Cellegiftbehandling i forbindelse med kreftsykdom fører ofte til beinmargsuppresjon og nøytropeni (nøytrofile granulocytter < 1,0 x 10⁹/l). Disse pasientene får ofte feber (i praksis definert som temperatur > 38,0 °C over flere timer eller > 38,5 °C ved en enkeltmåling). Selv om pasientene initialt kan ha lite symptomer, kan en bakteriell infeksjon hos nøytropene pasienter raskt forverre seg til en dødelig tilstand. For 40 – 50 år siden var det opptil 90 % dødelighet ved febril nøytropeni med gramnegativ sepsis (1). I 1970- og 80-årene ble det gjennomført store prospektive, randomiserte internasjonale multisenterstudier som lærte oss mye om epidemiologien ved febril nøytropeni og om hvordan febril nøytropeni best skal behandles (2 – 5). Påvisbar bakteriemi forekommer i 20 – 30 % av tilfellene, men infeksjoner antas å være årsak til feber hos 70 – 80 % (2). De resterende episodene skyldes transfusjonsreaksjoner, reaksjoner på kjemoterapibehandlingen og andre medikamenter og immunreaksjoner knyttet til underliggende sykdom og behandling. Ved bakteriemi er grampositive infeksjoner noe vanligere enn gramnegative. De mest alvorlige infeksjonene skyldes fortsatt gramnegativ sepsis og av og til sepsis med grønne (orale) streptokokker. Infeksjoner med Pseudomonas og med gule stafylokokker var mest vanlig for 40 – 50 år siden. I dag er pseudomonasinfeksjoner relativt sjeldne.
I de fleste nyere studier er dødeligheten ved febril nøytropeni ca. 5 % og enda lavere hvis man kun vurderer dødelighet av den initiale årsaken til den febrile nøytropeniepisoden (6). Nøkkelen til reduksjon i dødelighet er først og fremst at vi har lært å starte bredspektret antibiotikabehandling raskt (innen en time) (7 – 8). De store studiene i 1970- og 80-årene lærte oss at kombinasjonen av et betalaktam, fortrinnsvis et betalaktam virksomt mot Pseudomonas, og et aminoglykosid var god og sikker initial empirisk behandling (9). 50 – 60 % av pasientene i disse studiene kom gjennom episoden med febril nøytropeni uten at man endret den initiale antibiotikabehandlingen, som var kriteriet for suksess.
I Norge har det vært tradisjon å velge penicillin G og et aminoglykosid ved potensielt alvorlige bakterielle infeksjoner. Ved febril nøytropeni er det viktig å velge en kombinasjon som både har baktericid effekt mot gramnegative staver og som har effekt mot grampositive kokker, i første rekke mot streptokokker (10). En slik kombinasjon er også erfaringsmessig adekvat initial behandling mot gule stafylokokker.
Nyere studier har vist at monoterapi med et bredspektret betalaktam, som for eksempel kombinasjonen piperacillin-tazobactam, et tredjegenerasjons kefalosporin eller et karbapenem er god og sikker initial behandling (7, 11). Metaanalyser viser også noe mindre bivirkninger når det ikke gis aminoglykosid (11). Dette er etter hvert blitt førstevalgsbehandling i de fleste land. I Norge er monoterapi med et bredspektret betalaktam annenlinjebehandling ved persisterende feber og/eller klinisk forverring. Penicillin og aminoglykosid er mindre resistensdrivende enn bredspektret betalaktam (12). Dette har vært et viktig argument for å holde på penicillin og aminoglykosid som førstevalg. Flere norske studier har hatt som mål å studere om initial behandling med penicillin og aminoglykosid er sikker og effektiv ved febril nøytropeni (tab 1) (11, 13 – 17). Vi presenterer disse studiene og gir anbefaling for antibiotikabehandling.
|
Tabell 1 Oversikt over norske studier av antibiotikabehandling ved febril nøytropeni
|
|
Studie, år (referanse)
|
Pasientenes diagnoser
|
Pasienter/episoder behandlet med penicillin G + aminoglykosid
|
Endring eller tillegg av andre antibiotika i prosent av pasienter behandlet med penicillin G + aminoglykosid
|
Responsrate (%) med og uten endring av antibiotika
|
Dødelighet (%) første 30 dager etter febril nøytropeni
|
Dødelighet som følge av den initiale infeksjonen (%)
|
|
Frøland, 1990 (13)
|
Akutt leukemi
|
72 pasienter
|
25
|
89
|
6
|
0
|
|
Hammerstøm, 1998 (14)
|
Leukemipasienter med bakteriemi
|
34 pasienter
|
52
|
–
|
8
|
–
|
|
Tangen, 1999 (15)
|
Akutt myelogen leukemi
|
198 episoder
|
69
|
94
|
8
|
–
|
|
Sigurdardottir, 2005 (16)
|
Flest hematologiske maligniteter
|
166 episoder
|
–
|
–
|
7
|
0,8
|
|
Torfoss, 2007 (17)
|
Flest lymfom- og leukemipasienter
|
174 pasienter
|
60
|
100
|
0,6
|
0
|
|
Norske studier samlet
|
|
|
Ca. 60
|
90 – 100
|
5 – 10
|
0 – 1
|
|
Internasjonal, bredspektret betalaktam¹-behandling (11)
|
Cancerpasienter
|
|
Ca. 40
|
90 – 100
|
5 – 10
|
0 – 1
|
| [i] |
Materiale og metode
Ved litteraturgjennomgang identifiserer vi fem norske studier som evaluerer behandling med penicillin og aminoglykosid ved febril nøytropeni. Et datasøk i Medline og i EMBASE identifiserer ingen liknende studier utført i de andre nordiske landene. Disse studiene presenteres og vurderes med henblikk på behandling med penicillin og aminoglykosid ved febril nøytropeni.
Norske studier
De fem studiene presenteres i tabell 1. Den første studien er en prospektiv, randomisert studie fra Rikshospitalet. Den ble presentert i 1990 på GlaxoSmithKlines Norsk ceftazidimsymposium (13), men resultatene er ikke publisert i et tidsskrift med fagfellevurdering. Bredspektret betalaktammonoterapi, bl.a. i form av ceftazidim, var på vei inn i behandlingen ved febril nøytropeni i mange land, og hypotesen var at ceftazidim var minst like bra som standardkombinasjonen benzylpenicillin pluss netilmicin hos pasienter med akutt leukemi, granulocytopeni og mistenkt infeksjon. De to behandlingsgruppene var sammenliknbare. Pasientene kunne inkluderes flere ganger. Av 144 febrile episoder var 116 evaluerbare. 96 % (53 av 55) av episodene i ceftazidimgruppen og 89 % (54 av 61) av episodene i penicillin-netilmicin-gruppen ble vellykket behandlet. Tillegg av kloksacillin og/eller metronidazol var tillatt og ble gitt 25 ganger. I 28 episoder (19 %) ble det gitt annen antimikrobiell behandling (ofte empirisk aminoglykosid i tillegg til ceftazidim), og disse ble vurdert som ikke evaluerbare. I ceftazidimgruppen var det to dødsfall, og i penicillin-netilmicin-gruppen var det fire dødsfall. Alle dødsfall ble bedømt som en følge av underliggende sykdom eller av medisinske komplikasjoner uten relasjon til antibiotikaterapien. Bakteriell etiologi ble påvist i mindre enn 30 % av tilfellene. Etiologisk agens ble uten unntak eliminert i begge behandlingsgruppene. Medikamentrelaterte bivirkninger forekom i begge grupper. Ingen av reaksjonene ble vurdert som alvorlige. Studien konkluderte med at initial monoterapi med ceftazidim ved feber hos granulocytopene leukemipasienter var et akseptabelt alternativ til behandling med penicillin og netilmicin (S. Frøland, personlig meddelelse).
To retrospektive studier ble publisert i slutten av 1990-årene. Hammerstrøm og medarbeidere så på 84 episoder med dokumentert bakteriemi hos leukemipasienter med nøytrofile granulocytter < 0,5 x 10⁹/l i minst én uke (14). 54 % av blodkulturisolatene var gramnegative staver, som alle var følsomme for aminoglykosider, og nesten alle var følsomme for ceftazidim og imipenem. Penicillin og aminoglykosid ble brukt som initialbehandling i 43 % av episodene. Bare 15 % av pasientene som fikk penicillin og aminoglykosid, hadde infeksjon med penicillinfølsomme mikrober. Ingen pasienter døde av den initiale bakteriemien med penicillinresistente mikrober under penicillin og aminoglykosidbehandlingen. Total infeksjonsdødelighet hos leukemipasientene med bakteriemi var 8 %. Pasienter som døde hadde oftest leukemi i terminal fase. Gjennombruddsinfeksjoner med Stenotrophomonas maltophilia og Pseudomonas aeruginosa forårsaket 50 % av de dødelige infeksjonene.
Tangen og medarbeidere undersøkte 276 febrile episoder hos 85 nøytropene pasienter med akutt myelogen leukemi (15). 72 % av episodene ble behandlet empirisk med penicillin og aminoglykosid, og 94 % av disse episodene ble vellykket behandlet. Vellykket behandling omfattet også dem som fikk endret antibiotikaregimet, hvilket skjedde i 69 % av tilfellene. Gramnegative mikrober ble påvist i blodkultur i 44 av episodene, og to av disse hadde dødelig utgang.
Konklusjonen til begge disse studiene var at penicillin og aminoglykosid syntes å være god og sikker initial empirisk antibiotikabehandling forutsatt at behandlingen ble modifisert ved utilfredsstillende klinisk respons.
Sigurdardottir og medarbeidere fulgte prospektivt 282 episoder med febril nøytropeni hos 243 pasienter fra fem sykehus, i all hovedsak pasienter med hematologiske maligniteter (16). Målsettingen med studien var å analysere mikrobiologiske funn og resistensmønstre fra blodkulturisolater til pasienter med febril nøytropeni i forhold til behandling med penicillin og aminoglykosid. I 95 episoder (34 %) ble det påvist bakteriemi. Gramnegative organismer var årsak til 41 % av disse episodene, grampositive var årsak til 40 %, og i 19 % var episodene polymikrobielle. De vanligste mikrobene var Escherichia coli (26 %), alfa- og ikke-hemolytiske streptokokker (16 %), koagulasenegative stafylokokker (12 %) og Klebsiella-arter (7 %). Ingen av de gramnegative isolatene var resistente mot gentamicin, meropenem, ceftazidim eller ciprofloksacin. I 59 % av episodene ble det gitt initial behandling med penicillin og et aminoglykosid. Total dødelighet var 7 %, og dødelighet ved bekreftet bakteriemisk infeksjon var 1,2 %. Ingen dødsfall var relatert til gramnegativ sepsis. Fem av blodkulturisolatene ble funnet å være Pseudomonas-arter. Fire av disse ble initialt empirisk behandlet med penicillin og aminoglykosid. Det var ingen dødsfall hos pasienter med Pseudomonas i blodkultur (K. Sigurdardottir, personlig meddelelse).
Torfoss og medarbeidere publiserte en prospektiv, randomisert multisenterstudie der tobramycin én gang daglig ble sammenliknet med tobramycin tre ganger daglig (17). I begge armene av studien ble tobramycin 6 mg/kg per døgn gitt sammen med penicillin 5 mill. IE x 4. 174 av 210 randomiserte pasienter var evaluerbare. 155 pasienter hadde lymfom eller leukemi som underliggende cancerdiagnose. Pasientene i begge behandlingsgrupper var sammenliknbare. Primært endepunkt for studien var, i tråd med liknende internasjonale studier, endring av antibiotikaregimet. I begge armer av studien ble 40 % behandlet uten endring av antibiotikaregimet (bortsett fra tillatte doseendringer av tobramycin). I klinisk praksis er det reelle kriterium på vellykket behandling at feber og infeksjonstegn går tilbake uansett endring av antibiotikaregimet. Med modifisering av antibiotikaregimet ble alle pasienter i denne studien vellykket behandlet med oppfølging til dag 30 etter randomisering. Gjennomsnittlig tid til endring av antibiotikaregimet var fem dager. 18 pasienter (10 %) endret regime de første tre dager. De vanligste endringene var bytte til ceftazidim (70 pasienter) og/eller til et karbapenem (35 pasienter). Det ble ikke registrert hvorfor man valgte å bytte til det ene eller det andre regimet. Andre bredspektrede betalaktamantibiotika og fluorokinoloner ble sjelden brukt. 31 pasienter hadde oppvekst i blodkultur. Seks av disse ble behandlet uten endring i antibiotikaregimet. For ingen gruppe var det forskjell i resultatene mellom de to behandlingsarmene. Økningen i serumkreatinin var liten og lik i begge gruppene.
Blant disse fem studiene med 932 episoder med febril nøytropeni, hvorav 644 ble behandlet med penicillin og aminoglykosid, er det bare to prospektive studier. Dette svekker kunnskapsgrunnlaget som kan trekkes ut av det norske materialet. Imidlertid har alle studiene, utført over en periode på 20 år, i all hovedsak like konklusjoner: Initial empirisk behandling med penicillin og aminoglykosid ved febril nøytropeni synes effektiv og sikker, forutsatt at behandlingen modifiseres ved utilfredsstillende klinisk respons. Videre synes forekomsten av resistens i blodkulturisolatene å være stabil i denne perioden.
Behandlingsanbefalinger
Ut fra dagens resistensepidemiologi i Norge er penicillin og aminoglykosid fortsatt effektiv og sikker initial behandling ved febril nøytropeni. Gramnegative stavbakterier og grampositive streptokokker (både alfa- og betahemolytiske) er de mikrober som erfaringsmessig kan gi de mest fulminante kliniske forløp ved febril nøytropeni. Så lenge de gramnegative stavbakteriene er følsomme for aminoglykosider, og så lenge de aktuelle streptokokkene er følsomme for penicillin og/eller aminoglykosider, synes dette å være en rimelig anbefaling. Gule stafylokokker produserer ofte betalaktamase og er resistente mot vanlig penicillin, men aminoglykosidresistens er svært sjelden i Norge (18). Initial behandling med penicillin og aminoglykosid er erfaringsmessig adekvat ved bakteriemi med gule stafylokokker, men oftest vil det være rimelig å bytte ut penicillin med kloksa- eller dikloksacillin ved gule stafylokokker i blodkultur. Fortsatt gramnegativ dekning må opprettholdes (aminoglykosid) selv om blodkulturen kun viser vekst av grampositive bakterier.
Underdosering med aminoglykosider er vanlig. For å sikre serumtoppkonsentrasjoner av aminoglykosid på minst 10 x MIC (minste inhiberende konsentrasjon til bakterien), må høye doser gis initialt. I henhold til norsk mikrobiologisk epidemiologi vil dette som oftest bety toppkonsenstrasjoner på 10 – 15 mg/l (18). Dosering én gang i døgnet sikrer adekvate toppkonsenstrasjoner i de aller fleste tilfeller og er sannsynligvis like effektivt som flergangsdosering i henhold til studien til Torfoss og medarbeidere (17). I alle fall bør første dose være høy. Det er også verdt å merke seg at aminoglykosidene har en raskere innsettende baktericid effekt og medfører mindre endotoksinfrigjøring enn kefalosporinene (19). Vi anbefaler at det gis minst 6 mg/kg første døgn, og at hele dosen gis samtidig. Noen sykehus gir 7,5 mg/kg første døgn. Senere må dosen justeres etter serumkonsentrasjonsmålinger.
Dersom det foreligger kontraindikasjoner mot å velge et aminoglykosid (nyresvikt, massiv ascites, planlagt behandling med cisplatinum, nylig gjennomgått behandling med et aminoglykosid), tilsier erfaringen (10) at man bør velge et antibiotikum som har baktericid effekt mot gramnegative stavbakterier, dvs. et bredspektret betalaktam eller et fluorokinolon. Både piperacillin-tazobactam (20), cefotaksim eller ceftriakson (21) og ceftazidim (5) er erfaringsmessig gode alternativer. Karbapenemer bør spares til annen- eller tredjelinjebehandling. Velges et fluorokinolon, bør det gis streptokokkdekning ved siden av, med for eksempel penicillin eller klindamycin. Klindamycin virker bakteriostatisk, men det er sannsynligvis adekvat ved infeksjoner med grampositive bakterier (10).
Initial soppbehandling er ikke nødvendig. Først etter flere dager med bredspektret antibiotikabehandling kan det være aktuelt med empirisk behandling mot systemiske Candida-infeksjoner hos pasienter med persisterende feber eller økende kliniske symptomer. C albicans er det dominerende funnet ved systemiske candidainfeksjoner i Norge, og disse er erfaringsmessig følsomme for flukonazol (22, 23). Aspergillusinfeksjoner er sjeldne og blir først et problem etter 14 dager eller mer med nøytropeni.
Konklusjon
I Norge er penicillin og et aminoglykosid effektiv og sikker initial antibiotikabehandling ved febril nøytropeni. Sammenliknet med initial behandling med et bredspektret betalaktam, må kanskje antibiotikabehandlingen modifiseres noe oftere (tab 1) avhengig av klinisk respons, men ingen antibiotikaregimer garanterer vellykket utfall alene. Nøye daglig klinisk oppfølging er av avgjørende betydning for et vellykket utfall. Antibiotikabehandlingen må starte raskt hos nøytropene pasienter som utvikler feber, og den må derfor med nødvendighet være empirisk. Det må velges et middel med baktericid effekt mot gramnegative staver, dvs. et aminoglykosid, et fluorokinolon eller et bredspektret betalaktam. Det er grunn til å tro at kombinasjonen av penicillin og aminoglykosid er mindre resistensdrivende enn bredspektrede betalaktamantibiotika. Vi bør holde på penicillin og aminoglykosid som førstevalg ved febril nøytropeni.
