Kan økning av HDL-kolesterolnivået forebygge hjerte- og karsykdom?

Gisle Langslet; Åsmund Reikvam

Kan økning av HDL-kolesterolnivået forebygge hjerte- og karsykdom?

Background.

Low HDL cholesterol is a risk factor for development of atherosclerotic disease. The possibility of increasing HDL cholesterol levels to prevent cardiovascular disease is an issue of great interest.

Material and methods.

Literature was retrieved from Pubmed and Embase and relevant literature and reference lists were reviewed.

Results.

Physical exercise, smoking cessation, weight control and moderate alcohol intake has been shown to increase HDL cholesterol levels. Of today’s available drugs, Niacin has the greatest HDL cholesterol-enhancing effect, but clinical effects have not been adequately documented. Fibrates increase HDL cholesterol, but it has not been documented that this results in clinical benefit. Statins increase HDL cholesterol moderately, but it is not clear whether such increase has been crucial for the reduction of cardiovascular events in the large statin trials. Combinations of various lipid-lowering agents can increase HDL cholesterol additively, but clinical benefit has not been proven. Inhibition of cholesterol ester transfer protein with torcetrapib raised HDL cholesterol markedly, but increased the risk of death and cardiovascular events. Infusion of a apolipoprotein A-I Milano/phospholipid complex was associated with regression of coronary atherosclerosis. New HDL-modifying therapies are under investigation.

Interpretation.

HDL cholesterol can be used for assessment of cardiovascular risk, but it has not been documented that drug-induced enhancement of HDL cholesterol can reduce the occurrence of cardiovascular events.

Gisle Langslet, Åsmund Reikvam Om forfatterne

Se alle artikler

Gisle Langslet

Email: gisle.langslet@rikshospitalet.no

Lipidklinikken

Rikshospitalet

0027 Oslo

Medisinsk avdeling

Se alle artikler

Åsmund Reikvam

Institutt for farmakoterapi

Fakultetsdivisjon Rikshospitalet

Det medisinske fakultet

Universitetet i Oslo

Sammendrag

Bakgrunn.

Lavt HDL-kolesterolnivå er en risikofaktor for utvikling av aterosklerotisk sykdom. Muligheten for påvirkning av HDL-kolesterolnivået for å forebygge hjerte- og karsykdom er blitt viet stor interesse.

Materiale og metode.

Det ble gjort ikke-systematiske søk i databasene PubMed og Embase, og relevant litteratur og referanselister ble gjennomgått.

Resultater.

Fysisk trening, røykeslutt, vektreduksjon og moderat alkoholinntak er vist å kunne øke HDL-kolesterolnivået. Av dagens medikamenter gir niacin sterkest økning, men medikamentets kliniske effekt er utilstrekkelig dokumentert. Fibrater øker HDL-kolesterolnivå, men det er ikke dokumentert at dette er knyttet til klinisk effekt. Statiner gir en moderat HDL-kolesteroløkning, men i de store statinstudiene er det ikke vist at økningen har hatt betydning for reduksjon i kardiovaskulære hendelser. Ulike typer kombinasjonsbehandling øker HDL-kolsterolnivå additivt, men bevis for klinisk nytte mangler.

CETP (cholesteryl ester transfer protein)-hemmeren torcetrapib, som gir kraftig økning av HDL-kolesterol, ga økt dødelighet og økt risiko for kardiovaskulære hendelser. Infusjon av apolipoprotein A1-Milano/fosfolipidkompleks har gitt regresjon av aterosklerose i koronarkar. Andre nye behandlingsprinsipper er under utprøvning.

Fortolkning.

HDL-kolesterol kan brukes for å vurdere risiko for hjerte- og karsykdom, men det er ikke vist at medikamentell økning av HDL-kolesterol reduserer forekomsten av kardiovaskulære hendelser.

Artikkel

Forstyrrelser i lipidstoffskiftet øker risikoen for utvikling av hjerte- og karsykdom. Statinene som ble introdusert i slutten av 1980-årene, har vist seg å være effektive og godt tolererte medikamenter. Leting etter nye substanser med gunstig effekt på lipidprofilen og med mulighet for helsegevinst har hatt høy prioritet. Forskningen har i stor grad vært rettet mot det «gode» kolesterolet, HDL (high density lipoprotein). I det følgende vil vi omtale status og utviklingsmuligheter på dette feltet.

Materiale og metode

Det ble gjort ikke-systematiske søk i databasene PubMed og Embase, og artiklene ble vurdert ut fra forfatternes erfaringer og skjønn. Relevant litteratur og referanselister ble gjennomgått, med særlig vekt på virkningsmekanismer og nytte av økning av HDL-kolesterol i behandling og forebygging av hjerte- og karsykdom.

Generell bakgrunn

Dyreeksperimentelle, kliniske og epidemiologiske studier har vist at lavt nivå av HDL-kolesterol er en risikofaktor for utvikling av aterosklerose og aterosklerotisk sykdom, mens høyt HDL-kolesterolnivå synes å ha en beskyttende effekt (1 – 7).

Til hver HDL-partikkel er det bundet ett molekyl apolipoprotein A1 (apo A1), og til hver av de aterogene partiklene LDL (low density lipoprotein), IDL (intermediate density lipoprotein), VLDL (very low density lipoprotein) og lipoprotein (a) er det bundet ett molekyl apo B. Måling av apo B, apo A1 og ratioen av disse gir uttrykk for forholdet mellom aterogene og antiaterogene partikler i blodet. Dette kan være et bedre mål for ateroskleroserisiko enn måling av kolesterolmengden i LDL- og HDL-partiklene. En person med mange små og tette LDL-partikler, som er antatt å være aterogene, vil ha en høy apol B-verdi i forhold til LDL-kolesterolnivået.

Den svenske AMORIS-studien fant at ratioen av apo B og apo A1 var den faktoren som best predikerte risiko for hjerteinfarkt (8). Tilsvarende funn ble gjort i en stor pasient-kontroll-studie (INTERHEART) av risiko for første hjerteinfarkt, med ca. 15 000 pasienter og 15 000 kontrollpersoner rekruttert i ulike land. Av ni evaluerte risikofaktorer kom ratio av apo B og apo A1 ut som den beste prediktoren (9).

Det har vært argumentert for at det bør være et terapeutisk mål å oppnå HDL-kolesterolnivå i plasma over 1,0 mmol/l (10). Om og i hvilken grad en slik behandlingsstrategi kan forebygge kardiovaskulære hendelser, er ikke dokumentert.

Struktur og funksjon

Livsstil og arv har betydning for nivået av HDL-kolesterol. Studier av arvelige sykdommer og dyremodeller har vært viktige i arbeidet med å forstå hvilken rolle HDL-kolesterol spiller.

Den beskyttende effekten av HDL er først og fremst blitt knyttet til den rollen det har i revers kolesteroltransport (11). Gjennom denne blir kolesterol som er syntetisert eller avleiret i perifert vev, transportert tilbake til lever (fig 1) (12). Flere andre potensielt beskyttende effekter er også beskrevet. HDL kan hemme oksidasjonen av LDL-kolesterol. Oksidert LDL tas lettere opp av makrofager som derved omdannes til skumceller som har en proinflammatorisk virkning. HDL hemmer sekresjonen av adhesjonsmolekyler fra endotel og kan også stimulere proliferasjon av glatte muskelceller og sekresjon av vasoaktive substanser fra endotel samt hemme aktivering og aggregering av blodplater (13, 14).

Figur 1 Revers kolesteroltransport. Lipidfattig apo A1 dannes i lever og tarm. Overføring av kolesterol fra makrofagene til apo A1 medieres av ABCA1 (adenosintrifosfatbindende kassettransportør A1). Dette fører til danning av prebeta- HDL (high density lipoprotein)-partikkel. Kolesterolet i prebeta-HDL esterifiseres av enzymet LCAT (lecitinkolesterolacyltransferase) og det dannes HDL-kolesterolpartikkel. Ytterligere kolesterol overføres til HDL-kolesterolpartikkelen fra makrofagene mediert av ABCG1 (adenosintrifosfatbindende kassettransportør G1). PLTP (fosfolipidtransportprotein) deltar i overføring av fosfolipider mellom lipidpartikler, særlig fra triglyseridrike lipoproteiner til lipidfattig HDL.

Enzymet CETP (cholesteryl ester transfer protein) utveksler kolesterolester og triglyserider mellom HDL og VLDL (very low density lipoprotein), IDL (intermediate density lipoprotein) og LDL (low density lipoprotein). Dette har betydning for sammensetningen og størrelsen på HDL-partiklene og nivået av HDL-kolesterol. Ved hypertriglyseridemi er HDL-kolesterol vanligvis lavt grunnet høy grad av overføring av kolesterol fra HDL-partiklene til en stor samling av triglyseridrike lipoproteiner (VLDL, IDL og LDL).

Kolesterol i plasma tas opp av leveren enten fra HDL via SR-B1-reseptoren (scavenger receptor class B, type 1), under medvirkning av HL (hepatisk lipase), eller fra LDL, VLDL eller IDL via LDL-reseptoren. Prebeta-HDL-partikler resirkulerer og kan oppta mer kolesterol fra makrofagene og repeterer HDL-syklusen. LPL (lipoproteinlipase) i plasma spalter av triglyserider fra VLDL og IDL

Ikke-medikamentell intervensjon

HDL-kolesterol kan økes ved livsstilstiltak og ved bruk av medikamenter (tab 1). Livsstilsintervensjon er basistiltak hos pasienter med økt risiko for utvikling av hjerte-og karsykdom.

Tabell 1 Grad av HDL-kolesterolnivåøkning ved ulike tiltak og mulig virkemåte
Tiltak	HDL-økning (%)	Mulig virkemåte
Livsstil
Fysisk trening	6 – 10	Stimulerer flere komponenter i reversert kolesteroltransport
Røykeslutt	10	Via enzymene LCAT og CETP
Reduksjon av overvekt	0,9/kg	Økt esterifisering av kolesterol og økt revers kolesteroltransport
Alkohol	10	Økt effluks av cellulært kolesterol, økt esterifisering av kolesterol
Medikamenter
Niacin	opptil 30	Hemming av lipolyse. Stimulering av ABCA1-mediert transport av kolesterol fra makrofager
Fibrater	5 – 18	Genregulering via PPAR-α-aktivering, oppregulering av apo A1-syntese
PPAR-γ-agonister	8 – 10	Genregulering via PPAR-γ-aktivering
Statiner	2 – 15	Økt apo A1-syntese. Også andre komplekse effekter på HDL-metabolismen
Rimonabant	8	?
CETP-hemming	50 – 70	Hemmer utveksling av triglyserider fra VLDL/LDL mot kolesterolester i HDL

Fysisk trening

I en metaanalyse av 25 randomiserte, kontrollerte studier over effekten av aerob fysisk trening på HDL-kolesterolnivå er det påvist en moderat, men signifikant økning av HDL-kolesterol med en gjennomsnittlig økning på 0,065 mmol/l. Minste ukentlige mosjonsmengde for å øke HDL-kolesterol ble estimert til ca. 900 kcal energiforbruk, tilsvarende ca. 120 minutters mosjon. Økt lengde på mosjonsøktene var signifikant assosiert med økt HDL-kolesterolnivå. Mosjonsøkter med varighet 30 minutter eller mindre hadde ikke signifikant effekt. Når man kontrollerte for energiforbruk, var det ikke signifikant effekt av intensiteten ved mosjoneringen. HDL-effekten av mosjonering varierte mye i de ulike studiene (15).

Røykeslutt

Sigarettrøyking er assosiert med redusert HDL-kolesterol, muligens på grunn av innvirkning på enzymene LCAT (lecitinkolesterolacyltransferase) og CETP. Etter røykeslutt øker HDL-kolesterol gjennomsnittlig med 0,10 mmol/l (16).

Vektkontroll

Overvekt (BMI > 27) er assosiert med lavt HDL-kolesterol og høye triglyseridnivåer (17). HDL-kolesterol øker hos dem som greier å holde stabil redusert vekt etter vektreduksjon (10).

Alkoholinntak

Moderat alkoholinntak øker HDL-kolesterol (18). En metaanalyse indikerer at HDL-kolesterol øker 0,1 mmol/l ved konsum av 30 g alkohol daglig (ca. to alkoholenheter) (19). Alkohol kan øke HDL ved å øke effluks av cellulært kolesterol og øke esterifiseringen av plasmakolesterol (20). Inklusjon av alkohol i et livsstilsprogram er kontroversielt.

Kostomlegging

Kostomlegging med redusert inntak av fett reduserer både LDL- og HDL-kolesterol (21, 22). Reduksjonen i LDL-kolesterol vil antakelig overskygge effekten av redusert HDL-kolesterol og gi en lipidprofil som innebærer lavere kardiovaskulær risiko (23). I en studie blant ungdom i alderen 11 – 25 år var høyt inntak av lett absorberbare karbohydrater korrelert med lavt HDL-kolesterolnivå (24). Dersom mettet fett og transfett i kosten erstattes med enumettet eller flerumettet fett, reduseres LDL-kolesterol/HDL-kolesterol-ratioen (25).

Medikamentell behandling

I kliniske studier der lipidsenkende medikamenter har forebygd kardiovaskulære hendelser, har det ofte vært observert økning av HDL-kolesterol. Men det er ikke vist at den kliniske effekten er knyttet til denne økningen.

Niacin (nikotinsyre)

Nikotinsyrereseptorer finnes i fettvev, milt og makrofager. Nikotinsyre senker nivået av frie fettsyrer i blodet ved å hemme lipolysen i adipocyttene. Reduserte nivåer av frie fettsyrer i blodet medfører mindre sekresjon av triglyseridholdig VLDL fra leveren. Reduserte plasmanivåer av VLDL fører til mindre utveksling av triglyserider fra VLDL mot kolesterolester fra HDL, mediert via CETP, og derved økt nivå av HDL. Nylig er det blitt postulert at nikotinsyre også stimulerer ABCA1 (adenosintrifosfatbindende kassettransportør A1)-mediert transport av kolesterol ut av makrofagene for opptak i HDL (26).

Niacin gir en kraftig økning av HDL-kolesterol, på opptil 30 %. Det er bare gjort én stor sekundærprofylaktisk studie som har vurdert kliniske endepunkter ved bruk av niacin, The Coronary Drug Project. Etter seks års behandling var det ikke reduksjon av koronar dødelighet, men ved oppfølging ni år etter at hovedstudien var avsluttet, var det redusert totalmortalitet i gruppen som hadde fått behandling med niacin (27). Studien ble gjennomført i 1970-årene og tilfredsstiller neppe dagens krav til kliniske studier.

Bruken av niacin har vært begrenset av bivirkninger, særlig såkalt «flushing», dvs. rødme, varmefølelse, prikking og ubehag i huden. Niacinindusert rødme antas å medieres gjennom prostaglandinvirkning, hovedsaklig prostaglandin D2. En kombinasjonstablett med niacin og en selektiv hemmer av prostaglandin D2 er nå i fase 3-utprøvning.

Fibrater og andre PPAR-agonister

Peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR) er cellekjernereseptorer som påvirker genuttrykket i cellene. PPAR-agonister er medikamenter som stimulerer disse kjernereseptorene. De peroksisomproliferatoraktiverte reseptorene deles i alfa, gamma og delta. Reseptorene finnes i ulik grad i ulike vev. PPAR-stimulering kan påvirke både lipidmetabolisme og insulinvirkning, og HDL-kolesterolnivået kan økes. Fibratene er svake PPAR-α-agonister.

Tiazolidindioner (rosiglitazon og pioglitazon) er PPAR-γ-agonister og brukes i behandlingen av type 2-diabetes. Det har ikke vært rapportert overbevisende gunstig effekt på hjerte- og karhendelser med disse medikamentene. Høygradig PPAR-aktivering ser også ut til å gi uakseptable toksiske effekter (28, 29).

Fibratene har primært effekt på triglyseridnivåene, men i en primærprofylaktisk og to sekundærprofylaktiske studier med fibrater er det funnet at HDL-kolesterol økte med 6 – 18 %. Pasienter med lave verdier for HDL-kolesterol hadde den største økningen (13). Resultatene fra studier med kliniske endepunkter er sprikende. Gemfibrosil reduserte antall kliniske hendelser i studien Veteran Affair High Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) og Helsinki Heart (HHS)-studien, men det er usikkert om effekten er via HDL-kolesteroløkning (30 – 33). Bezafibrat og fenofibrat har dårligere dokumentasjon for forebygging av kliniske hendelser (34, 35).

Gemfibrosil brukes lite i dag fordi det i kombinasjonsbehandling, særlig med cerivastatin, men også med andre statiner, er vist å medføre økt risiko for rabdomyolyse (36).

Statiner

I tillegg til å medføre doseavhengig reduksjon av LDL-kolesterol øker statinbehandling HDL-kolestrol med 2 – 15 % (10). Imidlertid er det ikke funnet en generell dose-respons-sammenheng mellom statindose og HDL-kolesterol. Ulike statiner har ulik grad av HDL-kolesteroløkende effekt. Det er uklart hvilken betydning økningen i HDL-kolesterol har hatt for reduksjonen av kardiovaskulære hendelser i de store statinstudiene.

I en posthocanalyse av fire prospektive, randomiserte studier med intravaskulær ultralyd av koronarkar hos koronarpasienter som ble statinbehandlet og fulgt i inntil 24 måneder, ble økning i HDL-kolesterol funnet å være signifikant korrelert med ateromregresjon (37).

Rimonabant

Rimonabant er et vektredusende medikament, klassifisert som en cannabinoid-1-reseptorantagonist. I studier over ett år med overvektige personer med dyslipidemi og pasienter med diabetes ble det funnet at medikamentet økte HDL-kolesterolnivået med ca. 8 % og reduserte triglyseridnivået med 12 – 13 %. Det er hevdet at omtrent halvparten av denne effekten er relatert til vektreduksjonen og at halvparten skyldes andre, ukjente mekanismer (38, 39). Studier med kardiovaskulære endepunkter foreligger ikke for rimonabant.

Kombinasjoner av lipidsenkende medikamenter

Kombinasjon av lavdose simvastatin 10 – 20 mg daglig og høydose niacin 2 – 4 g daglig har vært prøvd mot placebo i en studie (40). Deltakerne hadde koronarsykdom og lavt HDL-kolesterolnivå. Koronare stenoser bedømt ved angiografi ble redusert med 0,4 % i behandlingsgruppen, mens det var en økning på 3,9 % i placebogruppen i løpet av en tre års periode (p < 0,001). Studien var ikke egnet til å vurdere forskjell i forekomst av kliniske hendelser.

I en annen studie ble 1 g niacin daglig gitt i tillegg til konvensjonell statinbehandling til personer med etablert koronarsykdom og lavt HDL-kolesterolnivå (< 1,1 mmol/l). Etter ett år var det økt intima-media-tykkelse (IMT) i carotisarteriene i statin-placebogruppen, men ikke i statin-niacingruppen, men forskjellen var ikke statistisk signifikant (41).

Kombinasjonsbehandling med fibrat og niacin og med fibrat og statin har vært prøvd, men den kliniske nytten er usikker (13).

CETP-hemmere

Enzymet CETP utveksler triglyserider i LDL- og VLDL-partiklene mot kolesterolester i HDL-partiklene (fig 1). Ulike genotyper gir ulik grad av CETP-aktivitet. Høye nivåer av HDL-kolesterol kan skyldes fullstendig eller delvis CETP-mangel. Mutasjoner som gir CETP-mangel finnes særlig i den japanske befolkningen. Assosiasjonen mellom CETP-genotype og risiko for koronarsykdom er uklar. Delvis CETP-mangel med HDL-kolesterol 1 – 2 ganger over normalnivå og samtidig lavt LDL-kolesterolnivå, er antatt å beskytte mot aterosklerotisk sykdom. Total CETP-mangel gir svært høye HDL-kolesterolnivåer, 3 – 4 ganger over normalnivå, og medfører muligens dysfunksjonelle HDL-partikler (42, 43).

Den kraftige CETP-hemmeren torcetrapib ble i desember 2006 trukket fra videre utprøvning etter at det i en fase 3-studie (ILLUMINATE) med 15 000 deltakere randomisert til enten atorvastatin eller atorvastatin/torcetrapib, ble påvist 1,6 ganger overdødelighet i atorvastatin/torcetrapib-gruppen (93 versus 59 døde, p = 0,006) etter en median oppfølgingstid på 1 1/2 år. Det var økning både av kardiovaskulær og ikke-kardiovaskulær dødelighet. I torcetrapib/atorvastatingruppen var det 25 % flere kardiovaskulære hendelser (p = 0,001) til tross for at HDL-kolesterolnivået økte med 72 % og LDL-kolesterolnivået sank med 25 %. Systolisk blodtrykk økte med 5,4 mm Hg og det var økt aldosteronnivå i serum i gruppen som fikk torcetrapib (44).

Det er nylig publisert resultater fra tre aterosklerosestudier med torcetrapib. Studiene viste ingen signifikant reduksjon i progresjon av aterosklerose bedømt ved ultralydmåling av intima-media-tykkelse i halskar og heller ikke reduksjon av ateromvolum i korornarkar etter to år (45 – 47).

Det er uavklart om den skadelige effekten av torcetrapib skyldes ikke-tilsiktede virkninger av medikamentet eller om det skyldes selve CETP-hemmingen. HDL-kolesterolpartiklene som dannes ved CETP-hemming blir store og kolesterolrike og det er mulig at disse partiklene er dysfunksjonelle.

Hemming av CETP vil kanalisere mer av revers kolesteroltransport via SR-B1 (scavenger receptor class B, type 1) i lever og mindre via VLDL- og LDL-kolesterol, der opptaket skjer via LDL-kolesterolreseptorene i levercellene (fig 1). Dette forutsetter at SR-B1 har kapasitet til økt opptak. Det kan tenkes at CETP-hemming og tilsvarende hemming av LDL-reseptorveien reduserer den samlede reverserte kolesteroltransporten. Mindre resirkulering av lipidfattig apo A1 kan også være en medvirkende årsak (48).

Det er sannsynlig at den blodtrykksøkende effekten av torcetrapib bidrar til ugunstig resultat. Andre CETP-hemmere som ikke har blodtrykksøkende effekt, er under utprøvning.

Apo A1

Hos en italiensk slekt er det funnet en spesifikk mutasjon i genet for apo A1, noe som resulterer i at det dannes det såkalte apo A1-Milano (49). Personer med denne mutasjonen har lavt HDL-kolesterol, men betydelig mindre aterosklerose enn forventet i forhold til sitt HDL-kolesterolnivå.

Infusjon av komplekser som inneholder Apo A1-Milano har i en studie gitt regresjon av aterosklerose i koronarkar, og bruk av slike komplekser kan åpne for en ny terapeutisk tilnærming (50).

Andre terapeutiske angrepspunkt

Agens rettet mot virkningen av hepatisk lipase, lipoproteinlipase, fosfolipidtransportprotein og lever-X-reseptor er under utforskning. Orale apo A1-mimetiske peptider, som bl.a. kan fremme ABCA1-mediert kolesteroleffluks fra cellene, blir også undersøkt (29).

Avslutning

HDL-kolesterol er nyttig for vurdering av risiko for kardiovaskulær sykdom. HDL-kolesterol under 1,0 mmol/l for menn og under 1,2 mmol/l for kvinner oppfattes som indikatorer for økt risiko i norske og europeiske retningslinjer (5, 51). Som behandlingsmål er HDL-kolesterol per i dag ikke egnet. Til å fastsette behandlingsmål ved dyslipidemier brukes totalkolesterol og LDL-kolesterol. I de amerikanske retningslinjene (The National Cholesterol Education Program, NCEP) fra 2001, med et tillegg fra 2004, anføres at ved lavt HDL-kolesterol, < 1 mmol/l, er det særlig viktig å nå behandlingsmål for LDL-kolesterol. Ved samtidig metabolsk syndrom understrekes betydningen av livsstilstiltak, vektreduksjon og økt fysisk aktivitet (52, 53).

Lipidsenkende medikamenter angriper flere prosesser i lipidmetabolismen. Heving av HDL-kolesterolnivå er en av flere potensielt gunstige effekter. HDL-metabolismen er kompleks. Trolig er det de spesifikke mekanismene som fører til HDL-økning og funksjonen til HDL-kolesterolet, ikke HDL-økningen i seg selv, som kan gi gunstig klinisk effekt. Data fra statinstudier og fra befolkningsstudier kan tyde på at særlig høye nivåer av HDL-kolesterol ikke har beskyttende effekt.

Hovedfunn

Hovedbudskap
HDL-kolesterolnivå kan brukes i vurdering av risiko for kardiovaskulær sykdom Det er ikke dokumentert at medikamentell økning av HDL-kolesterolnivå forhindrer hjerte- og karhendelser CETP-hemming gir kraftig økning av HDL-kolesterolnivå, men CETP-hemmeren torcetrapib ga økt dødelighet og økt risiko for kardiovaskulære hendelser Nye HDL-modifiserende behandlinger er under utprøvning

Oppgitte interessekonflikter:

Gisle Langslet har mottatt reisestøtte fra MSD og Schering samt foredragshonorar og honorar for skrivearbeid i opplysningsheftene Smart Living fra Pfizer. Åsmund Reikvam har mottatt honorar for foredrag, møteledelse og rådgiving og/eller reisestøtte fra AstraZeneca, Aventis, MSD, Novartis, Nycomed og Pfizer.

Litteratur

Badimon JJ, Badimon L, Fuster V. Regression of atherosclerotic lesions by high density lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J Clin Invest 1990; 85: 1234 – 41.

Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003; 24: 987 – 1003.

Genest JJ, Bard JM, Fruchart JC et al. Familial hypoalphalipoproteinemia in premature coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1993; 13: 1728 – 37.

Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation 1989; 79: 8 – 15.

Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14 (suppl 2): E1 – 40.

Miller NE, Thelle DS, Forde OH et al. The Tromso heart-study. High-density lipoprotein and coronary heart-disease: a prospective case-control study. Lancet 1977; 1: 965 – 8.

Wilson PW, Abbott RD, Castelli WP. High density lipoprotein cholesterol and mortality. The Framingham Heart Study. Arteriosclerosis 1988; 8: 737 – 41.

Walldius G, Jungner I, Holme I et al. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study. Lancet 2001; 358: 2026 – 33.

Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937 – 52.

Ashen MD, Blumenthal RS. Low HDL cholesterol levels. N Engl J Med 2005; 353: 1252 – 60.

von Eckardstein A, Nofer JR, Assmann G. High density lipoproteins and arteriosclerosis. Role of cholesterol efflux and reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 13 – 27.

Wang M, Briggs MR. HDL: the metabolism, function, and therapeutic importance. Chem Rev 2004; 104: 119 – 37.

Hersberger M, von Eckardstein A. Low high-density lipoprotein cholesterol: physiological background, clinical importance and drug treatment. Drugs 2003; 63: 1907 – 45.

Shah PKM, Kaul SM, Nilsson JM et al. Exploiting the vascular protective effects of high-density lipoprotein and its apolipoproteins: an idea whose time for testing is coming. Part I. Circulation 2001; 104: 2376 – 83.

Kodama S, Tanaka S, Saito K et al. Effect of aerobic exercise training on serum levels of high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis. Arch Intern Med 2007; 167: 999 – 1008.

Maeda K, Noguchi Y, Fukui T. The effects of cessation from cigarette smoking on the lipid and lipoprotein profiles: a meta-analysis. Prev Med 2003; 37: 283 – 90.

Denke MA, Sempos CT, Grundy SM. Excess body weight. An underrecognized contributor to high blood cholesterol levels in white American men. Arch Intern Med 1993; 153: 1093 – 103.

Ellison RC, Zhang Y, Qureshi MM et al. Lifestyle determinants of high-density lipoprotein cholesterol: the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study. Am Heart J 2004; 147: 529 – 35.

Rimm EB, Williams P, Fosher K et al. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999; 319: 1523 – 8.

van der Gaag MS, van Tol A, Vermunt SH et al. Alcohol consumption stimulates early steps in reverse cholesterol transport. J Lipid Res 2001; 42: 2077 – 83.

Berglund L, Oliver EH, Fontanez N et al. HDL-subpopulation patterns in response to reductions in dietary total and saturated fat intakes in healthy subjects. Am J Clin Nutr 1999; 70: 992 – 1000.

Ginsberg HN, Kris-Etherton P, Dennis B et al. Effects of reducing dietary saturated fatty acids on plasma lipids and lipoproteins in healthy subjects: the DELTA Study, protocol 1. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 441 – 9.

Mensink RP, Zock PL, Kester AD et al. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003; 77: 1146 – 55.

Slyper A, Jurva J, Pleuss J et al. Influence of glycemic load on HDL cholesterol in youth. Am J Clin Nutr 2005; 81: 376 – 9.

Rubic T, Trottmann M, Lorenz RL. Stimulation of CD36 and the key effector of reverse cholesterol transport ATP-binding cassette A1 in monocytoid cells by niacin. Biochem Pharmacol 2004; 67: 411 – 9.

Canner PL, Berge KG, Wenger NK et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1245 – 55.

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279 – 89.

Nicholls SJ, Nissen SE. New targets of high-density lipoprotein therapy. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 421 – 6.

Frick MH, Elo O, Haapa K et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237 – 45.

Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992; 85: 37 – 45.

Robins SJ, Collins D, Wittes JT et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events: VA-HIT: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1585 – 91.

Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999; 341: 410 – 8.

Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation 2000; 102: 21 – 7.

The FIELD study. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849 – 61.

Evans M, Rees A. The myotoxicity of statins. Curr Opin Lipidol 2002; 13: 415 – 20.

Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I et al. Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007; 297: 499 – 508.

Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353: 2121 – 34.

Scheen AJ, Finer N, Hollander P et al. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. Lancet 2006; 368: 1660 – 72.

Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001; 345: 1583 – 92.

Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004; 110: 3512 – 7.

Barter PJ, Brewer HB jr., Chapman MJ et al. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 160 – 7.

Brewer HB jr. Increasing HDL cholesterol levels. N Engl J Med 2004; 350: 1491 – 4.

Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357: 2109 – 22.

Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L et al. Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007; 356: 1620 – 30.

Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ et al. Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2007; 356: 1304 – 16.

Bots ML, Visseren FL, Evans GW et al. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2007; 370: 153 – 60.

Tall AR, Yvan-Charvet L, Wang N. The failure of torcetrapib: was it the molecule or the mechanism? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 257 – 60.

Shah PK, Yano J, Reyes O et al. High-dose recombinant apolipoprotein A-I(milano) mobilizes tissue cholesterol and rapidly reduces plaque lipid and macrophage content in apolipoprotein e-deficient mice. Potential implications for acute plaque stabilization. Circulation 2001; 103: 3047 – 50.

Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2292 – 300.

Statens legemiddelverk. Behandling med lipidsenkende legemidler for å forebygge hjerte- og karsykdom. Nytt om legemidler 2003; nr. 5: 10 – 7.

Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486 – 97.

Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: 227 – 39.

Kommentarer

(0)

Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Publisert: 26. juni 2008

Utgave 13, 26. juni 2008

Tidsskr Nor Legeforen 2008;

128: 1519-23

Manuskriptet ble mottatt 29.9. 2007 og godkjent 27.3. 2008. Medisinsk redaktør Åslaug Helland.

Old Drupal 7 Site

Hovedmeny