Bakteriell resistens mot antibiotika

Materiale og metode

I denne oversikten vil vi, på bakgrunn av arbeid innen feltet over tid og ikke-systematisk litteratursøk etter oversiktsartikler og viktige enkeltarbeider, oppsummere resistensutviklingen og gi noen eksempler som illustrerer problemene.

Hva er antibiotikaresistens?

Laboratoriene kategoriserer bakterieisolater fra sykdomstilfeller som følsomme eller resistente for å gi sikkert grunnlag til klinikerne for sannsynligheten for vellykket terapi. Dataene er også vesentlige i overvåkingen av resistensutvikling. Om man lar en bakterie vokse i et medium med en tofolds fortynningsrekke av et antibiotikum, vil mikroben vokse nokså uhemmet inntil antibiotikakonsentrasjonen er så høy at bakterievekst hemmes. Den første konsentrasjonen der bakterien ikke vokser, er bakteriens hemningsverdi (minste hemmende konsentrasjon målt i mg/l: ofte angitt MIC (minimal inhibitory concentration)) overfor det undersøkte midlet (9, 10). I laboratorierutinen i dag brukes diffusjonsmetodikk, automatiserte systemer og Etester for å teste følsomhet; alle disse metoder har sitt grunnlag i fortynningsmetoden.

Bakterier kategoriseres i tre følsomhetsgrupper: Sensitive (S), intermediære (I) og resistente (R) (tabell 1) (9 – 11).

Når man skal kategorisere et bakterieisolat som følsomt, må man ta hensyn til mange forhold. Antibiotikakonsentrasjonene som er grenseverdier mellom kategoriene S, I og R, kalles brytningspunkter (9). For å fastlegge brytningspunkter la man lenge mest vekt på farmakokinetikk (9 – 11) for å bedømme sannsynligheten for effektiv terapi. Man sammenliknet oppnådde serum- og vevskonsentrasjoner med mikrobenes MIC-verdier in vitro (9 – 11). Mange andre forhold tas nå med i vurderingene (12): Det er den ikke-proteinbundne fraksjonen av antibiotikum i serum som er virksomt, og midlene har ulik tilgjengelighet i ulike vev (11 – 15). For å se endringer må man kjenne til hvordan følsomheten for en art fordeler seg hos stammer som er uten ervervede resistenstrekk (såkalte villtypestammer) (12). Derfor må man ha artsegne brytningspunkter for å oppdage begynnende resistens (9, 10). Doseringen av antibiotika varierer noe fra land til land. Spesielle tester kreves for å påvise noen typer resistens som betalaktamase, penicillinresistens hos pneumokokker osv. (9, 12). Nyere viten om farmakodynamikk (mikrobedrap i forhold til serumkonsentrasjon og proporsjonen av tid mellom doser da serumkonsentrasjon er høyere enn aktuelle MIC) har ført til nye behandlingsprinsipper for noen antibiotika (13 – 15). Selvsagt er kliniske behandlingsresultater helt vesentlige (16, 17).

Ulike standarder for følsomhet i ulike land

På grunn av forskjellig vektlegging av de mange hensyn (9, 10, 18) som ligger bak fastsetting av grenseverdier for følsomhet og resistens, foreligger det dessverre ulike systemer for følsomhetsbestemmelse i ulike land (9, 10, 18). Det dominerende systemet internasjonalt har vært det amerikanske (10), der man har lagt stor vekt på farmakokinetiske synsmåter. I Norge og Sverige har man derimot også søkt å unngå å utsette stammer som har begynt å akvirere resistens for påvirkning av samme middel; idet man tror at dette lettere vil føre videre mot resistens (10, 12). Det foregår nå en prosess for å samordne kriterier for følsomhet på de europeiske landenes premisser og dagens samlede kunnskapsnivå (19). Men det er stor forskjell i forekomst av resistens og antibiotikabruk mellom sørlige og nordlige deler av Europa.

Molekylære mekanismer for resistens

De viktigste mekanismene bakteriene bruker for å kunne motstå virkningen av ulike antibiotika (8), fremgår av tabell 2. Alle mekanismene gjør interaksjonen mellom antibiotikum og målmolekyl mindre effektiv.

Genetisk grunnlag for resistensutvikling

Bakteriene har en helt annen evne til å tilpasse seg nye betingelser i sitt miljø enn det flercellede organismer har. Både mikrober som forårsaker sykdom og de som tilhører vår normalflora, vil utsettes for antibiotikum når kliniske infeksjoner behandles. For bakteriene utgjør antibiotika en truende ny seleksjonsfaktor i darwinistisk forstand. Bakterienes tilpasningsevne har mange delkomponenter. Bakterier er så små at 1g bakterier svarer til godt over 10¹¹ enkeltorganismer. Deres doblingstider kan være langt under en time. Sett i forhold til populasjonenes størrelse vil mutasjonsfrekvenser på 1/10⁷ til 1/10¹⁰ innebære at det stadig oppstår individer som tilfeldig er motstandsdyktige mot forskjellige antibiotika. Disse vil få en fordel i et miljø med seleksjonstrykk: mutantene kan overleve, og de kan relativt raskt dominere over sitt opphav.

Det viktigste vi har lært de siste tiårene er det grunnleggende fenomenet at mikrobene i det lange løp har tilgang til mange andre mikrobers arvemasse. Riktignok er det noen begrensninger: nært beslektede bakterier utveksler lettere genelementer enn fjernt beslektede. Fenomenet betyr at også medisinsk lite aktuelle mikrober kan bidra til resistensutviklingen selv om de selv ikke forårsaker human sykdom: de kan forsyne mer aggressive naboer med resistensgener. Noen jord- og vannbakterier som finnes rundt oss overalt, er naturlig resistente og har potente resistensfaktorer. Jord og vann-bakterier som Pseudomonas, Acinetobacter og Stenotrophomonas maltophilia har stor evne til å bli multiresistente (5 – 8). De har ofte potente betalaktamaser og efflukspumper (tab 2) og stor evne til å erverve nye egenskaper, noe som trolig avspeiler de økologiske tilpasninger de må ha i naturen. Denne kategorien bakterier ble nylig nevnt som særlig problematiske av Den amerikanske infeksjonsforeningen (5). Det har lenge vært stor frykt for at karbapenemaser (svært bredspektrede betalaktamaser) skal etablere seg hos vanligere humanpatogener. Dette har dessverre allerede skjedd (20 – 22).

Noen bakterier har evne til å plukke opp og integrere fritt DNA i sitt eget kromosom (et fenomen kalt transformasjon). Nedsatt penicillinsensitivitet hos pneumokokkene beror på at de har inkorporert biter av tilsvarende gener fra sine slektninger, de grønne streptokokkene, i sine gener som koder for penicillinbindende proteiner (PBPer). Resultatet er såkalte mosaikkgener der noen genbiter stammer fra andre arter (23). Dette gir etter hvert økende resistens mot alle betalaktamer. Fritt DNA er jevnlig til stede i bakteriepopulasjoner, idet noen bakterier går til grunne hele tiden. Noen pneumokokker har dessuten evne til å drepe andre pneumokokker (24, 25). Bakterievirus kan også formidle resistensgener mellom bakterier, en mekanisme kalt transduksjon (8).

Om det selektive trykket er stort nok, og varer lenge nok, kan genetiske egenskaper forflytte seg selv mellom svært fjerntstående arter. Kromosomale gener kan inkorporeres i mobile genelementer som plasmider og transposoner (8). Disse elementene har et stort potensial til å spre egenskapene videre. Slike flyttbare genetiske elementer kan samtidig inneholde flere resistensfaktorer mot ulike midler. Dette gir grunnlag for koseleksjon – at for eksempel et medisinsk mindre viktig stoff selekterer stammer med resistens mot et annet, viktig middel. Vi kjenner oftest ikke til i hvilke økologiske nisjer de første resistenssteg tas. I de siste årene er det skjedd resistensutvikling som har vært uforutsett.

Resistente kloner

Nye genetiske metoder har avslørt noen svært viktige forhold: blant annet for pneumokokker og gule stafylokokker ligger det noen epidemiske, kloner bak spredningen av multiresistente stammer. Disse klonene har persistert i tiår og samlet opp flere og flere resistensfaktorer. De har også vist stor evne til å spre seg over landegrensene (23, 26). Vi kjenner over 40 slike pneumokokkloner i dag (23); kloner som har stor tendens til å bli multiresistente.

Kort om årsaker

Antibiotikabruk vil uvegerlig føre til at mikrober som på forhånd er motstandsdyktige enten fra naturens side eller ved at de har ervervede egenskaper, får en fordel (5 – 8). Uvettig bruk, langvarig bruk, og bruk som veksttilskudd i husdyroppdrett må derfor bekjempes (26 – 29). Hver enkelt som forskriver antibiotika, har ikke bare et ansvar for sin egen pasient, men også for utviklingen på sikt. Data understøtter at befolkningstetthet og overforbruk av antibiotika bidrar til graden av resistens i en befolkning (30). Norge har til nå ligget rimelig godt an i antibiotikaforbruk i Europa (31), og vi har brukt smalspektrede midler i høy grad (31). Men mye kan likevel fortsatt gjøres for å bedre antibiotikabruken både i og utenfor sykehus. Selv om det ikke er slik at opphør i bruk av antibiotikum raskt fører til økt følsomhet (29, 32), er retningslinjearbeid og implementering for sykehus, veterinært bruk og allmennpraksis viktig. I 1995 ble forbud mot bruk av avoparcin i husdyrhold innført i Norge. Samtidig ble strenge anbefalinger om infeksjonskontroll vedtatt i USA. Vankomycinresistente enterokokker med epidemisk potensial har likevel persistert (28, 29).

Men selv om vi husholder fornuftig hos oss, er den internasjonale utviklingen slik at vi er ytterst sårbare for hva som foregår andre steder. Bakterier blir brakt til oss med pasienter, som del av normalfloraen hos friske, og med mer eller mindre kontaminert mat (32 – 36).

Resistensutviklingen over tid

Oversikter over resistensutviklingen i Norge har vært gitt tidligere (37 – 39). Noen hjemlige observasjoner er likevel inkludert i tabell 3. Fra år 2000 er resistensforholdene i Norge overvåket gjennom Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens i mikrober (NORM) (39). European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) gir sammenliknende europeiske data (40). Meldingssystem for infeksjonssykdommer har hatt nominativ melding av penicillinresistente pneumokokker, MRSA og VRE siden 1995 (41). Vi henviser til disse kildene for oppdaterte data.

Noen viktige eksempler på den internasjonale resistensutviklingen gjennom de siste tiår er også gitt i tabell 3. Det fremgår at utviklingen er vesentlig, vedvarende og, av og til, skjer det større sprang. Detaljer kan også her mer hensiktsmessig finnes andre steder (5 – 8, 20 – 23, 27, 28). Av tabell 3 kan man se det hovedfenomenet at resistensfaktorer som gjør klinisk viktige antibiotika virkningsløse – som høygradig vankomycinresistens (overført til gule stafylokokker) og bredspektrede betalaktamaser (økende forekomst hos enterobakterier) – har gjort sprang over til nye bakterieslekter og -arter i løpet av få tiår. Annen resistens som nedsatt målmolekylaffinitet hos kinoloner og nedsatt penicillinfølsomhet hos pneumokokker har utviklet seg jevnt.

Det ligger for eksempel en formidabel biologisk utvikling bak fenomenene fra oppdagelsen av den første betalaktamasen i 1940 (42) via TEM-betalaktamasen som ble oppdaget i en Escherichia coli-stamme i 1963 (43). Den ble så akvirert av Haemophilus og gonokokker i 1970-årene (tab 3). Foruten å invadere Haemophilus og gonokokker, ble TEM-1-genet utgangspunkt for viktige bredspektrede kefalosporinaser (ekstendert spektrum-betalaktamaser) hos enterobakterier ved mutasjoner rundt det aktive setet i enzymet. Denne utviklingen er selektert av betalaktamene selv. Nå kjenner man mer enn 140 varianter av dette ene enzymet. Variantene har ulike substratspesifisiteter, og mange flere, viktige, bredspektrede betalaktamaser med annet opphav finnes også (20). Man finner dessuten nå bare moderat optimisme når det gjelder å utvikle nye, effektive antibiotika – til tross for den enorme økningen i kunnskap om biokjemi og genetikk som er skjedd (5).

To nye publikasjoner om betalaktamaser illustrerer hva vi kan stå overfor i nær fremtid: Sverige har nylig registrert større utbrudd av infeksjoner forårsaket av bakterier med ekstendert spektrum-betalaktamaser (ESBL) (44). Eksperters anbefalinger for å kontrollere utbruddene understreker hvilke omfattende tiltak som sannsynligvis må til for å mestre slike situasjoner (45). Betydelige praktiske, økonomiske, psykologiske og sosiale problemer ligger i å identifisere og isolere bærere av problematiske smittestoffer. En enda mer illevarslende utvikling er, tror vi, utbrudd av infeksjoner med klebsiellastammer som har metallobetalaktamaser som nylig er beskrevet fra Hellas (22). Metallobetalaktamaser kan inaktivere alle kjente betalaktamantibiotika, og mange nærer stor frykt for akkurat disse enzymenes utbredelse, ikke minst hos enterobakterier.

Viktig arbeid pågår. Den første norske planen mot antibiotikaresistens ble vedtatt 1999 (46) og er nå under revisjon. Særlig trenger vi mer kunnskap om nyttige tiltak på en rekke felter og etterlevelse av tiltakene. Gode kartleggingsaktiviteter er i gang i Norge (39) og andre steder i Europa (40), men gode, og varig effektive intervensjoner har det dessverre vist seg vanskeligere å få til. Det er viktig å få til gode hygieniske rutiner i sykehus og samfunn, og det krever kontinuerlig innsats i alle ledd for å få dette til fungere godt.

Å redusere antibiotikaforbruket, og helst eliminere alt forbruk som ikke er strengt nødvendig, er trolig sentralt for å bremse utviklingen av resistens (45). Dette vil kreve at man legger om en hel medisinsk kultur (47).

Konklusjon

Resistensutviklingen er samlet sett foruroligende og skyldes bakterienes store tilpasningsevne. En rekke moderne medisinske behandlingsmåter vil i fremtiden lide under betydelige infeksjonskomplikasjoner uten effektive antibiotika til profylakse og terapi. Om man skal følge føre-var-prinsippet på dette feltet, må meget stor og mangesidig innsats gjøres nå, mens det fortsatt er tid. Resistensutviklingen vil derfor kreve full oppmerksomhet og stor innsats også fremover.