Testikkelkreft er den hyppigste kreftformen blant norske menn i alderen 15 – 40 år (1). Behandlingen av denne krefttypen anses som en onkologisk suksesshistorie, ettersom omtrent 95 % av norske pasienter lever i minst fem år etter diagnostisering av testikkelkreft.
Materiale og metode
Denne artikkelen er basert på en ikke-systematisk gjennomgang av relevante publikasjoner, egen forskning og egne kliniske erfaringer. Målsettingen er å oppdatere norske leger om diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med testikkelkreft. En sjelden gang finnes testikkelkreft blant prepubertale barn og hos menn over 70 år, men disse er ofte teratomer, rene plommesekktumorer henholdsvis spermatocytisk seminom, og omtales ikke.
Epidemiologi
Norge og Danmark har den høyeste insidens av testikkelkreft i verden, henholdsvis 11 og 14 per 10 000 menn, mens insidensen i Finland bare er om lag en firedel av dette (3,1 tilfeller per 10 000 menn) (2). Forekomsten er spesielt høy i vestlige industrialiserte land, der den har økt med om lag 3 % per år de siste 50 år, noe som tilsvarer en dobling i perioden.
Hvorfor forekomsten i land som Norge, Danmark, Sveits og Tyskland er så høy og delvis fortsatt økende, er ikke avklart til tross for intensiv forskning. Testikkelkreft i familien, spesielt når en bror er affisert, er en viktig risikofaktor, noe som indikerer genetiske årsaker (3). En stor, internasjonal analyse av 237 familier med testikkelkreft kunne imidlertid ikke identifisere spesifikke genetiske markører, sannsynligvis fordi mange kromosomområder samvirker (4). Insidensøkningen av testikkelkreft relateres til miljøfaktorer. De fleste forskere antar at slike faktorer utøver sin virkning allerede in utero på guttefosteret (5). Forekomsten av kryptorkisme, hypospadi og nedsatt sædkvalitet har økt i takt med forekomsten av testikkelkreft, og Skakkebæk og medarbeidere har kalt disse symptomene det testikulære dysgenesisyndrom (6). Blant dyr er tilsvarende funn observert etter pre- eller perinatal eksponering for østrogenanaloger, ftalater, DDT og PCB (6).
Utviklingen til testikkelkreft går over forstadiet intratubulær germinalcelleneoplasi (TIN), som finnes i den kontralaterale testikkelen hos ca. 2 – 5 % av pasientene (7 – 9), og som utvikler seg til testikkelkreft i 70 % av tilfellene i løpet av en sjuårsperiode (10).
Diagnostikk
En stor og smerteløs testikkel er den klassiske presentasjonen av testikkelkreft. Dersom behandling med antibiotika ikke fører til snarlig bedring av en mistenkt epididymitt, må testikkelkreft utelukkes. En hard testikulær oppfylling eller en tilkommet størrelsesforskjell mellom testiklene er malignitetssuspekte funn. Utredning av nyoppståtte ryggsmerter hos unge menn bør omfatte palpasjon av testiklene, ettersom retroperitoneale lymfeknutemetastaser fører til slike symptomer.
Ultralydundersøkelse av testikkelen er oftest diagnostisk, men kan suppleres med eksplorasjon via lyskesnitt med frysesnittdiagnostikk hvis det er tvil om diagnosen. Dersom patologen stadfester testikkelkreft, fjernes testikkelen umiddelbart. Mikroskopisk differensieres det mellom seminom (50 – 60 %) og ikke-seminom (40 – 50 %) (11,12). Blanding av begge histologiske typer tilsier behandling og prognose tilsvarende ikke-seminom.
Pasienter med seminom er typisk 30 – 40 år gamle menn, mens de med ikke-seminom oftest er 20 – 30 år gamle. Tumorstørrelse, kaspelgjennombrudd og infiltrasjon av tumorceller i lymfe- eller blodkar skal rapporteres av patolog. Alfaføtoprotein (AFP) og humant choriongonadotropin (HCG) kan frisettes av testikkelkreftceller til blodet slik at disse proteinene kan brukes som tumormarkør ved diagnostikk, vurdering av behandlingseffekt og oppfølging (tab 1) (13). Alfaføtoprotein stammer fra ikke-seminomatøse trofoblastceller, og konsentrasjonen er ikke økt hos pasienter med seminom. Nivået av laktatdehydrogenase (LDH) er forhøyet ved en rekke patologiske tilstander og har dermed lav spesifisitet med tanke på diagnostisering av testikkelkreft. Nylig publiserte data viser at LDH-konsentrasjonen har en spesifitet over 90 % med henblikk på å oppdage tilbakefall blant testikkelkreftpasienter (14).
|
Tabell 1 Prognoseinndeling og femårsoverlevelse for pasienter med metastatisk germinalcelletumor (13)
|
|
Prognose
|
Femårsoverlevelse (%)
|
Ikke-seminomatøs germinalcelletumor
|
Seminomatøs germinalcelletumor
|
|
God
|
91
|
Primærtumor i testikkelen eller retroperitonealt; og AFP < 1 000 IU/l, HCG < 5 000 IU/l, LDH < 1,5 x normalverdi
|
Uansett beliggenhet av primærtumor og tumormarkører
|
|
Intermediær
|
79
|
Primærtumor i testikkelen eller retroperitonealt; og AFP 1 000 – 10 000 IU/l, HCG 5 000 – 50 000 IU/l, LDH 1,5 – 10 x normalverdi
|
Ikke ekstrapulmonale viscerale metastaser, uansett beliggenhet av primærtumor og tumormarkører
|
|
Dårlig
|
48
|
Mediastinal primærtumor eller ekstrapulmonale viscerale metastaser eller AFP > 10 000, HCG > 50 000, LDH > 10 x normalverdi
|
Ingen
|
Behandling
Orkiektomi, dvs. kirurgisk fjerning av testikkelen via lyskesnitt, er vanligvis første behandlingstiltak. Orkiektomien må imidlertid ikke forsinke oppstart av kjemoterapi hos pasienter med livstruende symptomer dersom økte verdien av alfaføtoprotein og/eller HCG bekrefter den kliniske mistanken om testikkelkreft (15).
Stadieinndelingen som brukes mest i Norge, er utviklet av Royal Marsden Hospital i London (tab 2) (16). Dersom nivået av alfaføtoprotein og/eller HCG ikke faller etter orkiektomi med en hastighet tilsvarene halveringstidene (henholdsvis 5 – 7 dager og 1 – 3 dager), går man ut ifra at det finnes metastaser, selv om man ikke kan fremstille metastaser med radiologiske metoder, såkalt stadium IM. Kjemoterapi er i så tilfelle indisert.
|
Tabell 2 Stadieinndeling i henhold til Royal Marsden Hospital (16)
|
|
Stadium
|
|
|
I
|
Tumor kun i testikkelen
|
|
IM
|
Forhøyede nivåer av alfaføtoprotein og/eller HCG uten påviste metastaser
|
|
II
A < 2 cm
B 2 – 5 cm
C > 5 cm
|
Infradiafragmale lymfeknuter
|
|
III
|
Supradiafragmale lymfeknuter
|
|
IV
|
Ekstralymfatisk metastasering (lunge, lever, beinvev, med mer)
|
Seminomatøse svulster er meget følsomme for både strålebehandling og kjemoterapi. Strålebehandling, spesielt når deler av mage-tarm-systemet er med i behandlingsfeltet, kan utløse kvalme, diaré og slapphet. Ikke-seminomer er generelt ikke særlig følsomme for strålebehandling.
Innføring av cisplatin i begynnelsen av 1980-årene har revolusjonert behandlingen av testikkelkreft med en oppsiktsvekkende økt overlevelse, spesielt blant pasienter med metastasert ikke-seminom (17). Grunnen til at cisplatinbasert kjemoterapi er så effektiv mot både seminom og ikke-seminom, er først og fremst at germinalceller mangler flere DNA-reparasjonsenzymer (18). Akutte bivirkninger av cisplatinbasert kjemoterapi omfatter uttalt kvalme, som minskes ved bruk av 5-HT₃-antagonister i kombinasjon med deksametason og eventuelt aprepitant, som er en nevrokinin-1-reseptorantagonist. Nefrotoksisitet forhindres eller minskes ved grundig hydrering ved cisplatinadministrasjon (for eksempel 4 l natriumklorid 0,9 % intravenøst i løpet av ni timer). Nyretoksiske stoffer som aminoglykosider er kontraindisert under cisplatinbehandling. Nevrotoksisitet (parestesier) og ototoksisitet (tinnitus og hørselssvekkelse) forekommer både akutt og kronisk (19).
Retroperitoneale lymfeknuter er det hyppigste sted for metastaserer. En operativ fjerning av disse er påkrevet etter kjemoterapi blant pasienter med ikke-seminom, da disse kan inneholde kjemoresistente elementer. Et komplett retroperitonealt glandeltoalett krever en erfaren kirurg og skal kun gjennomføres ved et regionsykehus. Retrograd ejakulasjon skyldes skader på det sympatiske abdominale nervesystemet, og forekomsten er blitt redusert fra 89 % til 11 % etter introduksjon av nervesparende operasjonsteknikker (20).
International Germ Cell Cancer Consensus Group (IGCCCG) har definert prognosegrupper for pasienter med metastatisk germinalcellekreft ut ifra tumormarkører, beliggenhet av primærtumor og metastaser samt histologisk type (tab 1). God prognose innebærer overlevelse på 80 %, mens intermediær og dårlig prognose tilsvarer en overlevelse på henholdsvis 60 % og 50 %. De fleste pasienter, dvs. 90 % av dem med seminom og 56 % av dem med ikke-seminom, har en god prognose. Ikke-seminompasienter med intermediær eller dårlig prognose behandles med fire kurer med bleomycin, etoposid og cisplatin (BEP), mens de med god prognose kun skal ha tre slike kurer.
Intratubulær germinalcelleneoplasi kan følges opp med regelmessig kontroll eller kan behandles med stråling eller orkiektomi. De to siste alternativene fører til infertilitet dersom den andre testikkelen allerede er fjernet. Kontroller omfatter minst årlige ultralydundersøkelser og er mest aktuelt dersom pasienten ønsker å få barn. Kjemoterapi mot metastatisk testikkelkreft fjerner intratubulær germinalcelleneoplasi hos en tredel av pasientene, slik at videre behandling ikke er nødvendig (15).
Seminomer
Omtrent 80 % av pasienter med seminom har klinisk stadium I, dvs. normale funn ved CT-undersøkelser av bekken, abdomen og thorax. Mikrometastaser vil føre til tilbakefall hos 15 – 20 % av pasientene uten adjuvant behandling. Tradisjonelt har man gitt profylaktisk abdominal strålebehandling. Applikasjon av én syklus med høydosert karboplatin har vist en likeverdig residivfri overlevelse (97,7 %) sammenliknet med strålebehandling (96,7 %) (21). Siden karboplatin er enklere å administrere og strålebehandling kan medføre økt risiko for sekundær kreftutvikling i strålefeltet, er karboplatin nå førstevalg ved adjuvant behandling i Norge.
Tett oppfølging med kliniske, radiologiske og biokjemiske metoder med påfølgende kjemoterapi i tilfelle residiv foretas rutinemessig der det ikke foreligger risikofaktorer, slik som primærtumor > 4 cm og/eller tumorinfiltrasjon i rete testis, blant pasienter som forventes å etterleve et tett kontrollopplegg (22). Overlevelsen er på nærmest 100 % uansett adjuvant stråleterapi, adjuvant karboplatin eller tett oppfølging med behandling i tilfelle tilbakefall.
Pasienter med retroperitoneale lymfeknutemetastaser < 5 cm (stadium II) kan behandles med strålebehandling mot et abdominalt felt (23). Seksårs residivfri overlevelse er 95 % blant pasienter med metastaser < 2 cm og 89 % ved metastaser på 2 – 5 cm. Alternativt gis det cisplatinbasert kjemoterapi i form av enten tre BEP-kurer eller fire kurer med etoposid og cisplatin (24, 25). For metastaser > 5 cm (klinisk stadium II C) gis det alltid cisplatinbasert kjemoterapi som helbreder de fleste pasienter (26). Supradiafragmale lymfeknutemetastaser (stadium III) eller metastaser til parenkymatøse ekstrapulmonale organer (stadium IV) forekommer sjelden og krever cisplatinbasert kjemoterapi (26).
Residuale tumorrester < 3 cm etter stråle- eller kjemoterapi består vanligvis av nekrotisk eller fibrotisk materiale som ikke trenger operativ fjerning, noe som er vanskelig pga. utbredt fibrosering (27). Positronemisjonstomografi (PET) kan hjelpe å avklare om det er vitalt tumorvev igjen, som i så tilfelle ofte behandles med lokal strålebehandling (28).
Ikke-seminomer
Minst halvparten av pasientene med ikke-seminom er i klinisk stadium I ved diagnosetidspunktet, og overlevelsen er på 99 % uansett valg av behandlingsstrategi: oppfølging og behandling i tilfelle residiv, adjuvant kjemoterapi eller retroperitoneal lymfeknutedisseksjon med eller uten adjuvant kjemoterapi (29, 30). Omtrent halvparten av pasienter med påvist lymfovaskulær infiltrasjon i primærtumor har mikrometastaser, og adjuvant kjemoterapi med én til to BEP-sykluser er anbefalt behandling for denne gruppen (15, 31, 32).
Cisplatinbasert kjemoterapi fører nesten alltid til regresjon av metastaser ved stadium II. BEP-behandling er standard kjemoterapi, der pasienter med god prognose får tre sykluser, mens de med høyere risiko får fire sykluser (13). Etter kjemoterapi fjernes residuale tumorrester, som kun inneholder nekrotisk vev i halvparten av pasientene. Andre halvparten har teratom og/eller vitalt ikke-teratomatøs germinalcelletumor, som senere kan residivere som uhelbredelig tumor. Det finnes ingen markører som pålitelig predikerer tilstedeværelse av vitalt tumorvev.
Cisplatinbasert kjemoterapi kurerer de fleste som har metastaser til lungene (stadium III) eller mediastinale lymfeknuter (stadium IV). Infiltrasjon av beinvev, hjerne, lever eller andre parenkymatøse organer (unntatt lungene) medfører dårligere prognose og behandles med fire BEP-kurer. I randomiserte studier har mer aggressiv behandling som krever autolog hematologisk stamcellestøtte ikke vist bedre resultater enn standardbehandling med fire BEP-kurer (33, 34). Imidlertid har Einhorn og medarbeidere vist at autolog hematologisk stamcellestøtte hadde potensielt kurativt effekt hos mer enn 60 % av 184 pasienter med annet eller tredje residiv, hvorav 45 % hadde cisplatinresistent testikkelkreft (35). Vitalt tumorvev som er igjen etter kjemoterapi, skal fjernes operativt (36).
Utfordringen er å skille preoperativt mellom vitale og nekrotiske tumorrester. PET-undersøkelser egner seg dårlig til å avklare om ikke-seminomatøse svulster er vitale eller ikke. Heller ikke kalkulasjon av nekroseskår ved hjelp av kliniske, biokjemiske og histopatologiske variabler har hittil vist seg å være pålitelige nok. Histologisk undersøkelse av residuale retroperitoneale lymfeknuter etter endt kjemoterapi viser restforandringer i form av nekrose og/eller fibrose i 45 – 50 % av tilfellene, teratom i 35 – 40 % av tilfellene eller malign germinalcelletumor i 10 – 15 % av tilfellene (37). Dersom man finner vitalt tumorvev i operasjonspreparatet etter kjemoterapi, gis annen kombinasjonskjemoterapi, for eksempel cisplatin, ifosfamid og taxotere (TIP) eller cisplatin, ifosfamid, etoposid (PEI, også forkortet til VIP) (38, 39). Imidlertid er det blitt vist at pasienter med god IGCCCG-prognose og kun fokalt vitalt tumorvev (< 10 %) ikke trenger videre kjemoterapi dersom gjenværende tumor er komplett fjernet (40, 41).
Inkomplett reseksjon av teratom eller rester av vitalt malignt tumorvev i resektatet fører til tilbakefall, som kan oppstå etter flere år. Ved en retrospektiv analyse av 1 949 pasienter som hadde fått primærbehandling ved Radiumhospitalet, ble det identifisert 25 tilfeller med et tilbakefall etter minst to år (42). Tiårsoverlevelsen var 68 % for alle, 100 % for dem med teratom/nekrose og 50 % for dem med vital ikke-teratomatøs germinalcelletumor. En analyse av de største pasientseriene med senresidiv viser at ca. 1,4 % av seminompasienter og 3,2 % av tidligere pasienter med ikke-seminom får et sent tilbakefall minst to år etter avsluttet primærbehandlingen (43).
Fremtidige strategier
Valget av optimal behandling for hver enkelt pasient er oftest like krevende som behandlingen i seg selv. Når det gjelder klinisk stadium I, bør pasientene få anledning til å være med på å bestemme behandlingsopplegget etter nøye informasjon om fordeler og ulemper ved de ulike behandlingsoppleggene. Det trengs mer effektiv behandling for pasienter med dårlig prognose. For pasienter med god prognose vil sannsynlig trenden til å minimere behandlingsintensitet for å redusere bivirkningene ved opprettholdt overlevelse, fortsette (44).
