En sjelden, arvelig sykdom gir innsikt i patogenesen til autoimmune sykdommer. Det viser en ny studie der en norsk forsker har stått sentralt.
Eystein S. Husebye. Foto Elin Riple
Autoimmunt polyendokrint syndrom type 1 (APS1) er en monogent arvelig sykdom karakterisert ved binyrebarksvikt, hypoparatyreoidisme og mukokutan candidiasis. I tillegg får mange prematur ovariesvikt. Syndromet skyldes mutasjoner i det autoimmune regulatorgenet AIRE som regulerer proteinekspresjon i medullære epiteliale celler i thymus. AIRE-genet promoterer uttrykk av mange proteiner som vanligvis ikke finnes i thymus, bl.a. insulin. Dermed kan umodne, autoreaktive celler f.eks. mot insulin fjernes fra det immunologiske repertoaret. Ved defekter i AIRE-genet blir ikke denne «skyggen av selv» uttrykt i thymus, og autoreaktive celler unnslipper til sirkulasjonen og kan senere bidra til autoimmun sykdom.
Et typisk trekk ved APS1-syndromet er antistoffer mot organspesifikke intracellulære enzymer med en fysiologisk nøkkelfunksjon. Funn av autoantistoffer korrelerer til autoimmun organdestruksjon i vevet der proteinet er uttrykt. Man har lenge kjent til autoantigenet i binyrebark (21-hydroksylase), mens parathyreoideaautoantigenet har vært gjenstand for intens leting. Nå har forskerne lyktes å identifisere parathyreoideaautoantigent ved APS1 som NACHT leucine-rich-repeat-protein 5 (NALP5) (1).
– Funn av anti-NALP5 korrelerte til hypoparatyreoidisme, men også til prematur ovariesvikt, og ekspresjonsstudier viste at det var i nettopp parathyreoidea og ovarier at NALP5 var uttrykt, sier Eystein Husebye ved Seksjon for endokrinologi, Universitetet i Bergen. Han er den eneste norske av de 20 artikkelforfatterne, som ellers er fra Sverige, Finland, Sveits, Italia og Australia.
– I dyremodellen for APS1, det vil si mus som mangler Aire-genet, ble det dannet antistoffer også mot NALP5. Dette gjør at man kan sammenlikne immunsvaret mot eksakt samme målprotein hos så vel pasienter som mus. Som bekreftelse på AIREs rolle i regulering av proteinekspresjon i thymus, fant vi at NALP5-uttrykket var regulert av AIRE. Resultatene antyder at defekter i den sentrale immunologiske toleransen er essensielt for patogenesen til autoimmune sykdommer, sier Husebye.
Artikkelen ble publisert 6.3. 2008 i New England Journal of Medicine (www.nejm.org), som er verdens høyest rangerte medisinske tidsskrift. © The New England Journal of Medicine, 2006
APS1 – autoimmunt polyendokrint syndrom type 1
NALP5 – NACHT leucine-rich-repeat-protein 5
AIRE – autoimmun regulator
