Hypertensjonsbehandling med tiazider har tiltatt betydelig i Norge i løpet av det siste tiåret. Dette skyldes dels at doseringsanbefalingene er endret slik at behandlingen gir færre bivirkninger, og at det har vært en økende bevissthet om kostnadssiden ved hypertensjonsbehandling. Innen forebyggende kardiologi er tiazidbehandling blant de mest kostnadseffektive medikamentelle behandlingene vi kjenner. Forebygging av primære endepunkter som cerebrovaskulær sykdom, kardiovaskulær mortalitet og hjertesvikt er veldokumentert.
Tiazidbehandling har vært en hjørnestein i behandlingen av pasienter med høyt blodtrykk siden antihypertensiver ble introdusert på i 1950-årene. Etter en periode der stadig nye og ifølge markedsføringen langt bedre antihypertensiver kom på markedet, tapte behandlingen terreng. Omsetningen ble mer enn halvert i perioden 1986–90 (1 ). Noe av forklaringen var at tidligere brukte doser var beheftet med metabolske bivirkninger. Med nye anbefalinger om dosering tok bruken av disse midlene seg opp igjen fra midten av 1990-årene. Da Stortinget vedtok at tiazider skulle være førstevalgsmedikament hos pasienter med ukomplisert hypertensjon, skjøt utviklingen ytterligere fart. Tiazidvedtaket ble satt ut i livet i 2004, og tiazidbruken ble nesten tredoblet i 2003–07. I tillegg brukes tiazider i dag spesielt mye i kombinasjon med angiotensinkonvertasehemmere (ACE-hemmere) og angiotensinreseptorblokkere (2 ). Behandlingen representerer en av de mest kostnadseffektive intervensjoner innen forebyggende kardiologi (3 ).
Materiale og metode
Denne oversikten bygger på et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed og på personlig samlede artikler fra fagfeltet. Forfatteren var medlem i en gruppe som utarbeidet retningslinjer for medikamentell primærforebygging av hjerte- og karsykdom, på oppdrag fra Helsedirektoratet. Artikkelen støtter seg også til dokumenter og metaanalyser som ble laget i forbindelse med dette arbeidet.
Målet med blodtrykksbehandling
Målet med blodtrykksbehandlingen er først og fremst å forebygge hjerte- og karsykdommer. Derfor er det maktpåliggende at klinikere benytter medikamenter som er dokumentert effektive på harde endepunkter som sykdom og død.
Blodtrykksmedikamenter godkjennes uten slik dokumentasjon, og dessverre har vi i Norge hatt en tendens til å benytte nyere og mer kostbare blodtrykksmidler uten at slike har hatt nødvendig dokumentasjon. De nye retningslinjene fra Helsedirektoratet anbefaler utvetydig at krav til dokumentasjon på harde endepunkter skal ligge til grunn for valg av medikamenter til blodtrykksbehandling (4 ). Vi må også finne en behandling som tolereres godt av den enkelte pasient. Derfor er dialog om eventuelle bivirkninger en sentral oppgave for klinikeren.
Kravet om kostnadseffektivitet i medisinen og i blodtrykksbehandlingen vokser, selv om dette har vært nedfelt i etiske regler for leger og i helselovgivningen i lang tid. Tiazidbehandling er dokumentert som effektiv behandling i forhold til harde endepunkter (5 , 6 ). Den tolereres godt og kan som regel opprettholdes over lang tid med få bivirkninger sammenliknet med andre blodtrykksmidler (7 ). Ikke minst er det en kostnadsbesparende intervensjon ved at besparelsene med færre sykdomstilfeller og dødsfall overstiger utgiftene til behandling (3 , 8 ).
Høyrisikopasienter
Klinikeren må være bevisst på at risiko for sykdom og død varierer sterkt mellom pasienter som har identisk blodtrykk i utgangspunktet eller som har fått identisk blodtrykksreduksjon av medikamentell behandling. Derfor er det nødvendig med dokumentert tilleggsbehandling til definerte høyrisikopasienter, som for eksempel pasienter som røyker eller som har diabetes. Vår kliniske oppgave er å behandle «høyrisikosyndromet». Vårt fokus må derfor være bredere enn bare rettet mot blodtrykket. Det er ofte nødvendig å bruke mer enn ett blodtrykksmiddel, men den kliniske kompetansen krever mer enn å oppnå adekvat blodtrykksreduksjon. Klinikeren skal avpasse og anbefale tilstrekkelig antall veldokumenterte legemidler for å forebygge kardiovaskulær sykdom avhengig av pasientens totale utgangsrisiko (4 ). Blodtrykksmedisin er bare ett av flere aktuelle tiltak for å forebygge iskemisk sykdom.
Virkning og bivirkning
Den forebyggende effekten av tiazider er tydeligst ved slag, hjertesvikt og kardiovaskulær dødelighet (4 –6 ). Lavdose tiazidbehandling har også vist forebyggende effekt på kransåresykdom, men denne effekten er best dokumentert hos eldre og hos diabetikere (4 , 6 ). Også på totalmortaliteten er det påvist effekt (6 ). Disse diuretika virker på den første del av distale tubuli ved å hemme reabsorpsjonen av natrium (fig 1). Derved øker utskillingen av natrium, klorid og vann. Etter en tids bruk vil effekten sannsynligvis også avhenge av en dilaterende effekt på arterioler (9 ). Pasienter som har brukt tiazider i noen uker, har lite eller ingen subjektive begrensninger i form av økt vannlating.
Figur 1 Virkningsmekanismer for tiazider og noen andre blodtrykksmidler på nyretubuli
Metabolske bivirkninger var tidligere ganske ofte forbundet med denne behandlingen, da de anbefalte maksimaldosene var 4–8 ganger det som i dag anbefales (1,25–2,5 mg bendroflumetiazid eller 12,5–25 mg hydroklortiazid). Dose-respons-sammenhenger er best testet for bendroflumetiazid (10 ). Alle doser mellom 1,25 mg og 10 mg hadde identisk blodtrykkssenkende effekt (litt over 10 mm Hg diastolisk blodtrykksreduksjon), men med økende doser tilkom metabolske bivirkninger i økende omfang: hypokalemi, hyperurikosemi, dyslipidemi og hyperglykemi. Den laveste dosen var kun assosiert med økte serumnivåer av urinsyre (10 ). I klinisk praksis er det av og til nødvendig å seponere tiazidbehandling hos pasienter fordi de får gjentatte anfall av podagra.
Flere studier i de senere år har vist at tiazider og betablokkere sammenliknet med nyere antihypertensiver medfører en økning i insidensen av diabetes type 2 (11 , 12 ), selv om dette ikke er et obligat funn (13 ). I flertallet av studiene som dokumenterer økt diabetesinsidens, er betablokkere og tiazider gitt i kombinasjon i den gruppen som sammenliknes med komparentmedisinene. Den gjennomsnittlige økningen av serum-glukosenivå har vært liten, og den forebyggende effekten på harde endepunkter har vært like stor i den gruppen som har eller utvikler diabetes som blant de øvrige (12 , 13 ). Likevel viser noen få studier at for eksempel ACE-hemmer gir bedre beskyttelse enn tiazid og betablokker av primære endepunkter hos dem som har eller som vil utvikle diabetes (11 ).
Det er uenighet om hvilken relevans dette skal få for det kliniske arbeid. De nye retningslinjene fra Helsedirektoratet har formulert at kombinasjonen av betablokkere og tiazider ikke er å anbefale i primærprofylakse, fordi økt forekomst av diabetes er en tilleggsbyrde for pasienter og helsevesen som kan unngås. De fleste studier viser at tiazider har god forebyggende effekt hos dem som har eller utvikler diabetes. Det er derfor ingen sterke argumenter for at ikke tiazider skal velges som førstevalg også hos pasienter med ukomplisert diabetes og høyt blodtrykk. Hos pasienter med nyreskade vil det imidlertid være gode grunner for å velge ACE-hemmer som det primære valg.
Praktiske råd
De fleste retningslinjer om hypertensjonsbehandling er enig om at man kan starte med ett blodtrykksmedikament ved mild og moderat hypertensjon (14 ). Som regel vil dette være en sunn og forsvarlig behandlingsstrategi ved alle former for hypertensjon med mindre pasienten har malign hypertensjon eller symptomatisk sykdom. Klinikeren vil da være i stand til å monitorere effekten av ett og ett medikament og vil også kunne identifisere sannsynlige bivirkninger av behandlingen. Det er også vanskelig på forhånd å forutse hvem som har adekvat effekt av hvert enkelt medikament.
I retningslinjedokumentet fra Helsedirektoratet er tiazider identifisert som ett av tre medikamenter med tilnærmet identisk kostnadseffektivitet. De to andre er kalsiumblokkere og ACE-hemmere (4 , 8 ). I den forebyggende behandlingen har klinikeren som regel rimelig god tid til å instituere og følge opp pasienten. Dersom ikke effekten av tiazidbehandlingen er tilfredsstillende i løpet av noen måneder, kan behandlingen suppleres ved at man velger et kombinasjonspreparat med for eksempel en ACE-hemmer. Foreløpig er angiotensinreseptorblokkere mindre kostnadseffektive enn de ovenfornevnte alternativene, men det er mulig at denne medikamentklassen i fremtiden kan bli konkurransedyktig på kostnad sett mot effekt. For pasienter med bivirkninger av ett eller flere av de førstvalgte legemidlene, vil selvfølgelig den sistnevnte medikamentgruppen være indisert.
