Bakteriemi ved maligne blodsykdommer

Pasienter

Vi ønsket primært å undersøke mikrobielt spekter og antibiotikaresistens ved bakteriemi assosiert med nøytropeni ved Hematologisk seksjon, St. Olavs Hospital i perioden 1995 – 2005. For å finne slike bakteriemier valgte vi å inkludere isolater fra pasienter innlagt med malign blodsykdom som hoveddiagnose. De aller fleste isolater ved disse diagnosene ble gjort under induksjons- og konsolideringsbehandling for akutt leukemi, og ved høydosebehandling med stamcellestøtte for myelomatose, non-Hodgkins lymfom og Hodgkins lymfom. Disse cytostatikabehandlingene er alltid assosiert med alvorlig nøytropeni (< 0,1 · 10⁹/l) i minst én uke. Det ble ikke brukt antibakteriell profylakse i perioden.

Bakteriemiepisoder

Bakteriemi ble definert som oppvekst i en eller flere blodkulturer tatt parallelt, eller innen en periode på sju dager, for alle mikrober utenom koagulasenegative stafylokokker og Micrococcus spp., der vekst i to eller flere kulturer tatt parallelt eller innen en periode på sju dager ble satt som krav.

Flere positive blodkulturer med samme mikrobe tatt parallelt eller innen en tidsperiode på sju døgn ble registrert som én bakteriemiepisode. Vi definerte funn av flere forskjellige mikrober innen 48 timer etter at første positive blodkultur var tatt, som en polymikrobiell infeksjon. Funn av en eller flere andre mikrober etter 48 timer, men innen sju dager etter at første positive blodkultur var tatt, ble registrert som en sekundærinfeksjon.

Blodkulturer

Blodkulturer ble tatt ved feber ≥ 38 °C fra sentralvenøst kateter og perifer vene i Bactec plus 26 aerobic (27 anaerobic) medium, og vekst påvist med Bactec NR-730 (Becton Dickinson Diagnostic Instrument System, NJ, USA). I perioden april 1995 til februar 2004 ble systemet Vital (bioMérieux, Lyon, Frankrike) benyttet. Etter februar 2004 ble blodkulturene tatt i BacT/ALERT FA (aerob) og BacT/ALERT FN (anaerob). Vekst ble videre påvist med BacT/ALERT 3D (bioMérieux, Lyon, Frankrike). Identifisering av mikrobe ble gjennom hele prøveperioden gjort med en kombinasjon av konvensjonelle og kommersielt tilgjengelige teknikker, hovedsakelig API/ATB-systemer (bioMérieux, Lyon, Frankrike).

Antibiotikaresistens

Antibiotikaresistens ble bestemt ved agardiffusjonsmetode med Neo-Sensitabs (Rosco Diagnostica, Taastrup, Danmark). Tolking av antibiotikafølsomhet fulgte retningslinjene fra den svenske referansegruppen for antibiotika (10) i første del av studieperioden, mens retningslinjer fra Arbeidsgruppen for antibiotikaspørsmål (11) ble fulgt fra år 2000.

Utvalg

Alle mikrobiologiske isolater i perioden 1995 – 2005 fra Hematologisk seksjon, St. Olavs Hospital ble lagt inn i WHONET 5, et kombinert database og analyseprogram for mikrobiologiske data. Utvalget besto av 373 isolater fra 322 bakteriemiepisoder hos 225 pasienter.

Vi valgte å sammenlikne insidenstallene for de to periodene 1995 – 2005 og 1990 – 95 (7) for gruppen med akutt leukemi, fordi denne pasientgruppen er mest homogen med henblikk på alder, sykdom, behandling og forekomst og varighet av alvorlig granulocytopeni i de to periodene.

Analysene ble gjort i WHONET 5 og STATA. Endring i antall isolater/år ble analysert med poissonregresjon. Khikvadrattest for homogenitet ble brukt for å analysere antall isolater per år for koagulasenegative stafylokokker. Pearsons khikvadrattest ble brukt for å analysere endringer i forekomst mellom periodene. Dødelighet ble registrert som død innen 30 dager etter oppvekst i blodkultur, uansett dødsårsak. Dødsårsak ble vurdert retrospektivt fra journalopplysninger av kliniker (JH).

Etikk

Undersøkelsen er godkjent av Regional etisk komité, Datatilsynet og Helsedirektoratet.

Antibiotikaresistens

Resistensforhold for noen mikrober og antibiotika fremgår av tabell 3. Som forventet var en stor andel av de koagulasenegative stafylokokkene resistente for penicillin G. Omtrent halvparten av de testede isolatene med koagulasenegative stafylokokker var resistente for oksacillin/meticillin. Ingen testede koagulasenegative stafylokokker var resistente for trimetoprim-sulfametoksazol eller vankomycin. Også isolatene med Staphylococcus aureus og Enterococcus spp. var for det meste penicillinresistente. Ingen alfahemolytiske og betahemolytiske streptokokker, og ingen pneumokokker var resistente for penicillin G. Totalt var 47 % av de testede grampositive og anaerobe isolatene resistente for penicillin G.

Sensitiviteten for aminoglykosider var høy. Ingen pseudomonasisolater var resistente for tobramycin. De fleste enterobacterisolater var følsomme for ciprofloksacin og trimetoprim-sulfametoksazol. Vi oppdaget ingen tilfeller hvor samme mikrobe endret resistensforhold hos samme pasient under behandling. Vi fant ingen grampositive isolater med vankomycinresistens, og kun ett gramnegativt isolat med bredspektret betalaktamase (ESBL)-produksjon.

Enterokokkinfeksjoner

Av totalt 16 enterokokkisolater var tre av de tidligste isolatene ikke videre typebestemt, seks isolater var Enterococcus faecalis og sju isolater var Enterococcus faecium. I de fem første årene i perioden ble det funnet til sammen bare fire enterokokkisolater. I de seks siste årene i perioden ble det funnet til sammen 12 enterokokkisolater.

Ingen E faecalis-, men seks av sju E faecium-isolater var resistente for ampicillin. Ingen av enterokokkisolatene var resistente for vankomycin. De fleste (88 %) enterokokkisolater var fra pasienter med akutt leukemi, og 44 % var fra polymikrobielle infeksjoner. Fire av 14 pasienter (29 %) døde innen 30 dager etter isolering, alle med aktiv eller terminal leukemisykdom.

Dødelighet

Dødelighet av alle årsaker innen 30 dager etter oppvekst i blodkultur fremgår av tabell 4. I gruppen med akutt leukemi var dødelighet av alle årsaker ikke sikkert endret fra forrige periode. Bakteriemi med enterokokker, Pseudomonas, gule stafylokokker og E. coli var assosiert med høy dødelighet. Det var ingen 30-dagersdødelighet etter bakteriemi med hvite stafylokokker, alfahemolytiske streptokokker og pneumokokker. Dødsårsaken kunne evalueres nærmere hos 32 pasienter (76 %). Alle som døde hadde aktiv kreftsykdom, svært mange i langtkommet stadium. 17 pasienter (53 %) hadde infeksjonen som hovedårsak eller medvirkende årsak til død. Hos 47 % var terminal malign sykdom dødsårsak, og infeksjonen ble vurdert som av liten eller ingen betydning som dødsårsak hos disse.

Antibiotikaresistens og behandlingsvalg

Forekomsten av resistente bakterier i dette materialet er lav og ser ut til å ha holdt seg forholdsvis stabil siden forrige undersøkelse (7). Resistensmønsteret i vår undersøkelse skiller seg heller ikke fra andre norske undersøkelser som omhandler bakteriemi hos pasienter med maligne blodsykdommer (8, 9).

Vi er bekymret for det økende innslaget av enterokokker, spesielt E facium, som viste høy grad av ampicillinresistens. Multiresistente enterokokker er et økende problem i USA (19), og også i Europa (4, 20). Forekomsten i Norge er foreløpig meget lav (21).

Vanlig praksis i Norge har vært å starte behandling med penicillin G og aminoglykosid ved feber hos nøytropene pasienter. Penicillin G er ikke et rasjonelt valg ved gramnegative infeksjoner, som halvparten av pasientene hadde. Halvparten av de resterende grampositive og anaerobe mikrobene var penicillinresistente. Bare 1/4 av pasientene vil derfor ha en penicillinfølsom infeksjon.

Siden penicillinaseproduserende stafylokokker utgjør en stor andel av de grampositive mikrobene, kan et penicillinaseresistent penicillin kombinert med et aminoglykosid være et alternativ, spesielt ved kliniske tegn til kateterrelatert infeksjon. Alle gule stafylokokkisolater og de fleste koagulasenegative var følsomme for aminoglykosid.

Et argument for å beholde penicillin G som en del av det initiale, empiriske behandlingsregimet er den gode aktiviteten mot de farlige infeksjonene med alfahemolytiske streptokokker og pneumokokker. Det var ingen dødelighet etter slike infeksjoner i vårt materiale.

Den høye dødeligheten av pseudomonasinfeksjoner kan være et argument for økt bruk av piperacillin-tazobactam, som også har en viss enterokokkaktivitet, som alternativ til penicillin.

Aminoglykosidresistensen blant de gramnegative mikrobene var stabil og lav, og aminoglykosider forsvarer etter vår mening sin plass i førstelinjeregimet ved nøytropen feber.

Enterokokkbakteriemi, spesielt med E faecium, var assosiert med høy dødelighet, som i andre materialer (15). Økt insidens av bakteriemi med enterokokker og penicillinresistente stafylokokker reiser spørsmålet om det initiale behandlingsregimet burde inneholde vankomycin. Infeksjon med hvite stafylokokker var ikke livstruende i vårt materiale, slik andre har vist (22). Risiko for utvikling av vankomycinresistente enterokokker øker med bruk av vankomycin (20, 21). Dette er et tungtveiende argument mot å innføre vankomycin i det initiale behandlingsregimet. Selv om enterokokkbakteriemier øker i antall, er det fortsatt ingen hyppig infeksjon. Enterokokkinfeksjoner rammer kanskje særlig pasienter med terminal leukemi, som vanskelig kan reddes uansett infeksjonsbehandling. Vi støtter derfor internasjonale retningslinjer (1, 22) som ikke inkluderer vankomycin som en del av det initiale behandlingsregimet. Vi mener derimot at enterokokkdekning bør vurderes grundig hvis førstelinjeregimet svikter. Den gunstige resistenssituasjonen i Norge kan ha sammenheng med at vi bedre begrenser antibiotikabruk av resistensdrivende bredspektrede midler som kefalosporiner, karbapenemer og kinoloner (5). Penicillin G og aminoglykosider er mindre resistensdrivende enn bredspektrede betalaktamer i korttidsstudier (6). Våre resultater, og resultater av nasjonal overvåking (18) sammenliknet med internasjonale trender (23) er forenlige med dette. Dette har vært, og er fremdeles en viktig grunn til å beholde penicillin G og aminoglykosider som førstelinjebehandling.

Det viktigste målet med behandlingen er allikevel kliniske resultater. De bør evalueres med lite biasfølsomme endepunkter, som dødelighet. Dødeligheten ved nøytropene infeksjoner i Norge er ikke høyere enn i andre land (2, 11, 15, 19). Dødeligheten var ikke sikkert endret i 1995 – 2005 i forhold til forrige periode (7). Vi mener derfor at empirisk førstelinjebehandling med penicillin G og aminoglykosid har vært og fortsatt er forsvarlig.