Cancer prostatae er den hyppigst forekommende kreftsykdom hos menn. I 2005 fikk 3 662 norske menn diagnosen. Median alder ved diagnosetidspunktet var 71 år, og 12,2 % var under 60 år (1 ). Dødeligheten har vært uendret de siste ti år i Norge – og er den høyeste i Europa.
Prognosen for menn med prostatakreft er relatert til flere kliniske faktorer – funn ved rektal eksplorasjon (TNM-klassifikasjon: T: utbredelse av primærtumor, N: forekomst av lymfeknutemetastaser, M: forekomst av fjernmetastaser), prostataspesifikt antigen (PSA) i blod og tumorvevets vekstmønster i biopsi (Gleason-skår). På bakgrunn av disse faktorer inndeles pasienter med prostatakreft inn i prognostiske risikogrupper (ramme 1) (2 ). I dag er valg av behandling avhengig av urologens og onkologens vurdering, medisinske variabler som alder og komorbiditet, sykehusets rutiner og pasientens ønske.
Ramme 1
Biokjemisk kontroll etter kurativ kirurgi eller strålebehandling i henhold til risikogruppe
Lav risiko: Alle prognostiske kriterier til stede
T1C-T2B, PSA-nivå ≤ 10 µg/l, Gleason-skår ≤ 6
5 års biokjemisk kontroll: 90 %
Intermediær risiko: Ett kriterium til stede
T2C-T3B, PSA-nivå > 10 µg/l eller Gleason-skår ≥ 7
5 års biokjemisk kontroll: ca. 70 %
Høy risiko: To eller flere kriterier til stede
T2C-T3B, PSA-nivå > 10 µg/l, Gleason-skår ≥ 7
5 års biokjemisk kontroll: ca. 50 %
Kirurgi og strålebehandling er de to behandlingsmetoder som internasjonalt anses å ha kurativt potensial for pasienter med lokalisert og lokalavansert prostatakreft. I lavrisikogruppen er prostatektomi og strålebehandling ansett som likeverdige. For pasienter med mer aggressiv sykdom vil behandling med bedre prognose uten flere bivirkninger være viktig. Strålebehandling tilbys gjerne til pasienter i høyrisikogruppen eller til dem med alvorlig komorbiditet uavhengig av prognostisk gruppe, ofte sammen med androgen deprivasjon.
I flere studier er det påvist sammenheng mellom avgitt stråledose til prostata og tumorkontroll (3 – 5 ). I 2000 publiserte Pollack og medarbeidere preliminære resultater fra den første prospektive, randomiserte doseeskaleringsstudien, som viste at en økning av ekstern stråledose mot prostata ga både økt residivfritt intervall og økt kurasjonsrate for pasienter med PSA-nivå > 10 µg/l (6 ). Høyere stråledoser vil imidlertid kunne gi langtidsbivirkninger som i varierende grad kan forringe livskvaliteten. Viktigste begrensende faktor for totaldose ved ekstern strålebehandling er normalvevstoksisiteten i omkringliggende organer som urinblære og rectum. Ved brakyterapi (braky – gresk for «kort») føres radioaktive kilder med relativt kort rekkevidde (192 iridium) direkte inn i det organet som skal bestråles. Høydoserate brakyterapi kombinert med ekstern strålebehandling er en metode for å intensivere stråledosen til prostata uten at dosebidraget til omkringliggende friskt vev øker tilsvarende. Dette har hittil ikke vært et etablert behandlingstilbud i Norge, men i utlandet har man opptil 10 – 15 års erfaring med metoden (7 – 9 ).
Formålet med denne artikkelen er å beskrive behandlingsmetoden og våre erfaringer med de første 100 pasientene med prostatakreft som har fått høydoserate brakyterapi i tillegg til ekstern strålebehandling.
Materiale og metode
Høydoserate (høy stråledose per tidsenhet) brakyterapi er en høyteknologisk strålebehandlingsmetode der man temporært plasserer trådformede strålekilder inn i prostata. Kilden introduseres gjennom hule stålnåler som implanteres transperinealt inn i kjertelen.
Behandlingsdagen har pasienten fått kateter i urethra og har startet antibiotikaprofylakse. Det gis klyster, pasienten legges i gynekologisk leie og får narkose. Med en ultralydprobe i rectum visualiseres prostatakjertelen. En luft-gel-blanding sprøytes inn i kateteret for å fremstille urethra tydelig. Et vannfylt kondom rundt ultralydproben løfter opp prostata. Avhengig av prostatakjertelens volum implanteres under ultralydveiledning 12 – 18 hule stålnåler transperinealt i prostata.
Ultralydbildene med nålene i posisjon overføres elektronisk til doseplansystemet. Det utarbeides en doseplan basert på nålenes reelle posisjon (fig 1). Den ferdige doseplanen med beregnet tid for stråleeksponering i hver nål overføres til behandlingsapparatet (MicroSelectron). Før innføring av strålekildene tappes vannet ut av kondomet slik at rectumslimhinnen faller ned dorsalt og bort fra prostata. Deretter introduseres en iridiumkilde (192 Ir) i hver nåleposisjon etter tur (fig 2). I løpet av kort tid avsettes en høy stråledose på minimum 10 Gy inne i selve kjertelen (gray, enhet for absorbert stråledose). Strålingen har kort rekkevidde slik at man oppnår et relativt raskt dosefall utenfor prostatakapselen. Dette skåner omkringliggende bløtvevsstrukturer, særlig rectum. Urethra er et risikoorgan, og maksimaldosen mot urethra bør være < 12 Gy. Hele prosedyren tar 2 – 3 timer.
Figur 1 Isodoselinjer i prostata som viser forskjellige prosentvise doseavsetninger gjennom et tverrsnitt av kjertelen. Den tykke røde linjen viser prostatakapselen. Innenfor den tynne røde linjen, som representerer 100 %-isodosen, vil mesteparten av vevet motta minst 10 Gy
Figur 2 Pasient i behandlingsposisjon for høydoserate brakyterapi: Ultalydprobe i rectum, en mal (perforert plate) mot perineum med hule stålnåler implantert transperinealt inn i prostata med samme koordinater som på ultralydskjermen. Hver nål vil bli koblet til en kanal med forbindelse til behandlingsapparatet. Etter doseplanlegging introduseres etter tur en trådformet iridiumkilde inn i nålene, hvor det avsettes en individuelt beregnet stråledose
Den eksterne strålebehandlingen gis organkonfigurert med fotoner fra en ekstern kilde. Med CT-veiledet doseplanleggningsteknikk stiller man inn fire isosentriske strålefelter, ett anteriørt, ett posteriørt og to laterale. Behandlingen starter omtrent ti dager etter siste brakyterapifraksjon, og det gis 2 Gy daglig fem dager per uke inntil oppnådd totaldose. De som hadde fått to behandlinger med høydoserate brakyterapi mottok totalt 50 Gy eksternt, pasienter med én brakybehandling fikk 60 Gy.
Pilotstudie
Initialt ble det planlagt en pilotstudie med 15 – 20 pasienter som prognostisk tilhørte en intermediærrisiko- eller høyrisikogruppe. Vi ønsket å vurdere gjennomførbarheten samt toksisiteten i de første 3 – 5 måneder etter behandlingen. Pasientene fikk én enkelt høydosefraksjon på 10 Gy etterfulgt av en ekstern dose på 60 Gy over seks uker. Strålebiologisk er det gunstigere å gi to fraksjoner, men for å forsikre seg om at alle pasientene fikk adekvat behandling før teknikken var innarbeidet var det ønskelig med en så høy ekstern dose som mulig.
Deltakelsen var frivillig. Pasientene fikk informasjon både muntlig og skriftlig, og de kunne til enhver tid trekke seg fra studien. Den ble anbefalt av regional komité for medisinsk forskningsetikk.
Observasjonsstudie
Etter at pilotstudien var gjennomført og evaluert tilfredsstillende, ble det lagt til rette for en prospektiv observasjonsstudie med vurdering av klinisk og biokjemisk respons, behandlingstoksisitet og livskvalitet med internasjonalt validerte spørreskjemaer. Pasientene fikk to fraksjoner med høydoserate brakyterapi à 10 Gy med to ukers mellomrom, etterfulgt av 50 Gy gitt som ekstern strålebehandling.
Pasientinklusjon
Alle pasienter med intermediær eller høy risikoprofil kunne inkluderes i pilotstudien. I observasjonsstudien kunne man også inkludere lavrisikopasienter med komorbiditet der ekstern strålebehandling til full dose var kontraindisert. Preirradiære undersøkelser omfattet TNM-klassifikasjon, volumberegning, skjelettscintigrafi, røntgen thorax og vanlige blodprøver, inklusive PSA-måling.
Pasientene hadde lokalisert/lokalavansert adenomkarsinom i prostata klassifisert til T1c–T3A, uten regional lymfeknutemetastasering (pN0, N0 på MR-undersøkelse) eller fjernmetastaser (M0) bedømt ved skjelettscintigrafi. T-kategori ble bedømt ut fra palpasjon og cystoskopi av urolog ved lokalsykehuset eller på Radiumhospitalet. Alle biopsiene fra prostata og de fjernede lymfeknutene ble innhentet og revurdert ved Avdeling for patologi ved Radiumhospitalet, med angivelse av Gleason-skår. Pasientene måtte ha en forventet levetid på minst ti år, være under 75 år og i god allmenntilstand, med ECOG-status 0 – 1 (Eastern Cooperative Oncology Group: skåring fra 0 til 4 for medisinsk tilstand). Spesifikke bivirkninger fra selve brakyterapiprosedyren og additive bivirkninger av både brakyterapien og den eksterne strålebehandlingen ble registrert ved første kontroll etter 3 – 5 måneder i henhold til internasjonale toksisitetskriterier (10 ). Grad 1 – 2-toksisitet er vanligvis milde og forbigående, grad 3 – 4 mer plagsomme, ofte med behov for behandling.
Pasienteksklusjon
Pasienter med annen malign sykdom og de som tidligere hadde fått strålebehandling mot bekkenet ble ekskludert i pilotstudien. De med PSA-verdi > 50 µg/l og de som var uegnet for anestesi/chirurgia minor, for eksempel pga. blødningsforstyrrelser, ble også ekskludert. Ugunstige anatomiske forhold for høydoserate brakyterapi, som betydelig adipositas, smalt bekken og adenomknuter som rager opp i urinblæren (lobus tertius), førte også til eksklusjon. Pasienter med stort prostatavolum (> 60 cm³) som primært var uegnet, kunne gjøres inkluderbare med tre måneders hormonbehandling for å få kjertelen redusert i størrelse.
Endokrin terapi
Hos alle pasienter i høyrisikogruppen ble det gitt tilleggsbehandling med hormonell androgen deprivasjon. Pasienter med intermediær risiko fikk samme hormonbehandling ved PSA-verdi > 20 µg/l eller Gleason-skår > 7 eller hvis det forelå en T3-tumor. Endokrin behandling gis i ca. tre år, med start seks måneder før stråleterapi. Behandlingen gis som depotinjeksjoner med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LH-RH-analog) hver 12. uke. Antiandrogen (bikalutamid 50 mg x 1 peroralt) som profylakse mot hetetokter og svetting (flare-up) gis i 30 dager med start en uke før første injeksjon.
Resultater
I tre år fra januar 2004 ble det gjort 182 implantasjoner hos 18 og 82 pasienter inkludert i henholdsvis pilot- og observasjonsstudien. I høyrisikogruppen var det 88 pasienter, i intermediærgruppen 11. En pasient i en lavrisikogruppe fikk også høydoserate brakyterapi, da ekstern bestråling til full dose ble ansett som risikabelt pga. Crohns sykdom.
Initialt ble plastnåler benyttet, men etter at en nål fragmenterte inne i prostata, gikk man over til nåler av stål.
Neoadjuvant hormonbehandling ble gitt til 85 pasienter i høyrisikogruppen (78 fikk behandling i seks måneder og sju i tre måneder) for å redusere prostatastørrelsen. Ved første kontroll var det således 22 pasienter som ikke hadde fått endokrin behandling.
Median alder for disse 100 pasientene på tidspunktet for første brakyterapi var 65 år (51 – 76 år). 62 % hadde T3A-tumorer, dvs. lokalavansert sykdom med kapselgjennombrudd. Median PSA-verdi var 16,5 µg/l (2,3 – 64,3 µg/l). 22 pasienter hadde aggressiv sykdom, derav 11 med Gleason-skår 8 og 11 med skår 9. Alle inkluderte har vært til første kontroll 3 – 5 måneder etter behandlingen for vurdering av akutt toksisitet og PSA-respons. Etter en median oppfølgingstid fra første implantasjon på åtte måneder (4 – 40 md.) var 99 pasienter biokjemisk residivfrie, 81 hadde stabilt PSA-nivå, 18 hadde fallende PSA-nivå etter behandlingen, mens den siste pasienten hadde langsomt stigende PSA-nivå.
Hos to pasienter lot ikke høydoserate brakyterapi seg gjennomføre – hos en av dem skyldtes det adipositas, den andre hadde stor prostata med den laterale begrensning av kjertelen bak beinvev (pubic arch interferens). Ytterligere to pasienter som oppfylte kriteriene ble derfor inkludert i studien, slik at totalt antall vurderte pasienter forble 100.
Resultater av pilot- og observasjonsstudien
Alle de 18 forespurte pasienter i pilotstudien ønsket å delta. Av disse hadde 17 høy risikoprofil, den siste hadde intermediær.
Av 82 pasienter i observasjonsstudien fikk ni kun én fraksjon brakyterapi og 60 Gy eksternt. Dette hadde forskjellige årsaker – en pasient kunne ikke få planlagt ekstern dose pga. høy risiko for normalvevstoksisitet, en hadde bilaterale hofteleddsproteser som ga artefakter på ekstern CT-inntegning, to fikk kortvarig urinretensjon etter første brakyterapi og hos en fikk man fragmentering av biokompatible plastnåler i prostata. De øvrige fikk ikke fraksjon nummer to pga. kapasitetsproblemer.
Av spesifikke bivirkninger relatert til selve implantasjonen i pilotstudien fikk tre pasienter temporær hematuri og en kortvarige perineale smerter. Kortvarig urinretensjon forekom hos tre.
I observasjonsstudien utviklet fire pasienter grad 3-toksisitet fra urinveiene. To fikk urinretensjon, som ble behandlet med henholdsvis suprapubisk kateter og transuretral reseksjon av prostata (TUR-P), en pasient hadde dysuri og en pollakisuri. For øvrig hadde en pasient grad 2- og seks pasienter grad 1-toksisitet fra urinveiene.
I tabell 1 beskrives spesifikke bivirkninger. Man ser at 72 pasienter (72 %) ikke hadde noen bivirkninger etter inngrepet, uansett om de hadde fått en eller to fraksjoner. Hos dem som fikk én fraksjon pga. komorbiditet, var bare fem (55 %) uten bivirkninger. Når det gjelder akutte bivirkninger av den kombinerte behandlingen etter tre måneders oppfølging, dominerer grad 1- og grad 2- toksisitet fra urinveiene (tab 2). Ingen pasienter hadde grad 4-toksisitet. Rektale problemer grad 3 ble observert hos kun én pasient, som utviklet diaré. Det forekom kun minimal blødning i forbindelse med behandlingen.
Tabell 1 Spesifikke bivirkninger av brakyterapi relatert til prosedyren hos 100 pasienter med prostatakreft
Dose brakyterapi
10 Gy x 1 Pilotstudie
10 Gy x 1
10 Gy x 2
Totalt
Antall pasienter
18
9
73
100
Ingen
12 (66 %)
5 (55 %)
55 (75 %)
72 (72 %)
Hematuri
3
1
14
18 (18 %)
Hematospermi
0
1
0
1
Hematom i perineum
0
0
2
2
Perineale smerter
1
0
0
1
Nålefragmentering
0
1
0
1
Tabell 2 Generelle bivirkninger etter kombinert brakyterapi og ekstern strålebehandling ved første kontroll etter 3 – 5 måneder
Dose brakyterapi
10 Gy x 1
10 Gy x 2
Antall pasienter
27
73
Toksisitetsgrad
1 – 2
3 – 4
1 – 2
3 – 4
Sterk vannlatingstrang (urge)
8
0
18
0
Dysuri
4
0
5
1
Nokturi
5
0
5
0
Pollakisuri
8
0
9
1
Urininkontinens
1
0
2
0
Tarmblødninger
0
0
3
0
Sterk avføringstrang (urge)
5
0
7
0
Slim per anum
0
0
8
0
Diaré
0
0
0
1
Ereksjonsproblemer blir fanget opp fortløpende med validerte pasientbaserte spørreskjemaer og skal analyseres etter en lengre observasjonstid.
Diskusjon
Internasjonalt gis høydoserate brakyterapi på ulike måter, både før, etter eller interponert i den eksterne strålebehandlingen. Vi valgte å gi brakyterapien først. Prosedyren er ressurskrevende og involverer mange fagfolk: leger, medisinske fysikere, stråleterapeuter og sykepleiere. Dette fordrer forutsigbarhet når det gjelder forberedelser og start. 72 % av våre pasienter som gjennomgikk høydoserate brakyterapi på vanlig medisinsk indikasjon hadde ingen spesifikke bivirkninger like etter inngrepene. Inkluderer man i tillegg de 18 % som fikk temporær asymptomatisk hematuri, var 90 % av pasientene uten fysisk ubehag etter implantasjonene.
Etter kombinert høydoserate brakyterapi og ekstern strålebehandling observerer man at de fleste akutte bivirkningene er relatert til urinveiene. Dette beror høyst sannsynlig på nøyaktig doseplanlegging og fiksering av prostata i avstand fra rectum. Hos pasienter som får full ekstern dose, er problemer fra rectum dominerende.
I oppfølgingsperioden fikk en pasient PSA-stigning pga. fjernmetastaser. Han hadde sannsynlig innvekst i vesicula seminalis og skulle ha vært ekskludert fra studien. PSA-nivået ved første kontroll etter 3 – 5 måneder kan ikke benyttes som markør for behandlingseffekt, ettersom median oppfølgingstid er altfor kort. Dessuten var 78 % av pasientene under pågående endokrin terapi.
Imildertid, i Kestin og medarbeideres sammenliknende studie var 67 % av pasientene som fikk denne kombinerte behandlingen biokjemisk residivfrie etter fem år. Til sammenlikning var 44 % av dem som fikk ekstern behandling alene uten residiv (11 ). I den første randomiserte fase 3-undersøkelse der man har sammenliknet kombinert høydoserate brakyterapi og ekstern strålebehandling med ekstern behandling alene, er det vist at kombinasjonsbehandling gir signifikant økt sykdomsfri overlevelse (12 ). Det var ingen forskjell i blæretoksisitet, men de som fikk høydoserate brakyterapi, hadde signifikant færre akutte bivirkninger fra tarmen.
I et pasientmateriale fra vårt sykehus med konvensjonell ekstern strålebehandling med dose 66 Gy fikk 5 % vedvarende problemer med vannlatingen, og ca. 7 % utviklet langtidsproblemer med proktitt (13 ). Som vist i Pollack og medarbeideres studie (6 ) vil eskalering av ekstern stråledose fra 70 Gy til 78 Gy påføre mange pasienter langtidsbivirkninger fra rectum og blære, i tillegg til økt risiko for impotens. Rektal toksisitet økte signifikant ved økning av totaldosen. Ved laveste dose fikk 12 % av pasientene rektale bivirkninger av grad 3 og grad 4, ved høyeste dose 25 %. Den erektile funksjon var intakt eller delvis til stede hos 78 % etter 70 Gy og hos 62 % hos dem som fikk 78 Gy.
Ved Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg registrerte man at 7 % av pasientene utviklet uretrastriktur gjennomsnittlig tre år etter høydoserate brakyterapi (8 ). Siden den tid har den tekniske utviklingen bidratt til en mer presis doseavsetning i prostata slik at overdosering til urethra kan unngås. I litteraturen beskrives bedret kreftspesifikk overlevelse og få langtidskomplikasjoner (8 , 11 , 14 , 15 ).
Hensikten med fraksjonert strålebehandling er å spare normalvevet for senkomplikasjoner. Prostatakreft har oftest en langsom vekstrate som gjør tumorcellene mer følsomme for økt fraksjonsdose. Høydoserate brakyterapi kombinert med ekstern strålebehandling kombinerer altså to forskjellige terapeutiske strålemodaliteter med forskjellige bivirkningsprofiler. Ekstern behandling gis pga. risiko for ekstrakapsulær tumorutbredelse, høydoserate brakyterapi som doseeskalering for å øke lokal tumorkontroll (boost). Adipositas og diabetes er tilstander som erfaringsmessig øker toksisiteteten ved ekstern behandling alene. Her bør kombinasjonsbehandling vurderes, da det bestrålte volum blir betraktelig redusert.
Kliniske indikasjoner for høydoserate brakyterapi er listet opp i ramme 2, kontraindikasjoner er presentert i ramme 3.
Ramme 2
Spesielle kliniske indikasjoner for kombinert høydoserate brakyterapi og ekstern strålebehandling uavhengig av prognostiske variabler der ekstern strålebehandling i full dose alene er vanskelig eller kontraindisert
Inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs kolitt, Crohns sykdom)
Symptomatisk arteriosklerose i bekkenet
Tidligere stråling mot bekkenet (f.eks. ved cancer testis)
Tidligere operative inngrep i bekkenet/nedre abdomen
Bilateral hofteleddsprotese
Ugunstige anatomiske forhold for ekstern strålebehandling (ikke mulig selv med adekvat skjerming av blære og rectum)
Ramme 3
Kontraindikasjoner til høydoserate brakyterapi
Obstruktivt vannlatingsbesvær – IPSS > 15 (International Prostate Symptom Score )
Stenoser/strikturer i urethra
Innvekst mot rectum, vesiculae seminales (T3B)
TUR-P < 6 md. eller stor reseksjonskavitet
Store adenomknuter i prostata (lobus tertius)
Stort prostatavolumvolum, dvs. > 60 cm³
PSA-nivå > 50 – 60 µg/l
Rectumamputasjon
Konklusjon
Kurativ strålebehandling av prostatakreft kan gis som en kombinasjon av høydoserate brakyterapi og ekstern behandling. Etter våre første erfaringer er de akutte bivirkningene sparsomme. I motsetning til ekstern strålebehandling observeres få bivirkninger fra rektum. Indikasjonen er lokalisert/lokalavansert prostatakreft uten metastaser i enten en prognostisk intermediær eller en høyrisikogruppe. Høydoserate brakyterapi er også indisert hos pasienter med økt risiko for uakseptabel toksisitet i blære og rectum ved konvensjonelle eksterne stråledoser. Behandling med høydoserate brachyterapi av pasienter med lokalisert/lokalavansert sykdom er nå ansett som en standard prosedyre ved vårt sykehus.
