Fra det ble innført hjerteovervåkingsenheter i 1960-årene, har det skjedd store forbedringer i behandlingen av akutt myokardinfarkt. Systemisk trombolytisk behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-elevasjon ble vanlig i 1990-årene og ga redusert sykelighet og dødelighet (1). Reperfusjonsbehandlingen minsket også forekomsten av arytmier, særlig av atrieflimmer (2).
I de siste årene er primær perkutan koronar intervensjon (PCI) med kateterbasert åpning av lukket koronararterie (3) blitt standardbehandling ved akutt hjerteinfarkt med ST-elevasjon. Denne behandlingen gir redusert risiko for død, reinfarkt og cerebralt insult sammenliknet med tradisjonell trombolytisk behandling (4, 5). Det er imidlertid usikkert om primær PCI-behandling reduserer forekomsten av arytmi i akuttfasen etter et hjerteinfarkt mer enn trombolytisk behandling. Dette burde ha blitt avklart i randomiserte, kontrollerte studier. Den danske DANAMI-2 studien (6) forteller dessverre intet om arytmiforekomsten, og vi har heller ikke funnet andre relevante studier. Vi har derfor sammenliknet forekomsten av arytmi hos pasienter med akutt hjerteinfarkt med ST-elevasjon som fikk primær PCI-behandling med arytmiforekomsten i en historisk kontrollgruppe som fikk primær trombolytisk behandling i perioden 1996 – 98.
Materiale og metode
Vi inkluderte pasienter fra hjerteovervåkingsavdelingen ved Ullevål universitetssykehus fra to perioder, alle med førstegangs hjerteinfarkt med ST-elevasjon. De som fikk primær PCI-behandling i perioden 2006 – 07 ble sammenliknet med en kontrollgruppe som fikk intravenøs trombolytisk behandling (streptokinase) som primærterapi i perioden 1996 – 98.
Infarktdiagnosen ble dokumentert ved økning (minst dobling av øvre referansegrense) av kardiale serummarkører, henholdsvis av s-kreatinkinase, eventuelt s-CK-MB i den første perioden og s-troponin T i den siste. I tillegg måtte journalen inneholde et EKG med signifikant ST-elevasjon, dvs. forbigående elevasjon av J-punktet i to eller flere tilliggende avledninger, med minimum hevning 0,2 mV i prekordialavledningene V1-V3 og ≥ 0,1 mV i andre avledninger (7). De som fikk kateterbehandling etter mislykket primær trombolytisk behandling eller hadde pacemaker, ble ikke inkludert. Pasienter der den akutte angiografiundersøkelsen viste åpne koronarkar og de som ble prematurt utskrevet fra overvåkingsavdelingen, ble heller ikke tatt med.
Kjønn, alder, primærsykehus og bruk av β-blokker eller glyserylnitrat i akuttfasen samt eventuell hjertestans før ankomst til sykehus ble registrert. Infarktets lokalisasjon ble bestemt etter hvilke avledninger som viste patologiske Q-takker eller ST-elevasjon ved infarkter uten Q-takker og gruppert som fremreveggsinfarkter, nedreveggsinfarkter eller «andre infarkter». Risikosonen for infarktet ble anslått ved summen av mm ST-elevasjon i 12-kanals EKG, målt fra J-punktet ned til grunnlinjen, unntatt hos pasienter med grenblokk. Disse ble gruppert som «andre infarkter». Hjertesvikt ble registrert når stuvning eller hypotensjon ble beskrevet i journalen. Vi registrerte også risikofaktorer for hjerteinfarkt: hypertensjon, totalkolesterolnivå > 6 mmol/l, daglig røyking, koronarsykdom hos primærslektning, diabetes mellitus og kroppsmasseindeks (BMI).
Arytmideteksjon
Pasientene ble kontinuerlig overvåket fra bemannet skopsentral med automatisk arytmideteksjon. Identifisering og tolking av arytmiutskriftene ble utført ved konsensus. I 1996 – 98 ble infarktpasientene EKG-overvåket fra en Kone vaktsentral (Kone Oy, Helsingfors). EKG-er med arytmier av betydning ble skrevet ut av sykepleier og lagt i journalen. Vi gjennomgikk pasientenes overvåkingsskjemaer der hjerterytme og gitt behandling var notert samt sykepleierjournalen. I siste periode ble pasientene overvåket fra en Apex Pro telemetrisentral (GE Medical, Milwaukee, WI). Systemet identifiserer og lagrer arytmiepisoder automatisk etter fastsatte justerbare alarmkriterier. EKG-er fra utløste alarmer lagres i en logg og kan gjennomgås senere, men blir slettet når pasientene kobles fra. For begge gruppene registrerte vi arytmier som debuterte i tiden fra igangsatt reperfusjonsbehandling til utskrivning fra hjerteovervåkingen. Registreringen startet derfor ved begynnelse av streptokinaseinfusjonen eller ved første ballongdilatasjon. Helst skulle vi ha rytmeutskrift, men inkluderte også behandlede arytmier som bare var beskrevet i journalen. Ubehandlede arytmier som var beskrevet, men ikke dokumentert med et EKG, ble ikke inkludert.
Alle behandlede tilfeller av arytmi, som ventrikkeltakykardi, reperfusjonsarytmi (inkludert akselert nodalrytme) og nyoppstått atrieflimmer samt ubehandlede tilfeller av takykardi over 15 sekunder ble registrert. Videre ble AV-blokk grad II og grad III, nyoppstått grenblokk, sinusbradykardi under 40/min og asystoli i mer enn tre sekunder registrert. En arytmiepisode ble definert som avsluttet når rytmen ble avbrutt av to eller flere sinusslag.
Statistikk
Kontinuerlige variabler er fremstilt med gjennomsnittsverdier med standardavvik og konfidensintervaller. Statistiske forskjeller mellom gruppene ble undersøkt med t-test. Kategoriske variabler presenteres i prosentandel av totalen, og forskjeller mellom gruppene ble signifikanstestet med khikvadrattest. En Mantel-Haenszel-stratifiseringsanalyse ble gjort for å kvantitere konfunderende faktorer for resultatene «alle arytmier» og «behandlede arytmier». Deretter korrigerte vi for deres samlede påvirkning ved en manuelt brukt logistisk modell (8). All testing var tosidig, med p < 0,05 som signifikanskrav.
Resultater
I PCI-gruppen ble 93 pasienter inkludert etter to innsamlingsperioder i 2006 – 07. For 139 infarktpasienter som fikk trombolytisk behandling ved sykehuset i 1996 – 98, suksessivt inkludert, var det hos ti mangelfull eller forsvunnet journal, 24 passet ikke med studiens inklusjonskriterier, mens åtte av pasientene viste seg ikke å ha ST-elevasjon i EKG. Totalt 97 pasienter ble inkludert.
Bakgrunnsdata var noe forskjellige for de to gruppene (tab 1). Kliniske data, EKG og laboratoriefunn er vist i tabell 2. Antall pasienter med arytmi og antall pasienter med behandlet arytmi under og etter revaskularisering fremgår av tabell 3.
|
Tabell 1 Karakteristikk av to grupper infarktpasienter med ST-elevasjon i EKG, behandlet med henholdsvis trombolyse i perioden 1996 – 98 og primær perkutan koronar intervensjon (PCI) i perioden 2006 – 07. Gjennomsnittsverdier og 95 % konfidensintervall eller antall og prosent er angitt
|
|
|
PCI (N = 93)
|
Trombolytisk behandling (N = 97)
|
P-verdi
|
|
Demografisk karakteristika
|
|
|
|
|
Alder
|
61,2 ± 2,6
|
67,0 ± 2,6
|
0,002
|
|
Kjønn menn/kvinner
|
65/28 (70 %/30 %)
|
66/31 (68 %/32 %)
|
0,580
|
|
BMI
|
25,9 ± 1,0
|
25,3 ± 0,9
|
0,342
|
|
Koronare risikofaktorer
|
|
|
|
|
Erkjent hypertensjon
|
38 (41 %)
|
24 (25 %)
|
< 0,001
|
|
S-totalkolesterol > 6 mmol/l
|
16 (18 %)
|
34 (43 %)
|
< 0,001
|
|
Daglig røyking
|
49 (53 %)
|
53 (55 %)
|
0,580
|
|
Primærslektning med koronarsykdom
|
37 (40 %)
|
36 (37 %)
|
0,500
|
|
Diabetes mellitus
|
6 (6 %)
|
8 (8 %)
|
0,460
|
|
Andre karakteristika
|
|
|
|
|
Behandlet med β-adrenerg reseptorblokker
|
69 (74 %)
|
70 (72 %)
|
0,560
|
|
Behandlet med nitrat intravenøst
|
75 (81 %)
|
93 (96 %)
|
< 0,001
|
|
S-kalium (mmol/l)
|
3,9 ± 0,1
|
4,5 ± 0,8
|
0,184
|
|
S-glukose (mmol/l)
|
7,8 ± 0,5
|
8,6 ± 0,6
|
0,057
|
|
S-kreatinin (mmol/l)
|
73,5 ± 4,8
|
99,0 ± 15,8
|
0,003
|
|
S-totalkolesterol (mmol/l)
|
4,9 ± 0,2
|
6,0 ± 0,2
|
< 0,001
|
|
Tabell 2 Karakteristikk av to grupper infarktpasienter med ST-elevasjon i EKG, behandlet med henholdsvis trombolyse i perioden 1996 – 98 og primær perkutan koronar intervensjon (PCI) i perioden 2006 – 07. Gjennomsnittsverdier og 95 % konfidensintervall eller antall og prosent er angitt
|
|
|
PCI (N = 93)
|
Trombolytisk behandling (N = 97)
|
P-verdi
|
|
Infarktlokalisasjon
|
|
|
|
|
Fremrevegg
|
40 (41 %)
|
41 (44 %)
|
0,667
|
|
Nedrevegg
|
43 (44 %)
|
29 (31 %)
|
0,001
|
|
Annen
|
10 (10 %)
|
27 (29 %)
|
< 0,001
|
|
ST-elevasjon (mm)
|
8,3 ± 1,3
|
10,7 ± 1,9
|
0,044
|
|
S-CK maks (U/l)
|
1 517 ± 287
|
2 340 ± 345
|
< 0,001
|
|
S-CK-MB maks (U/l)
|
169 ± 47
|
284 ± 79
|
0,017
|
|
S-troponin T maks (µg/l )
|
6,6 ± 1,1
|
13,4 ± 3,5
|
0,001
|
|
Hjertestans før sykehus
|
5 (5 %)
|
0
|
–
|
|
Tid fra smertedebut til reperfusjon (timer)
|
5,6 ± 0,9
|
4,4 ± 1,5
|
0,183
|
|
Liggetid i overvåkingsavdeling (døgn)
|
1,4 ± 0,2
|
2,6 ± 0,7
|
0,001
|
|
Klinisk hjertesvikt
|
12 (13 %)
|
38 (39 %)
|
< 0,001
|
|
Døde på hjerteovervåkingen
|
2 (2 %)
|
11 (11 %)
|
0,006
|
|
Tabell 3 Arytmier under og etter revaskularisering hos infarktpasienter behandlet med trombolyse i perioden 1996 – 98 og primær perkutan koronar intervensjon (PCI) i perioden 2006 – 07. Antall pasienter med hver arytmiform og antall arytmiepisoder er angitt (antall og prosent)
|
|
Arytmier totalt
|
|
Behandlede arytmier
|
|
PCI (N = 93)
|
Trombolytisk behandling (N = 97)
|
P-verdi
|
|
PCI (N = 93)
|
Trombolytisk behandling (N = 97)
|
P-verdi
|
|
Antall pasienter med
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Atrieflimmer
|
5 (5 %)
|
16 (16 %)
|
0,004
|
|
2 (2 %)
|
10 (10 %)
|
0,010
|
|
Bradykardi < 40 ppm
|
19 (20 %)
|
22 (23 %)
|
0,516
|
|
19 (20 %)
|
15 (15 %)
|
0,174
|
|
Asystoli > 3 s
|
0
|
5 (5 %)
|
0,025
|
|
0
|
1 (1 %)
|
0,296
|
|
AV-blokk grad II
|
0
|
5 (5 %)
|
0,025
|
|
0
|
1 (1 %)
|
0,296
|
|
AV-blokk grad III
|
0
|
6 (6 %)
|
0,014
|
|
0
|
2 (2 %)
|
0,153
|
|
Nyoppstått grenblokk
|
2 (2 %)
|
5 (5 %)
|
0,178
|
|
0
|
0
|
–
|
|
Ventrikkeltakykardi > 15 s
|
9 (10 %)
|
5 (5 %)
|
0,048
|
|
2 (2 %)
|
2 (2 %)
|
0,682
|
|
Ventrikkelflimmer > 15 s
|
3 (3 %)
|
2 (2 %)
|
0,382
|
|
3 (3 %)
|
2 (2 %)
|
0,382
|
|
Reperfusjonsarytmier > 15 s
|
8 (9 %)
|
8 (8 %)
|
0,672
|
|
0
|
0
|
–
|
|
Akselerert nodal rytme > 15 s
|
1 (1 %)
|
2 (2 %)
|
0,441
|
|
1 (1 %)
|
1 (1 %)
|
0,683
|
|
Andre behandlede arytmier
|
1 (1 %)
|
3 (3 %)
|
0,241
|
|
1 (1 %)
|
3 (3 %)
|
0,241
|
|
Antall pasienter med en eller flere arytmiepisoder
|
35 (38 %)
|
51 (53 %)
|
0,001
|
|
|
|
|
|
Antall pasienter med en eller flere behandlede arytmiepisoder
|
25 (27 %)
|
33 (34 %)
|
0,139
|
|
|
|
|
|
Antall pasienter med en eller flere ubehandlede arytmiepisoder
|
19 (20 %)
|
35 (36 %)
|
0,002
|
|
|
|
|
|
Totalt antall arytmiepisoder
|
58
|
91
|
< 0,001
|
|
|
|
|
|
Andel behandlede arytmiepisoder
|
52 %
|
43 %
|
< 0,001
|
|
|
|
|
I PCI-gruppen debuterte 41 % av alle arytmiepisodene innen en time, mot 23 % ved trombolytisk behandling (p < 0,001) – for de behandlede arytmiene gjaldt dette henholdsvis 63 % og 28 % (p < 0,001). 67 % av arytmiene i PCI-gruppen debuterte innen seks timer etter igangsatt reperfusjonsbehandling, mot 60 % ved trombolytisk behandling (p < 0,001) – for behandlede arytmier gjaldt dette 73 % og 60 % (p = 0,041).
Pasienter med nedreveggsinfarkt hadde flere arytmier enn pasienter med annen infarktlokalisering, med oddsratio 3,3 (95 % KI 1,6 – 6,8) for alle arytmier og oddsratio 4,8 (95 % KI 2,1 – 10,7) for behandlede arytmier. Justert for mulige konfunderende faktorer, som alder, kjønn, grad av ST-elevasjon og infarktlokalisering, hadde PCI-gruppen fortsatt færre arytmier (oddsratio 0,37; 95 % KI 0,19 – 0,73) og ikke-signifikant færre behandlede arytmier (oddsratio 0,60; 95 % KI 0,30 – 1,6)
Basert på forekomsten av arytmier i gruppen som fikk trombolytisk behandling trengs det 100 pasienter i hver gruppe for å gi 95 % sikkerhet mot falskt funn av forskjell og 80 % sikkerhet mot falsk konklusjon om likhet. For å kunne vurdere behandlede arytmier med tilsvarende sikkerhet hadde vi trengt nærmere 700 pasienter i hver gruppe.
Diskusjon
Vi fant at det hos pasienter som fikk PCI-behandling ved hjerteinfarkt med ST-elevasjon var lavere forekomst av arytmi enn hos dem som hadde fått trombolytisk behandling ti år tidligere. Dessuten var arytmiene sjeldnere alvorlige og kom som oftest tidlig i forløpet. Funnene er konsistente, men tolkingen er likevel usikker, ettersom pasientene ikke ble randomisert til behandlingen og sammenlikningen ble gjort med en historisk kontrollgruppe.
Ullevål universitetssykehus var i 1996 – 98 lokalsykehus for personer med akutt hjerteinfarkt, men tar nå i tillegg imot pasienter for akutt intervensjon fra hele det tidligere Helse Øst. Trombolysegruppen omfatter således uselekterte pasienter til sykehuset, mens primær PCI-behandling ble gitt etter lokal vurdering av gevinsten ved overflytting. Det var signifikante forskjeller mellom de to gruppene, men hvorvidt dette skyldes reelle endringer i infarktpopulasjonen eller seleksjon er usikkert. I perioden 2006 – 07 var pasientene yngre (seleksjon?), færre hadde høye kolesterolverdier (flere var under behandling) og flere hadde erkjent hypertensjon som ble behandlet. Noe av forklaringen på høyere forekomst av hjertestans før ankomst i PCI-gruppen kan være 1,1 time lengre tid fra smertedebut til reperfusjonsbehandling. Økt transporttid for regionspasientene kan også være medvirkende.
Primær perkutan intervensjon ga bedre resultat enn trombolytisk behandling, ettersom sykehusdødeligheten var signifikant redusert. Samtidig hadde færre klinisk hjertesvikt, og pasientene hadde vel et døgn kortere opphold i overvåkingsavdelingen. Det er fristende å tilskrive disse gevinster behandlingen, men gruppen som fikk trombolytisk behandling hadde gjennomsnittlig større infarkter (høyere nivåer av infarktmarkører), høyere ST-elevasjon, de var eldre og hadde større komorbiditet, og utskrivningspresset antakelig lavere.
Arytmiene
Verken i PCI-gruppen eller i gruppen som fikk trombolytisk behandling utgjorde arytmiene i postinfarktperioden noe stort problem. Det var en klar tendens til at de som fikk PCI-behandling, hadde færre behandlingskrevende arytmier, men studien måtte ha vært mye større for å kunne påvise statistisk signifikant forskjell. Resultatene ble tydeligere etter statistisk korreksjon for konfunderende faktorer i gruppenes sammensetning.
Ved kateteråpning av arterien var arytmiene ofte uskyldige, vanligste behandling var atropin gitt mot prosedyrerelatert sinusbradykardi. Færre pasienter i PCI-gruppen hadde behandlingstrengende atrieflimmer. Nyoppstått atrieflimmer i postinfarktperioden er en prognostisk negativ faktor, og reduksjonen som ble oppnådd ved PCI-behandling, kan avspeile at kateterbehandling generelt gir bedre resultater (9). Det er imidlertid vist at atrieflimmer helst inntreffer hos dem som ut fra andre risikomarkører har dårligere prognose ved så vel trombolytisk behandling (10) som PCI-behandling (11). Vi fant videre signifikant færre episoder av AV-blokk grad II og grad III i PCI-gruppen, noe som trolig skyldes at slik behandling gir vellykket reperfusjon i løpet av få minutter i 95 % av tilfellene, mot ca. i 50 % av tilfellene i løpet av 90 minutter ved trombolytisk behandling (12). Blodforsyningen til AV-knuten og det proksimale ledningssystemet sikres derfor oftere og raskere ved PCI-behandling.
Noe overraskende viste det seg å være flere tilfeller av ventrikkeltakykardi i PCI-gruppen. Av gruppens ni ventrikkeltakykardier som varte lenger enn 15 sekunder, oppsto to mens pasienten var på angiografilaboratoriet og ytterligere fire innen seks timer fra reperfusjon. Seks av arytmiene varte under 20 sekunder, og kun to ble behandlet med amiodaron intravenøst. Forskjellen kan skyldes studiens design, som favoriserte registrering av korte, ubehandlede arytmier i PCI-gruppen.
PCI-behandling ser ikke ut til å påvirke insidensen av ventrikulære reperfusjonsarytmier. Disse er som regel benigne, men kan bli livstruende og kreve behandling med medikamenter, temporær pacemaker eller defibrillator. En israelsk forskningsgruppe konkluderte med at pasienter med ventrikulære reperfusjonsarytmier har lavere 30-dagersdødelighet (13). Funnet står i motsetning til en studie av Bonnemeier og medarbeidere, som ikke fant noen forskjell mellom gruppene i løpet av det første året (14). Begge studiene tyder på at ventrikulære reperfusjonsarytmier ikke utgjør en negativ prognostisk faktor.
Det er interessant at om lag fire av ti arytmier i PCI-gruppen inntraff innen én time etter igangsatt behandling, hovedsakelig under selve hjertekateteriseringen, og at nesten tre firedeler av de behandlede episodene skjedde innen seks timer etter reperfusjon. Ved trombolytisk behandling var det oftere sene arytmier, så de PCI-behandlede pasientene hadde derfor et fredeligere postinfarktforløp. Det kan tyde på at ukompliserte pasienter kan flytte til sengepost med telemetri eller bli overflyttet til lokalsykehus enda tidligere. Imot dette taler faren for blødning og reokkusjon av karet.
Studiens begrensninger
Studiens mangler er at den ikke er randomisert, at gruppene er behandlet i forskjellige tidsrom, og at det er forskjeller i alder og koronare risikofaktorer mellom gruppene. Imidlertid var funnene konsistente: Nesten samtlige funn tyder på at det hos pasienter behandlet med perkutan intervensjon er redusert arytmiforekomst. Det hefter større usikkerhet ved det totale antall arytmier.
For gruppen som fikk trombolytisk behandling var informasjonen begrenset til det som fantes i pasientens journal, mens vi for PCI-pasientene hadde tilgang til hele rytmeregistreringen. Derfor er det i vår studie sannsynligvis en undervurdering av reduksjonen i forekomsten av arytmi ved PCI-behandling. På den annen side var det for PCI-pasientene kortere observasjonstid, og sene, ikke-behandlingstrengende arytmier kan dermed ha blitt oversett.
