Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte ved systemisk AL-amyloidose

Pasientene

Totalt 17 pasienter startet i perioden innledende behandling med tanke på senere stamcellehøsting. Ytterligere en pasient ble transplantert med stamceller fra syngen tvilling. Tre av disse 18 fikk ikke HMAS-behandling på grunn av tilkomne kontraindikasjoner – én utviklet nyresvikt etter mobilisering med granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), en annen fikk nyresvikt etter mobilisering med granulocyttkolonistimulerende faktor og cyklofosfamid (her var dessuten høstingen mislykket) og hos den siste var de mobiliserte stamceller ikke viable slik at HMAS-behandling ikke kunne utføres.

Median alder var 55 år (47 – 64 år). Mediant antall affiserte organer var tre, med et gjennomsnitt på 2,6. Tre pasienter hadde NYHA-klasse > I. En av disse var blant de tre som ikke fikk HMAS-behandling, de to andre døde i løpet av de første 100 dagene. Nyreaffeksjon (n = 14), leveraffeksjon (n = 9) og hjerteaffeksjon (n = 8) var hyppigst i vårt materiale. Pasientkarakteristika er vist i tabell 4.

Diagnose

Ingen av pasientene hadde osteolytiske lesjoner, tre ble imidlertid ikke undersøkt med tanke på dette. 11 av 18 pasienter hadde lette kjeder av typen lambda.

Amyloidpåvisning. Alle pasientene fikk påvist amyloide substanser i minst ett organ – ved kongorød farging (17 tilfeller) og/eller ved elektronmikroskopisk undersøkelse (to tilfeller). Åtte fikk i tillegg påvist lette kjeder i amyloidet med immunhistokjemi, som i sju tilfeller samsvarte med M-komponenten (pasient 4 hadde ingen påvisbar M-komponent).

M-komponent. 17 av pasientene hadde M-komponent i serum og/eller urin, hvorav to kun målt ved patologisk ratio av frie lette kjeder.

Plasmacelleneoplasi. 15 av pasientene hadde > 4 % plasmaceller i beinmargsutstryk og/eller påvist klonalitet for plasmaceller i beinmargsbiopsi. Hos pasient 3 og pasient 9 var det normale funn ved undersøkelse av beinmarg, og hos pasient 6 var det ikke utført beinmargsundersøkelse.

Tvilstilfeller. 14 av pasientene oppfylte kriteriene for AL-amyloidose. Pasient 4 manglet M-komponent, men diagnosen anses som sikker siden man klarte å påvise kappakjeder i bioptisk materiale fra huden. Hos pasient 3, pasient 6 og pasient 9 var det positiv kongofarging i biopsi og M-komponent. Hos disse var det ikke patologiske funn i beinmargen og det ble ikke påvist lette kjeder i amyloidet. De oppfyller ikke fullt ut kriteriene for AL-amyloidose og burde nok vært utredet videre.

Behandling

Seks av pasientene fikk kjemoterapi før de ble vurdert for stamcellehøsting. Alle fikk granulocyttkolonistimulerende faktor som stamcellemobiliserende terapi, og til fem ble det i tillegg gitt cyklofosfamid. Høsteproduktet var utilstrekkelig hos to av pasientene (pasient 16 og pasient 18).

Av de 15 som gjennomgikk HMAS-behandling, fikk 13 full dose melfalan (200 mg/m²), de to siste fikk 140 mg/m². En av de 15 fikk sin høydose fordelt over to dager.

Komplikasjoner

Tre pasienter (20 %) døde av behandlingsrelaterte komplikasjoner. En fikk hjertestans under stamcelleinfusjonen – infusjonen ble stanset og pasienten vellykket resuscitert. Pasienten døde dag 11 etter stamcelleinfusjonen av nyresvikt, væskeretensjon og asystolisk hjertestans. Denne pasienten hadde affeksjon av hjerte, lever, tarm og bløtvev (tunge). Bortsett fra dette tilfellet var det ingen alvorlige komplikasjoner til stamcelleinfusjonen.

En pasient døde i aplasifasen. Vedkommende hadde hjerteaffeksjon og nefrotisk syndrom med nedsatt glomerolusfiltrasjonsrate (GFR) (41 ml/t) og gjennomgikk en syngen transplantasjon. Hun døde med et klinisk bilde av respiratortrengende pneumoni, hypernatremi, ascites og hjertestans med elektromekanisk dissosiasjon. En fikk hematemese, melena og sepsis i aplasifasen. Problemene fortsatte etter at aplasien var over, med tillegg av økende hjertesvikt. Vedkommende døde av lungeødem 55 dager etter stamcelleinfusjonen. Denne pasienten (pasient 3) hadde bare sikker affeksjon av tarmen før behandlingen og ble ikke obdusert.

For øvrig var det påregnelige komplikasjoner i aplasifasen hos de fleste pasientene, som mukositt, forbigående kreatininstigning, nøytropen feber, væskeretensjon, pneumoni, sepsis, spontane blødninger, soppinfeksjoner og diaré.

Overlevelse

I tillegg til de tre som døde i løpet av de 100 første dagene, er ytterligere tre av pasientene som fikk HMAS-behandling døde per juni 2007. To døde av progrediering av grunnsykdommen, etter henholdsvis 20 og 32 måneder. En døde av småcellet lungekreft 72 måneder etter høydosebehandlingen. De øvrige ni som gjennomgikk høydosebehandling med autolog stamcellestøtte har per i dag en median overlevelse på 45 måneder, med en median observasjonstid på 54 måneder. For alle som gjennomgikk HMAS-behandling er median overlevelse per i dag 32 måneder, med median observasjonstid 55 måneder. Imidlertid er median overlevelse ennå ikke nådd.

Organrespons

Hos fem av 11 evaluerte pasienter (45 %) har det vært respons på organaffeksjonen i ett eller flere organer. Åtte av 11 evaluerte pasienter (73 %) har ikke hatt progrediering av sykdommen. Hos fire har det vært respons på nyreaffeksjon og hos tre respons på leveraffeksjon. Hos tre er det blitt progrediering i ett eller flere organer. To av disse er døde med sykdomsprogrediering som årsak. Fem av de 12 pasientene var ikke organresponsevaluert for ett eller flere organer, som regel hjertet (fire av fem). Alle unntatt to var evaluert for minst ett organ. Den ene av disse hadde polynevropati som hovedmanifestasjon og var evaluert hematologisk, den andre var verken organevaluert eller hematologisk evaluert.

Hematologisk respons

To pasienter kom i komplett hematologisk respons, og en oppnådde partiell respons. To har hatt stabil sykdom, mens de resterende sju ikke er tilfredsstillende evaluert for hematologisk respons.

Pasientene

Utvalget er avhengig av hvilke pasienter som henvises og på hvilken måte man fra disse velger ut dem som skal få høydosebehandling med autolog stamcellestøtte. I perioden har man startet innledende behandling for stamcellehøsting hos 18 personer, i tillegg til at én har fått behandling i utlandet. I den samme perioden skulle man forventet ca. 450 nydiagnostiserte personer med AL-amyloidose i Norge, ut i fra en insidens på 1/100 000 (1). Det er sannsynlig at sykdommen er underdiagnostisert her i landet og at et stort antall rammede ikke får tilbud om adekvat behandling.

Den behandlingsrelaterte mortaliteten av høydosebehandling med autolog stamcellestøtte ved AL-amyloidose er høy. Mange velger derfor ut pasienter med lav risiko. Slik seleksjon kan baseres på publiserte risikofaktorer for behandlingsrelatert mortalitet: hjerteaffeksjon, nedsatt funksjonsstatus, antall affiserte organer, nyresvikt, leveraffeksjon, hypotensjon, serum-albumin og alder (6, 10, 11). I en studie fra England med 92 pasienter var det ikke økt behandlingsrelatert mortalitet ved hjerteaffeksjon når det ble korrigert for funksjonsnivå (8). Dette står i motsetning til tidligere resultater og må tolkes med forsiktighet, men heller ikke i vårt materiale var hjerteaffeksjon uten nedsatt funksjonsstatus noen ugunstig markør.

Noen forfattere foreslår en risikobasert tilnærming, med redusert melfalandose for dem med noe høyere risiko for å minske den behandlingsrelaterte mortaliteten (7, 10). I vårt materiale fikk to av 18 pasienter økende nyre- og/eller hjertesvikt etter mobilisering, én med granulocyttkolonistimulerende faktor alene, den andre med tillegg av cyklofosfamid. Begge hadde kjent amyloidaffeksjon av de angjeldende organer. Dette er også beskrevet i andre materialer (10).

Mediant antall affiserte organer var tre – det er høyt sammenliknet med andre materialer. Dagens retningslinjer anbefaler ikke HMAS-behandling ved affeksjon av tre eller flere organer (17). Funksjonsstatus er en god prognostisk markør (8). Det gikk dårlig med alle våre pasienter med NYHA-klasse > I. Ingen pasienter hvor det var evaluert, hadde WHO-klasse > 1.

Diagnose

I 2002 ble det publisert en artikkel hvor 10 % av 350 konsekutive pasienter henvist for behandling av AL-amyloidose viste seg å ha arvelige amyloidoser (19). En firedel av disse hadde M-komponent, og flere hadde allerede fått cellegift. Slik feildiagnostisering er senere også vist av andre. Dette understreker viktigheten av å påvise både klonal plasmacellesykdom og M-komponent i tillegg til lette kjeder i amyloidet. Amyloidet bør undersøkes med tanke på lette kjeder og med farging for serum-amyloid A-protein, med tanke på inflammatorisk amyloidose. Disse undersøkelsesresultatene kan imidlertid være falskt negative. Hvis man ikke klarer å påvise lette kjeder i amyloidet eller ikke påviser både M-komponent og klonal plasmacellesykdom, bør histokjemiske og genetiske undersøkelser på hereditær amyloidose overveies (19).

Hos tre av våre ikke-responderende pasienter med M-komponent ble det ikke påvist økt antall plasmaceller eller klonale plasmaceller og heller ikke lette kjeder i amyloidet. Vi kan per i dag ikke utelukke at disse hadde en annen systemisk amyloidose. En av dem døde av komplikasjoner til behandlingen (etter 55 dager), en døde av lungekreft 72 måneder etter høydosebehandling med autolog stamcellestøtte, uten objektiv respons, og en er i live 18 måneder senere, uten objektiv respons. Pasienter med arvelig amyloidose vil ikke ha effekt av cytostatika og/eller HMAS-behandling, men noen vil kunne bli kurert av levertransplantasjon.

Behandling

Cytostatikabehandlingen av AL-amyloidose er endret i perioden vårt materiale omfatter. Dette illustreres godt ved en gjennomgang av den behandling de enkelte pasientene har fått.

Seks fikk initial kjemoterapi før høydosebehandlingen. I en randomisert fase 2-studie sammenliknet man direkte HMAS-behandling og HMAS-behandling etter to runder melfalan/prednisolon (20). Det var en tendens til at direkte HMAS-behandling ga best overlevelse, men det var ingen statistisk forskjell. Per i dag finnes det ingen kunnskapsbasert viten som tilsier at initial kjemoterapi før høydosebehandling med stamcellestøtte gjør nytte. Hvorvidt det likevel er det riktige å gjøre ved et høyt antall plasmaceller i beinmargen, gjenstår å vise.

Fem av pasientene fikk stamcellemobiliserende behandling med en kombinasjon av granulocyttkolonistimulerende faktor og cyklofosfamid. En av disse fikk økende nyresvikt og hjertesvikt, og fikk på grunn av dette ikke HMAS-behandling. Det er i dag ikke anbefalt å gi cyklofosfamid, på grunn av økt risiko for bivirkninger, og det er ingen dokumentasjon for bedret mobilisering.

To av 15 pasienter fikk før reinfusjonen det som i dag regnes som intermediær dose (140 mg/m²) melfalan. Disse to ble behandlet etter anbefalinger fra Royal Free Hospital i London.

Overlevelse

Med en median observasjonstid på 55 måneder er median overlevelse etter HMAS-behandling ikke nådd. Overlevelse og behandlingsrelatert mortalitet er i samsvar med det som rapporteres fra utenlandske sentre. I vårt begrensede materiale ser glomerolusfiltrasjonsrate < 51 ml/t, nedsatt funksjonsstatus (NYHA-klasse > I) og multiorgansykdom ut til å være betydelige risikofaktorer.

Organrespons og hematologisk respons

Organresponsen er i samsvar med tall som rapporteres i litteraturen. Tallene er imidlertid usikre fordi fem av de 12 pasientene ikke ble responsevaluert for ett eller flere organer. Organrespons kan evalueres adekvat for hjerte, nyre og lever (18). Utover dette baserer man seg på hematologisk respons, som evalueres ved reduksjon i M-komponentkonsentrasjonen. I vårt materiale er sju av 12 pasienter dessverre ikke vurdert godt nok hematologisk, og dette umuliggjør sammenlikning med utenlandske tall. Hematologisk respons etter tre måneder predikerer langtidsoverlevelsen (7). Pasientene bør evalueres systematisk både hematologisk og med tanke på organaffeksjon etter tre måneder og regelmessig etter det.

Hva er god behandling nå?

Gjennom disse ti årene har høydosebehandling med autolog stamcellestøtte vært god terapi for utvalgte pasienter med AL-amyloidose. I en nyere randomisert studie publisert i New England Journal of Medicine (14) er konklusjonen imidlertid at HMAS-behandling ikke gir gevinst i forhold til standard dose melfalan/deksametason. Artikkelen illustrerer også viktigheten av å komme raskt i gang med behandlingen og at høstingen av stamceller i seg selv innebærer en signifikant risiko. Hvilken rolle høydosebehandling med autolog stamcellestøtte kommer til å ha fremover, er i skrivende stund omdiskutert.