Til tross for betydelige fremskritt innen forskning på aterosklerose og behandling, befinner aterosklerotiske komplikasjoner seg fremdeles på toppen av listen over dødsårsaker i den vestlige verden. I dag betraktes aterosklerose ikke lenger som en ren kolesterolavleiringssykdom, men som en kompleks betennelsessykdom i åreveggen (1 ).
Både hjerteinfarkt og hjerneslag er komplikasjoner av aterosklerotisk karsykdom, en mangeårig prosess som er preget av endotelial dysfunksjon, fortykkelse av intima, avleiring av lipoproteiner og innvandring og opphopning av betennelsesceller.
Vi belyser den rollen betennelsesprosesser spiller i utviklingen av aterosklerose og medfølgende komplikasjoner og diskuterer om betennelsesmarkøren høysensitivt C-reaktivt protein (hs-CRP) kan brukes i risikovurderingen.
Materiale og metode
Grunnlaget for artikkelen er et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed med et skjønnsmessig utvalg av artikler basert på forfatternes erfaring innen feltet.
Aterosklerose – en betennelsessykdom
At aterosklerose er en systemisk inflammatorisk sykdom, ble opprinnelig vist i dyremodeller, der fettrik diett førte til binding av monocytter til endotelceller på innsiden av arterier (2 ). Spesielt områder med periodevis mye blodturbulens er utsatt for utviklingen av aterosklerose (3 ). Bindingen av betennelsesceller støttes av overflateproteiner kalt adhesjonsmolekyler. Monocyttene vandrer gjennom endotelcellelaget og gjennomgår en forvandling til makrofager, som fagocytterer oksiderte «low density lipoprotein» (LDL)-partikler og apoptotiske cellefragmenter. Opphopning av kolesterol i makrofagenes cytoplasma er kjennetegnet på såkalte skumceller. Aktiverte makrofager presenterer så oksiderte LDL-fragmenter på overflaten, som aktiverer T-lymfocytter. Det oppstår en kaskade av aktivering av immunkompetente celler med frisetting av inflammatoriske cytokiner, proteaser og celletoksiske radikaler (fig 1) (4 ). Aktivering av betennelsescellene fører til frisetting av proteolytiske enzymer, cytokiner og vekstfaktorer for glatte muskelceller, som bidrar til utviklingen av plakket. Betennelsescellene er ikke diffust fordelt i plakket, men akkumuleres rundt den fettrike kjernen og i den fibrøse kappen (5 ). Graden av denne inflammasjonen i det aterosklerotiske plakket bestemmer også risikoen for plakkruptur, som ofte er den tilgrunnliggende prosess for den akutte koronare hendelsen (6 ). Betennelsen spiller således en sentral rolle i alle faser av sykdomsprosessen, fra avleiringen av lipider til ruptur av aterosklerotiske plakk med påfølgende trombotiske komplikasjoner (fig 2).
Figur 1 Initiering av inflammasjon i karveggen. Oksidert LDL-kolesterol aktiverer endotelcellene (1 ), som reagerer med å presentere overflateproteiner på blodsiden (2 ). Monocytter binder seg til disse adhesjonsmolekylene (3 ), vandrer gjennom endotelet (4 ) og gjennomgår en forvandling til makrofager (5 ). Makrofagene fagocytterer kolesterol og blir til såkalte skumceller. Disse skumcellene spiller en sentral rolle i utviklingen av plakk og frigjør cytokiner og proteaser (6 ), som virker betennelsesstimulerende og destabiliserer aterosklerotiske plakk.
Figur 2 Skjematisk tegning av et «ustabilt plakk» med ruptur og trombose. Skumceller akkumuleres i den fibrøse kappen av et plakk. I et samspill mellom betennelsesceller som makrofager, T-lymfocytter, mastceller, glatte muskelceller, lipider og cytokiner kan det oppstå en rift i endotelet, som fører til at blodet kommer i kontakt med trombogene overflater som aktiviserer det endogene koagulasjonssystemet. Konsekvensen er en trombe, som kan gi iskemiske symptomer.
Bindevevssykdommer og inflammasjon
Det finnes flere eksempler på sammenheng mellom systemisk inflammasjon og inflammasjon i koronarkar. Pasienter med bindevevssykdommer, som revmatoid artritt, har forhøyet hs-CRP-nivå og også økt forekomst av kardiovaskulær sykdom (7 ). Flere typer betennelsesceller som danner infiltrater i ledd og leddkapsler hos disse pasientene, kan gjenfinnes i aterosklerotiske plakk (8 ). Hos pasienter med betent tannkjøtt (periodontitt) er det vist at intensiv mekanisk behandling fører til en akutt kortvarig systemisk inflammasjon med økning av betennelsesmarkører som hs-CRP og en ledsagende endotelial dysfunksjon (9 ). Behandling av tannkjøttet er i samme studie ledsaget av bedret endotelfunksjon ved to og seks måneders oppfølging.
Infeksjoner og vaksine
Forekomsten av hjerteinfarkt og hjerneslag varierer sesongavhengig, med høyest forekomst i vintermånedene. I vintersesongen er det også høyere frekvens av øvre luftveisinfeksjoner, som ofte er relatert til influensa. En stor epidemiologisk studie viser at akutte infeksjoner i øvre luftveier gir omtrent fem ganger økt risiko for hjerteinfarkt og tre ganger økt risiko for hjerneslag gjennom de første tre dagene, før risikoen avtar gradvis (10 ). Dette er bekreftet i studier av influensaepidemier der man har vist en samtidig økt forekomst av koronare dødsfall bekreftet ved autopsi under epidemiene (11 ). Vaksinasjon mot influensa reduserte risikoen for iskemiske koronare hendelser hos pasienter med koronar hjertesykdom i en placebokontrollert randomisert polsk studie med 658 koronarsyke pasienter (12 ). Imidlertid foreligger det ingen stor nok prospektiv randomisert studie der man kan vurdere effekten av influensavaksine på kardiovaskulær dødelighet i primær- eller sekundærprofylaktisk øyemed.
Mens American Heart Association (AHA) anbefaler influensavaksine for alle pasienter med koronar hjertesykdom (klasse IB-anbefaling) (13 ), begrenser European Society of Cardiology (ESC) i sine retningslinjer fra 2008 anbefalingen til pasienter med symptomatisk hjertesvikt (klasse IIa C-anbefaling) (14 ).
C-reaktivt protein og hjerte- og karsykdom
CRP er et akuttfaseprotein som hovedsakelig produseres i leverceller som respons på cytokiner som interleukin-6 og tumornekrosefaktor-α (15 ). I klinisk arbeid anvendes CRP som en ikke-spesifikk markør for betennelse og vevsskade. Moderne analyseteknikk for CRP med deteksjonsgrenser ned mot 0,1 mg/l gjør det nå mulig å bruke mikro-CRP eller «high-sensitivity-CRP» (hs-CRP) (CRP < 5 – 10 mg/l) som markør for kardiovaskulær risiko. CRP har en halveringstid på cirka 20 timer og er relativt stabil over tid med en reproduserbarhet sammenliknbar med blodtrykket eller kolesterolmålinger (16 ). Mange studier har vist at hs-CRP er en uavhengig prediktor for hjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag og kardiovaskulær død i populasjoner med og uten etablert hjerte- og karsykdom (17 , 18 ). Pasientene kan deles inn i grupper med lav, middels og høy risiko avhengig av hs-CRP-verdier (< 1, 1 – 3, og > 3 mg/l) (19 ). Man bruker gjennomsnittet av to CRP-målinger, tatt med minst to ukers mellomrom. Ved verdier over 10 mg/l skal testen gjentas og pasienten undersøkes for infeksjon eller inflammasjon (19 ). Videre kan forhøyet hs-CRP-nivå predikere utviklingen av type 2-diabetes og hypertensjon (20 , 21 ) og er assosiert med det metabolske syndrom (18 ).
Basert på tradisjonelle risikofaktorer i Framingham Risk Score kan man estimere en persons risikonivå for å utvikle hjerte- og karsykdom til lav (0 – 10 % tiårsrisiko), middels (10 – 20 %) og høy (over 20 %) (22 ). Supplement med hs-CRP-verdi påvirker denne risikostratifiseringen ved en omklassifisering av opptil 30 % av individer med middels høy risiko til klinisk relevante høyere eller lavere risikokategorier. Betydningen av hs-CRP-nivå for risikovurderingen i denne analysen var like stor som LDL-kolesterolnivå, hypertensjon og røyking (23 ).
I Reykjavik Hjertestudien, en prospektiv undersøkelse som evaluerte nytten av betennelsesmarkører for prediksjon av koronarsykdom, konkludert man på den annen side med at hs-CRP-verdien kun marginalt bidro til risikovurderingen etter justering for etablerte risikofaktorer (16 ). En posthocanalyse der man delte pasientene inn i grupper tilsvarende CRP-nivåer > 3 mg/l og ≤ 1 mg/l, viste imidlertid en multivariatjustert oddsratio (OR) for gruppen med CRP > 3 mg/l på 1,7 (95 % KI 1,4 – 2,0), sammenliknbar med OR for røyking på 1,8 (95 % KI 1,5 – 2,0) (24 ).
Hs-CRP og statiner
I PROVE-IT-TIMI 22-studien, der man sammenliknet behandlingen med to statiner hos pasienter med akutt koronarsyndrom, så man at pasienter med hs-CRP ≥ 2 mg/l hadde en høyere risiko for kardiovaskulære hendelser enn dem med lavere hs-CRP (3,1 versus 2,4 per 100 pasientår). Dette gjaldt også for pasienter som fikk senket LDL-kolesterolnivået under 1,8 mmol/l (25 ). Ut ifra denne studien er det foreslått å måle hs-CRP-nivået en måned etter optimal opptitrert kolesterolsenkende behandling for å vurdere eventuelle videre sekundærprofylaktiske tiltak.
I REVERSAL-studien, der man brukte intrakoronar ultralyd for å kvantifisere ateromutbredelsen i koronarkar under behandling med statiner, så man størst tilbakegang av ateromstørrelsen i gruppen som oppnådde både lavt LDL-nivå og lavt hs-CRP-nivå (26 ). Selv om hs-CRP-verdien er nyttig som uavhengig risikomarkør for nye hendelser, og nivået kan senkes med statiner uavhengig av reduksjonen i LDL-kolesterolnivå, anbefales det ikke å bruke hs-CRP isolert som indikator for å igangsette sekundærprofylaktiske behandlingstiltak (19 ). Imidlertid bør dette kanskje revurderes i lys av resultatene fra den nylig publiserte JUPITER-studien (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), som var en internasjonal, placebokontrollert, randomisert multisenterstudie, der 17 802 personer (menn > 50 år og kvinner > 60 år) uten kjent hjerte- og karsykdom og med lav LDL-kolesterolverdi (< 3,4 mmol/l) ble inkludert.
Studiedeltakere ble vurdert som risikoindivider for koronar hjertesykdom kun på bakgrunn av forhøyet hs-CRP på > 2 mg/l. Intervensjonen besto av 20 mg av statinet rosuvastatin eller placebo (27 ). Studien ble avbrutt tidlig, etter en gjennomsnittlig oppfølging på knapt to år, på grunn av en signifikant reduksjon av hjerte- og karrelatert sykelighet og dødelighet i behandlingsgruppen. Når det gjelder harde klinisk endepunkter (hjerteinfarkt, hjerneslag eller kardiovaskulær død) var den absolutte og relative risikoreduksjonen på henholdsvis 0,9 % og 47 %. Det betyr at 120 friske individer må behandles i to år for å forhindre en klinisk hendelse. Det tilsvarer en kostnad på cirka 300 000 amerikanske dollar per hendelse (basert på en pris på 3,45 dollar per rosuvastatintablett).
C-reaktivt protein – markør, patogen eller begge deler?
Den fysiologiske rollen til CRP er ikke fullstendig klarlagt, og om den kun er en markør eller deltar direkte i patogenesen av den aterosklerotiske prosess og dens komplikasjoner, er et omdiskutert emne. Infusjon av rekombinant CRP hos friske individer er vist å føre til en økning av inflammatoriske og protrombogene cytokiner og nedsatt tilgjengelighet av nitrogenoksid (28 ). CRP aktiverer videre humane endotelceller, som resulterer i økt presentasjon av adhesjonsmolekyler (29 ). Infundert CRP er også vist å gi økt infarktstørrelse i rotteforsøk, men effekten kunne blokkeres ved å gi en CRP-hemmer (30 ). In vitro fører CRP til økt produksjon og aktivitet av metalloproteinaser (31 ), som spiller en viktig rolle i destabiliseringen av aterosklerotiske plakk. Forhøyet hs-CRP-nivå er dessuten forbundet med endotelcelledysfunksjon (32 ) og er høyt korrelert med alle komponenter av det metabolske syndromet (18 ).
Hs-CRP og retningslinjer
I retningslinjene til ESC fra 2007 er ikke CRP anbefalt til bruk i risikostratifiseringen i den kliniske hverdag (33 ). Imidlertid anbefaler man i retningslinjene til ESC om forebygging av kardiovaskulær sykdom fra 2008 å vurdere måling av hs-CRP-nivå hos personer med prematur eller aggressiv kardiovaskulær sykdom (på lik linje med lipoprotein (a), fibrinogen og homocystein) (34 ). Også American Heart Association anbefaler å bruke hs-CRP-måling i risikovurderingen for koronarsykdom i primærprofylaktisk øyemed som supplement til etablerte risikofaktorer (19 ).
Hs-CRP i klinisk arbeid
Det europeiske SCORE-prosjektet (Systematic COronary Risk Evaluation) er en modell for å vurdere tiårsrisiko for kardiovaskulær dødelighet basert på europeiske studier (35 ). Hs-CRP-verdien kan være nyttig i vurderingen av pasienter med en estimert SCORE-risiko på ≥ 5 %, der retningslinjene indikerer igangsettelse av medikamentell behandling som valgfritt. Videre vil hs-CRP-verdi kunne brukes hos høyrisikoindivider (≥ 5 % risiko etter SCORE) med oppnådd LDL-mål for å vurdere om sekundærprofylaktiske tiltak er tilstrekkelig.
Det manglende bindeledd
Hvorfor fører betennelse til økt risiko for hjerte- og karsykdom? Det er godt dokumentert at betennelsesprosesser er forbundet med nedsatt funksjon av endotelceller (32 ). Endotelcellene danner en biologisk aktiv skillevegg mellom blodet og kroppens organer. Denne skilleveggen regulerer muskeltonusen i arterier og arterioler og forhindrer danning av blodpropp i blodkarene ved å hemme blodplater og betennelsesceller. Nedsatt funksjon av endotelcellene finner man hos pasienter med høy kardiovaskulær risikoprofil basert på tradisjonelle risikofaktorer (36 ). Såkalt endotelcelledysfunksjon er derfor en direkte årsak til økt fare for iskemi og trombose i iskemisensitive målorganer som hjerte og hjerne. Betennelse er også en protrombogen tilstand med en forskjøvet likevekt mellom trombose og trombolyse i retning av det førstnevnte. Det er diskutert om infeksjoner kan føre til en lavgradig persisterende betennelsesprosess, men intervensjonsstudier med antibiotika kunne ikke bekrefte denne hypotesen (37 ). Man antar at lokal inflammasjon med frisetting av betennelsesmarkører har en systemisk proaterogen og protrombogen effekt som virker ved å destabilisere arteriosklerotiske plakk (38 ). Endotelcellene reagerer på samme måten på dyslipidemi, høyt blodtrykk og hyperglykemi, som på proinflammatoriske cytokiner. Resultatet er en økt ekspresjon av adhesjonsmolekyler, som anses å være et initialt skritt i utviklingen av aterosklerose (17 ).
Konklusjon
Mennesker med kroniske betennelsessykdommer som leddgikt eller bindevevssykdommer, har økt risiko for hjerte- og karsykdom. Akutte infeksjoner gir forbigående økt risiko for hjerte- og karhendelser. Vaksinasjon mot influensavirus er forbundet med redusert forekomst av iskemiske koronare hendelser og bør kanskje tilbys eldre pasienter med koronar hjertesykdom.
Det er godt dokumentert at hs-CRP-nivå kan predikere risiko for hjerte- og karsykdom uavhengig av andre etablerte risikofaktorer. JUPITER-studien viser at «friske» personer uten hyperkolesterolemi, men med moderat risiko for hjerte- og karsykdom og hs-CRP > 2mg/l, profitterer på behandling med rosuvastatin. Retningslinjene bør revurderes i lys av resultatene fra JUPITER-studien.
