Bruk av cannabinoider i palliativ medisin

Eksisterende preparater

I diskusjonen om praktisk bruk av legemidler som inneholder cannabinoider, er det viktig å skille mellom de forskjellige substansene, ulike indikasjonsområder, forskrivningsrett og eventuelt refusjonsordninger. Marinol (dronabinol) inneholder hovedsubstansen delta-9-tetrahydrocannabinol. Indikasjonen er cellegiftassosiert, terapiresistent kvalme og brukes også som appetittstimulerende middel for pasienter med aidsassosiert kakeksi i flere land (tab 1). Fra 2003 har Marinol også vært tilgjengelig som smertelindring for pasienter med multippel sklerose i Danmark. Det finnes kapsler med 2,5 mg, 5 mg og 10 mg. Sativex er en blanding av tetrahydrocannabinol og cannabidiol og appliseres som oromukosal spray. Sativex er blitt tillatt i Canada til behandling av terapiresistente nevropatiske smerter ved multippel sklerose og terapiresistente kreftsmerter. Registrering er nå søkt i flere land. Standardisert cannabisekstrakt i form av kapsler er blitt brukt i flere studier, men er bare tillatt i Nederland. Nabilone, en syntetisk CB1-reseptoragonist, er i bruk bl.a. i Østerrike, Canada, USA og Storbritannia på samme indikasjoner som Marinol. CT3 (ajulemic acid) er en syntetisk cannabinoid som bare er blitt undersøkt i en klinisk studie. Tabell 1 gir en oversikt over preparatene.

Metode

Artikkelen er basert på ikke-systematiske litteratursøk i Medline og Cochrane-databasen med hovedvekt på randomiserte studier der de finnes. Referansene i de relevante publikasjonene ble gjennomgått av begge forfattere med hensyn til kvalitet og validitet.

Smerter

Cannabis er blitt brukt i mange år for smertebehandling, og cannabisekstrakt var tillatt i USA til og med 1937. Historisk sett er cannabis blitt brukt mot de fleste former for smerter, inklusive kolikksmerter, dysmenoré, cancersmerter, migrene m.m. (3). Etter lovforbud ble det begrenset forskning på disse substansene. Noyes sammenliknet tetrahydrocannabinol med kodein og placebo hos kreftpasienter og fant at 10 mg tetrahydrocannabinol kunne sammenliknes med 60 mg kodein i smertebehandlingen (8, 9). En annen klinisk studie beskrev derimot økte smerter ved tannlegeinngrep ved bruk av cannabis (10). Først i 1990-årene var det igjen mulig å gjennomføre kliniske studier med cannabisekstrakt, tetrahydrocannabinol eller syntetiske stoffer. Oppmerksomheten har vært rettet mest mot nevropatiske og sentrale smerter (tab 2) (11 – 24). I tillegg har det vært gjennomført eksperimentelle smertestudier med frivillige.

Mens en tidligere Cochrane-metaanalyse konkluderte med at det ikke fantes tilstrekkelig kunnskapsbasert dokumentasjon for en klinisk relevant smertelindrende effekt (25), har nyere studier vist at cannabinoider kan ha effekt på terapiresistente nevropatiske og sentrale smerter (tab 2). Derimot ser det ut som effekten ved akutte (for eksempel postoperative) smerter ofte er beskjeden eller ikke til stede (11, 26), noe som stemmer overens med resultater fra humaneksperimentelle studier med akutte smertemodeller (27). Dyreeksperimentelle studier viste at cannabinoider også kan øke den analgetiske effekten av opioider (28), men det er usikkert om dette vil ha klinisk betydning (29). En studie som viste virkning av oromukosal tetrahydrocannabinol/cannabidiolspray på kreftsmerter er foreløpig bare publisert i abstraktform (21).

Kvalme

Kvalme og oppkast hos palliative pasienter kan skyldes både sykdommen og behandlingen. Det finnes forskjellige involverte mekanismer, og det er viktig å tilpasse en mulig behandlingsstrategi til det (30). Cannabinoider er blitt undersøkt nesten utelukkende ved cytostatikautløst kvalme. En tidlig randomisert dobbeltblind studie sammenliknet tetrahydrocannabinol og proklorperazin og viste at begge substanser hadde en like stor effekt (31). I flere studier ble det vist at Nabilone kan ha en like god eller bedre effekt enn eldre kvalmestillende midler (32 – 35). Tramer konkluderte i en Cochrane-analyse i 2001 (36) at cannabinoider er litt bedre enn andre antiemetika, men serotoninantagonister var ikke i bruk i disse studiene som ble gjennomgått.

Appetitt

Ungerleider fant ingen effekt av 7,5 – 12,5 mg tetrahydrocannabinol på appetitt og matinntak (31). I en rekke studier med friske frivillige fantes det ingen appetitteffekt av kapsler, men derimot av stikkpiller (37). Hos aidspasienter var 5 mg tetrahydrocannabinol assosiert med økt appetitt, bedre stemning og mindre kvalme (38). Hos seks cancerpasienter ble dronabinol brukt med et titreringsskjema (7,5 – 15 mg/døgn), med positiv effekt på appetitt og vekt (39). I en randomisert studie ble dronabinol sammenliknet med megestrolacetat eller en kombinasjon av begge midler. Megestrol hadde en bedre effekt på appetitt og vekt. Kombinasjonen av dronabinol og megestrol hadde ingen fordeler (40). I en nylig publisert multisenterstudie med 243 pasienter behandlet med cannabisekstrakt, tetrahydrocannabinol eller placebo fantes ingen appetittforskjeller mellom gruppene. Studien ble avbrutt (41).

Andre symptomer

Det finnes kasuistiske meddelelser, men ingen sammenliknbare studier eller pasientserier ved dyspné. Cannabinoider er blitt brukt lokalt mot kløe.

Bivirkninger

Cannabis har generelt lav toksisitet, noe som gjenspeiler seg i at det finnes ingen rapportert letal overdosering. Fra dyreeksperimentelle studier ble det ekstrapolert at en dødelig dose hos mennesker ligger ved rundt 300 g (42, 43). Hos hasjmisbrukere finnes det en rekke rapporterte bivirkninger, som forstyrrelser av korttidshukommelse og motivasjonsevne samt en mulig utløsning av psykotiske episoder (44), men det finnes lite tilsvarende informasjon fra kliniske studier med lavdoserte cannabinoider (45). Lavdosert cannabis gir sannsynligvis ikke fysisk avhengighet, men det kan oppstå psykisk avhengighet (45). I kliniske studier med lavdosert tetrahydrocannabinol, cannabisekstrakt eller Nabilone er de typiske rapporterte bivirkningene somnolens, svimmelhet, kvalme og rusfølelse (tab 3) (11, 12, 14, 15, 17, 19, 20).

Diskusjon

I flere studier er det vist at forskjellige legemidler med cannabinoider kan ha effekt på smerter og kvalme og har få og reversible bivirkninger. Det er imidlertid flere viktige, men uavklarte spørsmål. Finnes det evidens for at cannabinoider kan ha effekt hos palliative pasienter og hvor solid er evidensen? Er bivirkningene akseptable? Trenger vi cannabinoider i det hele tatt for å kunne oppnå en bedre symptomkontroll i denne pasientgruppen?

Det er vanskelig å gjennomføre kontrollerte studier på pasienter i livets sluttfase. Det kan være grunnen til at det ikke er mer solid kunnskapsgrunnlag for effekt av cannabinoider. Bortsett fra én studie (bare publisert i abstraktform) finnes kun eldre studier der cannabinoider er brukt mot smerter hos palliative pasienter, og da fortrinnsvis ved nevropatiske smerter (12 – 15, 19, 20). Det endogene cannabissystemet er involvert i modulering av flere sensoriske signaler som skal dempe en overskytende signalformidling (6, 46) (ramme 2). Dyreforsøk har vist at allodynifenomener allerede blir redusert ved lave, subanalgetiske doseringer (47). Nevropatiske smerter ved kreft, skader eller nevrologiske lidelser har en del felles patofysiologiske egenskaper. Det er uklart om den analgetiske effekten av cannabinoider hos pasienter med nevropatiske smerter skyldes en mekanismerelatert effekt, effekt på sentral sensitisering (smertehukommelse), økt effekt av opioider eller en kombinasjon av de tre.

De tre hyppigste smerteformer hos pasienter med avansert kreft er skjelettsmerter (primærtumor eller metastaser), viscerale smerter og nevropatiske smerter, men smertebildet hos palliative pasienter er ofte sammensatt og kan være både nociseptiv (smerter på bakgrunn av skadet vev) og nevropatisk (skader i nervevev, enten i sentralnervesystemet eller i det perifere nervesystem). Nociseptive smerter er vanligvis følsomme for opioidanalgetika. Nevropatiske smerter responderer derimot ofte dårlig på konvensjonelle analgetika, selv om en del pasienter vil ha nytte av opioidanalgetika (48).

Mye tyder på at cannabinoider har begrenset effekt som analgetika gitt alene, men kan ha positiv effekt som koanalgetika. Det er mulig at stoffene kan ha effekt hos palliative pasienter med opioidresistente nevropatiske smerter, men vi mangler solide evidens for dette. I enkelte studier kunne man ikke påvise effekt ved nevropatiske smerter (19), mens i de fleste studier var effekten moderat (ca. 30 % smertereduksjon). På den annen side er 30 % reduksjon i smerteintensitet klinisk relevant tatt i betraktning at inklusjonskriterier i de fleste studier var at alle andre vanlige medikamenter som opioider og koanalgetika allerede var i bruk eller hadde liten effekt. Ved utprøvning av enkelte analgetika finner vi de som responderer og de som ikke gjør det (49). Det er mulig at cannabinoider kun virker hos subgrupper av cancerpasienter, uten at kriterier for dette er kjent.

Det finnes mange forskjellige årsaker til kvalme og oppkast hos palliative pasienter, og i behandlingen bør det tas hensyn til den mest sannsynlige mekanismen (30). Kvalmebehandlingen i onkologi og palliativmedisin er blitt betydelig forbedret både etter innføring av serotoninantagonister (ondansetron, tropisetron, palonosetron) og nevrokinin-1-antagonister (aprepitant) og etter at det ble innført mekanismeadapterte retningslinjer (30). Likevel kan kvalme utløst av kreft eller kreftbehandling fortsatt være en terapeutisk utfordring. I studier har man kun undersøkt cannabinoideffekt ved cytostatikautløst kvalme. Det finnes interessante dyreeksperimentelle observasjoner som tyder på at cannabinoider kan være spesielt fordelaktig ved kvalme som oppstår ett til to døgn etter en cellegiftkur (50, 51). På den annen side mangler det undersøkelser som sammenlikner cannabinoider med serotoninantagonister eller nevrokinin-1-antagonister. Det er viktig å være klar over at også cannabinoider kan utløse kvalme. Cannabinoider er blitt tillatt som annenlinjebehandling av cytostatikautløst kvalme i noen land. Nabilone ble registrert for bruk i sykehus i Storbritannia i 1982 mot kjemoterapiindusert kvalme og kvalme som ikke svarer på annen behandling. Preparatet blir brukt i begrenset omfang, spesielt i hospicemiljøer.

Vekttap hos pasienter med avansert kreft kan ha flere årsaker. Mens primær kakeksi skyldes et metabolsk syndrom forårsaket av kreftsykdommen, oppstår sekundær kakeksi pga. forskjellige omstendigheter som svelgevansker, munnsmerter, depresjon og også appetittforstyrrelser (52). Ved primær kakeksi er økt matinntak uten virkning, mens det kan være fordelaktig ved sekundær kakeksi. Manglende appetitt kan også ha innvirkning på livskvalitet. Vanligvis brukes det kortikosteroider eller megestrolacetat for å øke appetitt og vekt i palliativ medisin. Det er ikke vist at cannabinoider har en klinisk relevant effekt på appetitt og vekt hos kreft- eller hivpasienter.

Uten tvil har cannabis negative effekter vedrørende rus- og avhengighetsproblemer, med menneskelige og samfunnsmessige konsekvenser. Det kan imidlertid være viktig å skille mellom akutte reaksjoner og uheldige langtidseffekter av cannabis hos friske misbrukere på den ene siden og bivirkninger ved bruk av cannabinoider hos aktuelle pasientgrupper på den annen side (53, 54). Ved riktig klinisk bruk av cannabinoider blir serumkonsentrasjonen betydelig lavere enn f.eks ved cannabisrøyking. Når doseringen titreres til den individuelle terskelen der pasienten føler ubehagelige bivirkninger, medfører cannabinoider forholdsvis godartede og reversible bivirkninger, som svimmelhet, redusert konsentrasjonsevne og tretthet. Erfaringene både fra studier og klinisk praksis har vist store forskjeller i effekt av dose mellom pasienter. Noen kan ha tilstrekkelig effekt på appetitt eller smerter med så lite som 2,5 mg per døgn, mens andre trenger ti ganger så mye uten å utvikle spesielle bivirkninger. Terskelen for sentralnervøse bivirkninger (sedasjon, konfusjon) er gjennomsnittlig 7,5 – 10 mg, men kan variere betydelig. Det er lite som tyder på at klinisk bruk av legemidler som inneholder cannabinoider, gitt på strenge indikasjoner og til relevante pasienter, kan utløse psykisk eller fysisk avhengighet (45, 53, 54). Risiko for bivirkninger med korttidsbruk kan sammenliknes med bivirkninger fra andre symptomlindrende medikamenter (55).

Konklusjon

Det er sannsynlig at legemidler som inneholder cannabinoider kan ha positive, symptomlindrende effekter i noen pasientgrupper, selv om dokumentasjonen er begrenset. Imidlertid er kunnskapsgrunnlaget ennå for tynt til å trekke helt sikre konklusjoner vedrørende palliativ behandling av pasienter med kreft eller andre uhelbredelige lidelser. En beslutning om det skal være mulig å anvende disse preparatene også i spesialisthelsetjenesten i Norge ved behandling av vanskelig håndterbare symptomer hos pasienter i palliativ fase, må derfor inntil videre fattes på annet grunnlag enn basert på dokumentasjon fra kontrollerte studier.