Forekomsten av alvorlig nyresvikt (ramme 1) (1, 2) som krever nyreerstattende behandling i form av dialyse eller nyretransplantasjon, er økende, særlig i den eldre del av befolkningen (3). Hos disse er det ofte kontraindikasjoner mot transplantasjon, og eldre mennesker utgjør derfor en økende andel av dialysepasientene. De siste 25 år har median alder ved oppstart av dialyse i Norge økt fra 55 til 66 år (2).
Ramme 1
Terminal nyresvikt (ESRD, end stage renal disease) er definert i henhold til retningslinjene til US/KDOQI (US Kidney Disease Outcome Quality Initiative) (1) som
GFR < 15 ml/min/1,73 m² og uremiske symptomer eller funn
eller
Behov for nyreerstattende terapi for behandling av komplikasjoner til redusert GFR (glomerulær filtrasjonshastighet), som ellers vil øke risikoen for mortalitet og morbiditet
De vanligste primære årsakene til terminal nyresvikt er diabetesnefropati, hypertensiv nefropati og glomerolunefritter (hhv. 13 %, 32 % og 19 % i 2005) (2)
Kronisk nyresykdom (CKD, chronic kidney disease) stadium 1 – 5 er definert i henhold til US/KDOQI-klassifikasjonen
Stadium 1: Nyreskade1 og GFR (ml/min/1,73m²) ≥ 90
Stadium 2: Nyreskade¹ og GFR 60 – 89
Stadium 3: GFR 30 – 59
Stadium 4: GFR 15 – 29
Stadium 5: GFR < 15
¹ Proteinuri, hematuri eller patologi ved bildediagnostisk undersøkelse
Behandling av personer med kronisk nyresvikt er svært ressurskrevende og forutsetter god etterlevelse fra pasienten, noe som i stor grad er avhengig av kognitiv funksjon. Likevel gjøres det normalt ingen systematisk undersøkelse eller registrering av kognitiv funksjon før eller under nyreerstattende behandling. Målsettingen med denne artikkelen er å beskrive forekomst, årsaksforhold og konsekvenser av kognitiv svikt og demens (ramme 2) (4) hos eldre mennesker med alvorlig nyresvikt. Vi foreslår en systematisk tilnærming til problemstillingen for bedre å kunne vurdere forebyggende tiltak og behandling.
Ramme 2
Demenskriterier i henhold til ICD-10 (4)
Svikt i andre kognitive funksjoner (dømmekraft, planlegging, tenkning, abstraksjon)
Mild: Virker inn på evnen til å klare seg i dagliglivet
Moderat: Kan ikke klare seg uten hjelp fra andre
Alvorlig: Kontinuerlig tilsyn og pleie er nødvendig
-
2
Klar bevissthet
-
3
Svikt av emosjonell kontroll, motivasjon eller sosial atferd en eller flere av følgende:
Emosjonell labilitet
Irritabilitet
Apati
Unyansert sosial atferd
-
4
Tilstanden må ha en varighet av ≥ 6 md.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på søk i PubMed/Medline med «renal failure and cognitive impairment», «renal failure and dementia» og «Chronic Kidney Disease and cognitive impairment». Søkene var begrenset til engelskspråklige artikler. Vi har gått gjennom de relevante funnene fra dette søket samt utvalgte artikler fra referanselistene. Artikkelen bygger ellers på opplysninger fra norske og internasjonale registerdata for nyresykdom, retningslinjer for behandling av slik sykdom og egen klinisk erfaring.
Forekomst av kognitiv svikt
De fleste studiene omkring kognitiv funksjon hos personer med alvorlig nyresvikt er gjort på pasienter i hemodialyse. I noen få har man også inkludert pasienter i peritonealdialyse. Et fåtall av studiene har kontrollgrupper, og kun i to av studiene på dialysepasienter har man fulgt kognitiv funksjon over tid (5, 6).
De viktigste nyere studiene (gjort etter 1995, med antall pasienter ≥ 30 og med gjennomsnittsalder på pasientene ≥ 55 år) er vist i tabell 1 (5, 7 – 11).
|
Tabell 1 Oversikt over studier der man har undersøkt forekomst av kognitiv svikt og demens hos dialysepasienter. Design: T (tverrsnittsundersøkelse), CC (pasient-kontroll-studie), L (longitudinell). Modalitet: HD (hemodialyse), PD (kontinuerlig peritonealdialyse). DSM III/IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, versjon III revidert, versjon IV. 3MS: Modifisert MMSE
|
|
Førsteforfatter/årstall
|
Design
|
Antall pasienter/ modalitet
|
Alder (år) Gjennomsnitt
|
Kognitive tester
|
Forekomst kognitiv svikt/demens
|
|
Murray/2006 (7)
|
T/CC
|
338 HD
|
71,2 år
|
9 validerte tester, MMSE m.fl.
|
37 % alvorlig kognitiv svikt
36 % moderat kognitiv svikt
14 % mild kognitiv svikt
|
|
Murray/2006 (7)
|
T/CC
|
101¹
|
68,5 år
|
Som over
|
12 % alvorlig kognitiv svikt
|
|
Tyrell /2005 (8)
|
T
|
51 HD/PD
|
> 70 år
|
MMSE, BEC 96²
|
47 % kognitiv svikt
|
|
Kurella/2004 (9)
|
T
|
80 HD
|
62,5 år
|
3MS, Trailmaking B, CVLT³
|
27 % kognitiv svikt
|
|
Sehgal/1997 (10)
|
T
|
336 HD
|
59 år
|
MMSE
|
22 % mild kognitiv svikt
8 % alvorlig kognitiv svikt
|
|
Fazekas /1995 (11)
|
T/CC
|
30 HD
|
58 år
|
MMSE, DSM-III-R, MDRS⁴
|
80 % demens
|
|
Fukunishi/2002 (5)
|
L
|
508 HD
|
65,7 år
|
DSM-IV
|
4,2 % årlig insidens multiinfarktdemens
|
|
[i]
|
Det finnes få nyere studier der man har undersøkt prevalensen av demens hos pasienter med alvorlig nyresvikt, men i to nyere studier har man anslått prevalensen til hhv. 0,63 % (12) og 4 % (13). Demensdiagnosen i disse studiene var imidlertid basert på journalopplysninger, prevalensen er sannsynlig betydelig underestimert (14).
Mange av studiene er relativt små, men det er gjennomgående en høy forekomst av kognitiv svikt/demens sammenliknet med forekomsten i kontrollgrupper og normalbefolkning (tab 1). Variasjon i forekomst studiene imellom kan forklares både av forskjeller i pasientpopulasjon (alder, komorbiditet og tid i dialyse) og i bruk av ulike nevropsykologiske tester og demensdiagnostikk. I noen av studiene har man kun brukt MMSE (mini mental status), som er en god screening for global kognitiv funksjon, men som har begrenset sensitivitet. Dette bekreftes av Murray og medarbeidere, som brukte et bredt nevropsykologisk testbatteri og fant at kun 21 % av dem som ble vurdert til å ha alvorlig kognitiv svikt, ble avdekket ved hjelp av en modifisert versjon av MMSE (7, 15, 16). Eksekutive funksjoner synes å være særlig affisert (7, 9).
Det finnes ingen kunnskap om kognitiv svikt hos pasienter som behandles for terminal nyresvikt i Norge eller de andre nordiske land.
Årsaker til kognitiv svikt
Nevrologiske komplikasjoner er vanlig hos pasienter med redusert nyrefunksjon (1). Det synes å dreie seg om en generell påvirkning av nervesystemet, som kan manifestere seg som perifer nevropati (polynevropati, perifer mononevropati, autonom dysfunksjon), søvnforstyrrelser og encefalopati.
Det er naturlig å klassifisere risikofaktorer/årsaker til kognitiv svikt og demens hos nyresyke i fire kategorier (ramme 3). I tillegg til dette kommer selvsagt risikoen for primær degenerativ demenssykdom – som i den generelle befolkning.
Ramme 3
Risikofaktorer og årsaker til kognitiv svikt og demens hos nyresyke
Cerebrale komplikasjoner av den renale grunnsykdommen og komorbiditet
Cerebral påvirkning av «uremiske toksiner» og endret metabolisme
Cerebral påvirkning ved uremibehandling
Andre vanlige nevropsykiatriske tilstander
Søvnforstyrrelser
Depresjon
Cerebrale komplikasjoner av grunnsykdom og komorbiditet
Forekomsten av diabetes mellitus og kardiovaskulær sykdom er høy i nyresviktpopulasjonen og var i 2005 den primære årsak til nyresvikten hos hhv. 13 % og 32 % av dem som startet i dialyse i Norge (2). Diabetes mellitus og kardiovaskulær sykdom er assosiert med økt risiko for cerebrovaskulær sykdom, men også for Alzheimers sykdom (17). Andre årsaker til nyresvikt gir også affeksjon av sentralnervesystemet hos en viss andel av pasientene (vaskulitter, revmatologiske sykdommer, amyloidose og paraproteinemier).
Cerebral påvirkning ved uremi
Uremi gir opphopning av avfallsstoffer, «uremiske toksiner», som påvirker nervesystemet med encefalopati til følge. Hvilke toksiner som påvirker nervesystemet og mekanismene for dette er ukjent. Eldre studier med uremiske personer der man sammenliknet pasienter i dialyse med ikke-behandlede viste at de ubehandlede var mer kognitivt svekket (18). Det er således sannsynlig at «uremiske toksiner» blir fjernet ved dialyse.
Uremiske pasienter er utsatt for metabolske forstyrrelser i en rekke systemer med potensiell cerebral påvirkning. Hos nyresviktpasienter er det ofte et høyt homocysteinnivå, økt oksidativt stress og økt nivå av inflammatoriske cytokiner. Dette er faktorer som gir økt risiko for cerebrovaskulær sykdom og demens (18). Endret kalsium- og fosfatmetabolisme med forstyrrelser i reguleringen av parathyreoideahormon (PTH) kan medføre encefalopati, enten som følge av direkte cerebral påvirkning av forhøyet kalsiumnivå i hjernen eller det kan være en langtidseffekt av kalknedslag i vev og arterier. Parathyreoideahormon har også en kjent sentralnervøs effekt i fravær av nyresvikt (18).
Anemi som følge av mangel på erytropoietin er en vanlig komplikasjon til nyresvikt. Anemi nedsetter kognitiv funksjon, og den kognitive funksjonen blir bedre når anemien korrigeres (19). I eksperimentelle dyrestudier er det sett en nevroprotektiv effekt av erytropoietin, men det er foreløpig ukjent om erytropoietinmangel uavhengig av anemi er en risikofaktor for kognitiv svikt (20).
Den uremiske påvirkningen av nervesystemet synes å starte lenge før nyresvikten er blitt terminal. Moderat redusert nyrefunksjon er assosiert med økt risiko for demens (21), og risikoen for å utvikle kognitiv svikt er assosiert med graden av kronisk nyresykdom (22). I noen studier med pasienter med kronisk nyresykdom finnes signifikant redusert kognitiv funksjon allerede når glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) reduseres til under 60 ml/min/1,73 m² (kronisk nyresykdom stadium 3), og den kognitive dysfunksjonen øker med synkende filtrasjonshastighet. Årsaken til dette er ukjent (9, 23).
Cerebral påvirkning ved dialyse
Dialysedemens er mye omtalt i eldre litteratur. Fenomenet var relatert til den toksiske effekten av aluminium eller andre metaller. Nyere dialysemetoder uten bruk av metallholdige dialysevæsker eller aluminiumholdige fosfatbindere gjør at denne tilstanden ikke lenger aktuell i Norge.
Dysekvilibriumsyndrom ved væske-elektrolytt-skift under dialysebehandlingen gir fare for cerebralt ødem. Den kognitive funksjon endres relatert til dialysesyklusen. Den nevropsykologiske profilen under dialysebehandling likner det man ser under akutt delirium (akutt forvirring), noe som reiser spørsmålet om vi påfører pasienten delirium under dialysebehandling (24). Delirium, og spesielt gjentatte delirepisoder, er assosiert med økt risiko for demensutvikling og vice versa (25 – 27). Det er også vist at pasienter presterer dårligere på kognitiv testing desto lengre tid som er gått etter siste dialysebehandling (28). Personer med kontinuerlig peritonealdialyse hadde stabil kognitiv funksjon uten svingninger. Kontinuerlig peritonealdialyse gir et jevnere væsketrekk og jevnere eliminasjon av uremiske toksiner enn hemodialyse.
Intradialytisk hypotensjon oppstår i 15 – 30 % av alle behandlingsseanser som følge av store væsketrekk, eventuelt i kombinasjon med antihypertensiv medikasjon og autonom dysfunksjon. Pasienter med uttalt aterosklerose og eldre er mest utsatt for denne bivirkningen og vil også ofte være mer utsatt for cerebral hypoperfusjon ved blodtrykksfall (29).
Subdurale hematomer er rapportert hos 1 – 3,3 % av hemodialysepasientene.
Medikamentelle faktorer. Polyfarmasi er svært vanlig hos pasienter med alvorlig nyresvikt. Dette gir økt fare for bivirkninger, deriblant kognitiv svekkelse (30, 31).
Andre nevropsykiatriske tilstander
Det er høy forekomst av søvnforstyrrelser og depresjon hos hemodialysepasienter (8, 32, 33). Begge faktorer har ugunstig innvirkning på kognitiv funksjon (34).
Konsekvenser av kognitiv svikt
Behandling av terminal nyresykdom er krevende for pasienten og griper betydelig inn i livsførselen. I tillegg til regelmessig oppmøte ved dialyseavdelingen, ev. daglig håndtering av peritonealdialyse hjemme, har mange drikkerestriksjoner og kostregler å forholde seg til og ofte en omfattende medikamentell behandling. Kognitiv svikt og demens vil innvirke på pasientens forståelse, motivasjon og evne til å mestre dette.
Demente pasienter vil ofte ha redusert samtykkekompetanse vedrørende oppstart og avslutning av nyreerstattende behandling. I noen tilfeller er beslutningen om start av dialysebehandling hos eldre pasienter vanskelig, og pasientens evne til å ta beslutninger kan være avgjørende for om det startes nyreerstattende behandling. Pasientens mentale status er den viktigste ikke-renale faktor som påvirker klinikeren i avgjørelsen om oppstart av dialyse (35).
Flere undersøkelser har vist at pasienter med kognitiv svikt krever større ressurser for at man skal kunne gjennomføre dialysebehandling. De trenger lengre tid i forbindelse med selve behandlingsseansen og hospitaliseres mer enn andre dialysepasienter (10). Demens er relatert til dårligere proteinernæringsstatus, noe som i seg selv er en velkjent negativ prognostisk faktor for dialysepasienter. Det er også holdepunkter for at demens gir dårligere prognose i dialyse, med økt risiko for død og dialyseavslutning (12, 13).
Forebyggende faktorer og behandling
Kognitiv svikt og demens hos dialysepasienter er i liten grad erkjent av behandlende helsepersonell (7, 8, 10). Oppmerksomhet omkring kognitiv funksjon hos den enkelte pasient er avgjørende for at man skal kunne identifisere dem som har svikt på dette området. Vi bør forsøke å besvare disse spørsmålene:
Foreligger det en primær degenerativ demenssykdom?
I hvilken grad kan faktorer knyttet til nyresvikten og behandlingen av denne medvirke til den kognitive svikt (ramme 3)?
Behandlingsansvarlig ved dialyseavdelingen bør kartlegge kognitiv funksjon før oppstart av dialyse og ev. endringer over tid for å tilrettelegge nyresviktbehandlingen så godt som mulig, men det kan i tillegg være aktuelt å henvise til relevant spesialist for videre diagnostikk og behandling. Optimal terapi krever samarbeid og kunnskapsutveksling mellom spesialister med geriatrisk og spesialister med nefrologisk kompetanse. En bred geriatrisk vurdering, der man i tillegg til kognitiv funksjon også kartlegger andre aspekter ved den gamle nyresviktpasientens funksjon, ville sannsynlig ytterligere forbedre behandlingen. Hovedsiktemålet – særlig hos de eldste dialysepasientene med kognitiv svikt – bør være fravær av bivirkninger, i mindre grad tradisjonelle kvalitetsindikatorer for dialysebehandling. I ramme 4 (30) gis en oversikt over behandlingstiltak/forebyggende tiltak som bør vurderes hos eldre dialysepasienter med kognitiv svikt.
Ramme 4
Behandlingstiltak/forebyggende tiltak som bør vurderes hos eldre dialysepasienter med kognitiv svikt
Optimal behandling av grunnsykdom og komorbide tilstander som kan påvirke kognitiv funksjon (glukosekontroll, uremibehandling, elektrolyttstatus, kalsium/fosfat/PTH, anemi)
Optimal dialysebehandling med henblikk på å forebygge dysekvilibrium og dialyserelatert hypotensjon (skånsomme væske-elektrolytt-skift, langsommere væsketrekk)
Riktig valg av dialysemodalitet
Tilpasset antihypertensiv behandling (valg av medikament, doseringstidspunkt på dialysedager/ikke-dialysedager)
Kritisk blikk på medikamentlister. Seponere medikamenter med potensiell ugunstig effekt på kognitiv funksjon (30)
Vurdere spesifikk demensmedikasjon der dette er indisert (indikasjonsstilling og primær oppfølging bør foregå hos lege med kompetanse på demens)
Tilrettelegge nettverket og hjelpeapparatet rundt de pasientene som har kognitiv svikt/demens for å sikre så god etterlevelse i nyresviktbehandlingen som mulig. Ta opp behandlingsspørsmål med pasient og pårørende tidlig
Konklusjon
Kognitiv svikt og demens forekommer hyppig hos eldre med terminal nyresvikt. Dette har betydelige konsekvenser for behandlingsetterlevelse, ressursutnyttelse og prognose. Evaluering og registrering av kognitiv funksjon bør derfor rutinemessig inngå i vurderingen av komorbiditet hos eldre pasienter med nyresvikt. Dette kan ha betydning for valg av behandlingsmetode i dialyse, gi et bedre grunnlag for forebyggende tiltak og dermed forbedre kvaliteten på den behandlingen som gis.
