt låg tromboembolisk risiko, som ved frekvensregulert ikkje-valvulær atrieflimmer, eller dilatert venstre ventrikkel, kan ein seponere behandling med warfarin i den perioden pasienten får behandling med acetylsalisylsyre og klopidogrel (ramme 1). Etter avslutta periode med dobbelt blodplatebehandling bør pasienten halde fram med acetylsalisylsyre i lågdose i tillegg til warfarin.
Hudutslett etter stenting
Det er spesielt viktig at blodplateaktiv behandling ikkje blir seponert i samband med hudutslett, som ofte opptrer i ein tidleg og farleg periode for stenttrombose. Både røntgen kontrastmiddel, blodplatehemmarar og medikamentstentar kan gje hudutslett, men allergisk reaksjon utløyst av klopidogrel er mest vanleg etter stenting. Ofte vil pasienten ha brukt acetylsalisylsyre over eit lengre tidsrom før PCI, og vanlegvis får pasienten utslettet 1 – 2 veker etter start av behandling med klopidogrel. Tiklopidin er alternativ behandling til klopidogrel (ramme 1). Tiklopidin kan gje hematologiske komplikasjonar og blodbiletet bør kontrollerast. Kryssallergi mellom klopidogrel og tiklopidin er rapport (30), men blir ikkje sett ofte.
Konklusjon
God informasjon om risikoen ved seponering av klopidogrel og acetylsalisylsyre både til pasienten, legen og apoteket er viktig for å unngå feil medikamentbruk. Risikoen for stenttrombose er spesielt stor ved tidleg sjølvseponering av medikamenta. Seponering av blodplateaktiv behandling etter stenting med bakgrunn i blødingsfare ved kirurgi, tannbehandling, mindre hudblødingar og ved behov for antikoagulasjon utset pasienten for auka risiko for stenttrombose og hjarteinfarkt.
