Irreversible, uselektive monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) var blant de første legemidlene som ble utviklet mot depresjon. I Norge er ingen legemidler i denne gruppen markedsført, men siden de brukes en del på registreringsfritak, vil mange leger komme i kontakt med pasienter som bruker midlene. I denne artikkelen presenteres legemiddelgruppens bivirkninger og interaksjoner samt hvilke forholdsregler som må tas ved bruk av midlene.
De antidepressive legemidlene fenelzin (Nardil), tranylcypromin (Parnate) og isokarboksasid (Marplan) er irreversible og uselektive hemmere av enzymet monoaminoksidase (MAO). Midlene er ikke markedsført i Norge, men fremfor alt fenelzin forskrives i en viss utstrekning på registreringsfritak.
Enzymet monoaminoksidase (MAO) finnes i to former, MAO-A og MAO-B. MAO-A inaktiverer i første rekke serotonin og noradrenalin, men også tyramin og andre sentralstimulerende og vasoaktive aminer. MAO-B inaktiverer dopamin. Fenelzin, tranylcypromin og isokarboksasid blokkerer både MAO-A og MAO-B. Dette fører til en økning av nivåene av serotonin, noradrenalin og dopamin, i første rekke i synapsespaltene i sentralnervesystemet, men også ved de respektive reseptorene i perifere vev. Halveringstiden til midlene er fra én til noen få timer, men fordi de blokkerer enzymet irreversibelt, må kroppen produsere nytt enzym før enzymaktiviteten normaliseres. Dette tar omtrent to uker.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på forfatternes egen erfaring innen feltet, supplert med ikke-systematiske litteratursøk i PubMed.
Bivirkninger
De fleste bivirkningene skyldes økte nivåer av serotonin i sentralnervesystemet og er således de samme som er kjent fra behandling med selektive serotoninreopptakshemmere. Mange av bivirkningene er relativt milde og vil bedres spontant selv om behandlingen kontinueres, mens andre er alvorlige og potensielt livstruende (1 – 4 ).
En av de alvorligste bivirkningene er hypertensiv krise, som blant annet kan føre til hjerneødem og intrakranial blødning med fatalt utfall hvis ikke adekvat behandling iverksettes umiddelbart. Pasientene må derfor følges opp med regelmessige blodtrykkskontroller, hyppig til å begynne med og deretter sjeldnere. De aller fleste tilfellene av hypertensiv krise er rapportert hos pasienter som har inntatt spesielle matvarer eller brukt interagerende legemidler. Symptomene er kraftig hodepine, eventuelt med nakkestivhet, kvalme eller oppkast, svette, synsforstyrrelser, psykomotorisk uro og varierende grad av nevrologiske utfall (1 – 4 ).
Også mindre alvorlige endringer i blodtrykk, både hypertensjon og ortostatisk hypotensjon, kan forekomme. Eksisterende hypertensjon og alvorlig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom anses for å være en kontraindikasjon for bruk av MAO-hemmere.
En annen alvorlig bivirkning er serotonergt syndrom (5 ). Symptomene er i hovedsak psykiske (forvirring, uro, agitasjon, delirium, koma), nevromuskulære (tremor, hyperrefleksi, myoklonus, ataksi, kramper) og autonome (kraftig svette, høy feber, diaré, takykardi, takypné). I sin fulminante form kan syndromet være livstruende og kreve intensivbehandling. Det oppstår i all hovedsak når MAO-hemmere kombineres med andre legemidler som virker ved å øke serotoninaktiviteten i synapsene i hjernen.
Interaksjoner med mat og drikke
Hemmingen av MAO-A medfører at tyramin, som finnes i visse matvarer, ikke blir inaktivert i tarmveggen og leveren før det når systemsirkulasjonen. Dermed vil tyramin frigjøre noradrenalin fra nerveterminaler nær blodkar. Når heller ikke noradrenalin kan inaktiveres på vanlig måte, fører dette til perifer vasokonstriksjon med blodtrykksøkning og eventuelt hypertensiv krise som resultat.
Tyramin dannes fra aminosyren tyrosin. Det er mye tyrosin i proteinrik kost, som kjøtt, fisk og ost. Når slik mat lagres, omdanner mikroorganismer tyrosin til tyramin. Matvarer som har gjæret over lang tid inneholder tyramin naturlig. Tyramininnholdet i en del mat og drikke er gjengitt i tabell 1 (6 – 9 ).
Tabell 1 Innhold av tyramin i en del mat og drikke
Matvare/type drikk
Innhold av tyramin (mg/100 g)
Oster
Roquefort
1 – 50
Brie
0 – 50
Camembert
0 – 150
Cheddar
1 – 50
Edamer
10 – 20
Gorgonzola
5 – 80
Mozarella
2 – 40
Kjøttvarer
Kyllinglever
10
Okselever
0 – 30
Salami
0 – 100
Pepperoni
0 – 20
Fiskeprodukter
Kaviar
70
Sursild, kryddersild etc.
300
Andre matvarer
Avokado
0 – 20
Bananer, skall
5 – 7
Bananer, fruktkjøtt
0 – 1
Gjær
10 – 300
Sauerkraut
5 – 6¹
Soyasaus
0 – 90
Drikke
Champagne
0 – 1,8²
Hvitvin
0 – 0,62,3
Portvin
< 0,2²
Rødvin
0 – 0,92,3,4
Sherry
< 0,4²
Øl, flaske/boks
0 – 12,3
Øl, fat
2 – 10²
[i]
I kontrollerte studier har den gjennomsnittlige tyramindosen som trengs for å øke systolisk blodtrykk med 30 mm Hg vært 8 – 33 mg (9 ). Basert på kasuistikker er det anslått at et inntak av 8 – 20 mg tyramin kan være nok til å utløse en svært kraftig blodtrykksstigning (9 ). Det er store variasjoner i tyramininnholdet i en og samme matvare, og det eksakte tyramininnholdet i en gitt porsjon mat kan derfor ikke forutsies (6 – 8 ). For å være på den sikre siden, bør en rekke matvarer og drikkevarer unngås eller kun inntas i små mengder (fig 1):
Figur 1 Oversikt over mat og drikke som er forbundet med spesielle restriksjoner hos pasienter som bruker irreversible, uselektive MAO-hemmere
Oster som har gjennomgått en modningsprosess eller vært lagret i lengre tid. Blåmuggost (Norzola, Saga, blå Castello, roquefort m.fl.) og hvitmuggost (camembert, brie m.fl.) bør unngås helt. Vellagrede/modnede gule oster som cheddar, edamer og mozarella bør inntas med stor forsiktighet.
Kjøtt og fisk som er behandlet med røyking, salting, tørking og/eller lengre tids lagring. Kjøttvarer som salami, spekepølse, spekeskinke og fenalår samt fisk som er gravet, raket eller røykt, bør unngås. Det samme gjelder spekesild, alle typer sild i lake, samt ansjos og gaffelbiter.
Enkelte andre matvarer. Lever av kylling og storfe, ølgjær, buljongpulver, soyasauser og avokado bør unngås. Noen pasienter kan ha fått beskjed om at de skal unngå sjokolade, yoghurt og banan, men dette er ikke nødvendig.
Visse typer drikke. Sherry og portvin kan inntas i små mengder, og inntak av 1 – 2 glass rødvin eller hvitvin er akseptabelt. Kombinasjonen ost og vin vil av naturlige grunner by på spesielle problemer. Fatøl bør unngås, men øl på boks og i flaske kan inntas i små mengder (i størrelsesorden 0,33 l). Det samme gjelder alkoholfritt øl og vin.
Interaksjoner med legemidler
Den irreversible enzymhemmingen medfører at interaksjoner med andre legemidler ikke bare kan oppstå under pågående bruk, men også de første to ukene etter seponering av MAO-hemmeren.
Serotonerge legemidler
Alle legemidler som hemmer reopptak av serotonin fra synapsespaltene i hjernen gir en kraftig økt risiko for serotonergt syndrom i kombinasjon med en MAO-hemmer. Slike midler er derfor kontraindiserte (1 – 4 , 9 ). Dette gjelder selektive serotoninreopptakshemmere, venlafaksin, duloksetin og trisykliske antidepressiver som klomipramin og amitriptylin. Det er imidlertid også rapportert ugunstige effekter ved kombinasjon med rene noradrenalinreopptakshemmere som nortriptylin, og det er derfor vanlig å kontraindisere alle trisykliske antidepressiver. Også sibutramin og bupropion har serotonerge effekter og bør ikke kombineres med MAO-hemmere.
De fleste serotoninreopptakshemmere har en halveringstid på 1 – 2 døgn, noe som medfører at det tar 5 – 10 dager fra seponering til de er ute av kroppen. Derfor skal behandling med en MAO-hemmer ikke startes før 1 – 2 uker etter seponering av disse midlene. For fluoksetin er det nødvendig med fem ukers intervall mellom seponering og oppstart med MAO-hemmeren. Ved bytte fra en MAO-hemmer til et serotonergt middel må pausen være minst to uker.
Heller ikke johannesurt eller tryptofan bør kombineres med MAO-hemmere, mens litium, mianserin og mirtazapin kan brukes med forsiktighet.
Av opioidanalgetika har petidin og tramadol serotonerge effekter og bør ikke kombineres med MAO-hemmere (9 ). Kodein og morfin kan brukes med forsiktighet.
Sympatikomimetika
Siden en viktig inaktiveringsvei for noradrenalin blokkeres av MAO-hemmere, bør legemidler som virker ved å frigjøre noradrenalin fra nerveterminalene (indirektevirkende sympatikomimetika) ikke kombineres med MAO-hemmere (1 – 4 , 9 ). Eksempler på slike midler er amfetamin, metylfenidat, efedrin, fenylefrin, fenylpropanolamin og metaraminol. Årsaken til at disse kombinasjonene er kontraindisert, er at det vil oppstå en overstimulering av adrenerge kardiovaskulære reseptorer, med kraftig perifer vasokonstriksjon og blodtrykksstigning som resultat.
Direktevirkende adrenerge agonister til systemisk bruk, som noradrenalin og adrenalin, kan kombineres med MAO-hemmere, men forsiktighet bør utvises. Direktevirkende agonister til lokalbehandling (slimhinneavsvellende nesespray, beta-2-agonister til inhalasjon) kan brukes uten videre.
Andre interaksjoner
Siden MAO-hemmerne også blokkerer MAO-B, som inaktiverer dopamin, vil det være en økt risiko for dopaminerg overstimulering hvis midlene kombineres med levodopa eller visse andre antiparkinsonmidler. MAO-hemmere har en viss hypoglykemisk effekt, og nøye oppfølging av blodglukoseverdiene er nødvendig hos pasienter som bruker insulin eller andre antidiabetika. Buspiron bør ikke kombineres med MAO-hemmere. Antipsykotiske midler, med unntak av levomepromazin, kan kombineres med MAO-hemmere.
Bruk av MAO-hemmere i forbindelse med anestesi er spesielt problematisk, siden det ofte er påkrevd å bruke sympatikomimetika for å opprettholde et adekvat blodtrykk. Det anbefales derfor å seponere MAO-hemmere to uker før anestesi.
Praktiske råd
Alle pasienter bør utstyres med en liste over matvarer og drikkevarer med restriksjoner samt hvilke legemidler som er kontraindiserte i kombinasjon med MAO-hemmere. Pasientene må instrueres i at de alltid i forbindelse med lege- eller tannlegebesøk må opplyse om at de bruker en MAO-hemmer. Ved slike besøk bør de også ha med seg listen over legemidler som er kontraindisert, siden denne typen informasjon ofte er vanskelig tilgjengelig for legen/tannlegen. Flere større psykiatriske avdelinger har utarbeidet skriftlig informasjonsmateriell til pasienter som bruker MAO-hemmere.
