Observasjonelle og randomiserte studier har dokumentert positive kardiovaskulære effekter av omega-3-fettsyrer brukt i primær- og sekundærprofylakse av hjertesykdom (1–9). Mekanismen bak disse effektene og konsekvensene for terapeutiske anbefalinger har vært omdiskutert. Hensikten med denne artikkelen er å gi en oppdatert oversikt over bruken av omega-3-fettsyrer i forebygging av hjertesykdom og å konkretisere terapeutiske anbefalinger til ulike pasientgrupper.
Materiale og metode
Artikkelen er basert på ikke-systematisk litteratursøk i databasene Medline, ScienceDirect og Embase samt egen klinisk erfaring i behandling og forebygging av hjerte- og karsykdom.
Struktur og funksjon
Flerumettede fettsyrer finnes i form av omega-3-fettsyrer og omega-6-fettsyrer. De langkjedede omega-3-fettsyrene med 20 eller flere karbonatomer har marint opphav. De viktigste er dokosaheksaensyre (DHA; C22:6n-3) og eikosapentaensyre (EPA; C20:5n-3). Det første tallet angir antall karbonatomer, det andre antall karbon-karbon-dobbeltbindinger og det siste angir posisjonen av første dobbeltbinding fra den n-terminale (omega) enden av molekylet (10).
Alfalinolensyre (ALA; C18:3n-3) og omega-6-fettsyrene syntetiseres av planter. Kilder til alfalinolensyre er planteoljer og en del grønnsaker, og fettsyren kan kun i begrenset grad omdannes til EPA og DHA i menneskekroppen (8, 9). Omega-6-fettsyrene finnes i store mengder i fullkorn og vegetabilske oljer. Den humane organismen mangler enzymer som er nødvendig for å innføre en omega-3- eller omega-6-binding. Omega-3- og omega-6-fettsyrene er derfor essensielle og må inntas via kostholdet (10).
Aterosklerotisk plakk består av en nekrotisk lipidkjerne med rikelige mengder inflammatoriske celler omgitt av en fibrøs kappe. Ustabile plakk har en stor nekrotisk kjerne, og den fibrøse kappen er tynnere enn hos stabile plakk (8, 9, 11). Akutt koronarsyndrom skyldes vanligvis ruptur av det aterosklerotiske plakket – med påfølgende aktivering av hemostasesystemet, trombedanning, iskemisk muskelskade og eventuelt arytmi (8, 12). Plakkets størrelse og stabilitet avhenger av en rekke faktorer. Hos personer med homozygot familiær hyperkolesterolemi, som er født med kolesterolnivåer i størrelsesorden 15–25 mmol/l, anses kolesterol som en tilstrekkelig årsak til plakkdanning. Disse pasientene får hjerte- og karsykdom allerede som barn hvis de ikke behandles med kolesterolsenkende medikamenter og LDL-aferese (13). Motsatt medfører mutasjoner som gir reduksjon i LDL-kolesterolnivået betydelig redusert risiko for å utvikle aterosklerotisk hjertesykdom (14, 15).
Omega-3-fettsyrenes funksjon er et resultat av deres struktur og virkemåte ved vaskulære patologiske tilstander. Inkorporering av disse fettsyrene i cellemembranen gir økt fluiditet og permeabilitet og innebærer gunstige elektrofysiologiske effekter (9, 16). Fettsyrenes interaksjon med cellekjernen gir redusert triglyseridsyntese i leveren (17). Mekanismen her antas dels å være aktivering av kjernereseptoren peroksisomproliferatoraktivert reseptor-α (PPAR-α), som stimulerer betaoksidasjon av fettsyrer (17). Omega-3-fettsyrer er substrat for danning av prostaglandiner, tromboksaner og leukotriener, som inngår i reguleringen av inflammasjon, plateaggregasjon og endotelets funksjon (8, 9, 16).
Fettsyrenes gunstige virkninger knyttes på denne bakgrunn til antitrombotiske, antiinflammatoriske og antiarytmiske effekter samt bedret plakkstabilitet, endotelfunksjon og lipidprofil. I enkelte studier er det vist proinflammatorisk virkning med økte nivåer av endoteliale adesjonsmolekyler og cytokiner ved bruk av høye doser konsentrert omega-3-fettsyretilskudd. Disse effektene antas å skyldes peroksidasjon av de flerumettede fettsyrene (10).
Studier med omega-3-fettsyrer
Observasjonelle studier
I mer enn 15 prospektive kohortstudier, som omfattet personer både med og uten kjent hjertesykdom, har man undersøkt sammenhengen mellom omega-3-fettsyreinntak og kardiovaskulær død (6). Ifølge disse studiene har de som inntar omega-3-fettsyrer i størrelsesorden 250–500 mg daglig, 25–50 % mindre risiko for å dø av hjertesykdom enn de med ubetydelig forbruk (6, 18).
Det er fra tidligere dokumentert svært lav forekomst av hjertesykdom og aterosklerose i Japan, til tross for at risikofaktorer som røyking og diabetes er minst like utbredt der som i vestlige land (2, 19–21). I en ny studie har man sammenliknet forekomsten av aterosklerose hos japanske menn i Japan, japanske menn som hadde flyttet til USA og hvite menn i USA (20). Japanske menn i Japan hadde lavest forekomst av aterosklerose, mens hvite menn og japanere i USA hadde like høyt nivå. Det ble funnet en invers relasjon mellom omega-3-fettsyrenivået i serum og intima-media-tykkelsen på carotisarteriene og grad av kalsifisering av koronararteriene. Det konkluderes med at svært høye nivåer av omega-3-fettsyrer i Japan, på grunn av et betydelig inntak av fisk, har antiaterogene effekter som er uavhengige av tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer (21).
Randomiserte studier
Fire av seks store randomiserte studier med totalt mer enn 40 000 deltakere har vist reduksjon i kardiovaskulære hendelser ved bruk av omega-3-fettsyrer. I GISSI-studien (Gruppo Italiano per lo Studio della sopravvivenza nell’Infarto Miocardio) fra 1999 ble 11 324 pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt randomisert til én kapsel med EPA/DHA (850 mg), vitamin E eller placebo. For 12,3 % i intervensjonsgruppen og 14,6 % i kontrollgruppen inntraff det primære endepunkt, som var død, ikke-fatalt hjerteinfarkt og hjerneslag. Dette gir en statistisk signifikant reduksjon i relativ risiko på 15 % hos dem som ble randomisert til EPA/DHA (p = 0,023). Henholdsvis 1,9 % i omega-3-fettsyregruppen og 3,9 % i kontrollgruppen døde plutselig. Det vil si en statistisk signifikant reduksjon i relativ risiko for plutselig død på 45 % i omega-3-gruppen. Studien var ikke blindet (1).
I JELIS-studien ble 18 645 japanske pasienter randomisert til 1,8 g EPA i tillegg til statinbehandling eller til placebo og statinbehandling. Etter 4,6 år ble det primære endepunktet påvist hos 2,8 % i EPA-gruppen og hos 3,5 % i kontrollgruppen (p = 0,011). Dette gir en reduksjon i relativ risiko på 19 % for det primære endepunktet, som omfattet plutselig død, fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt, ustabil angina og koronar intervensjon. Hovedgevinsten lå i reduksjon i forekomsten av ustabil angina og ikke-fatale koronare hendelser i EPA-gruppen (21).
DART-studien (Diet and Reinfarction trial) omfattet 2 033 menn med tidligere hjerteinfarkt. Totaldødeligheten etter to år ble statistisk signifikant redusert med 29 % hos dem som fikk råd om bruk av omega-3-fettsyrer i forhold til dem som fikk råd om økt fiberinntak eller redusert inntak av mettet fett – dødeligheten i de tre gruppene var henholdsvis 9,3 %, 12,1 % og 10,9 % (4).
I den nylig publiserte GISSI-HF-studien ble 7 000 pasienter med hjertesvikt i NYHA-klasse II-IV randomisert til 1 g omega-3-fettsyrer eller placebo. 955 (27 %) i omega-3-fettsyregruppen døde og 1 014 (29 %) i placebogruppen. Dette gir en reduksjon i relativ risiko for død på 9 % etter fire års bruk av omega-3-fettsyrer (p = 0,04). Kardiovaskulær mortalitet eller innleggelser av kardiovaskulære årsaker var også sjeldnere i intervensjonsgruppen enn i kontrollgruppen (57 % mot 59 %, p = 0,009). Det antall som måtte behandles for å unngå ett dødsfall i studieperioden var 56 (22).
I en randomisert studie hvor 3 114 menn med angina ble fulgt i ni år, fant man ikke effekt av økt fiskeinntak eller fiskeoljetilskudd (23). Svakheter med studien var at kun 50 % av pasientene hadde dokumentert koronar hjertesykdom og at kostveiledning kun ble gitt ved studiestart og etter ni måneder. Det amerikanske helsedepartementet har konkludert med at studien er metodologisk svak (24).
På American College of Cardiologys kongress i 2009 ble resultatet fra OMEGA-studien presentert. 3 827 pasienter ble randomisert til en kapsel Omacor eller placebo 3–14 dager etter gjennomgått hjerteinfarkt. Primært endepunkt var plutselig hjertedød i løpet av 12 måneder. Det ble ikke påvist signifikante forskjeller mellom gruppene. Dødeligheten var betydelig mindre enn man hadde regnet med, og studien hadde derfor for liten statistisk styrke til å vise noen effekt (25).
Eksperimentelle studier
En randomisert norsk studie med 563 menn viste effekt på karstivhet, men ikke på intima-media-tykkelse av a. carotis ved bruk av 2,4 g EPA/DHA daglig i tre år (26). Data fra Framingham-undersøkelsen viste at det var en sammenheng mellom hvilepuls og plutselig hjertedød (27). I en studie førte inntak av 810 mg daglig av EPA og DHA til en reduksjon i hjertefrekvensen fra 74 til 69 slag i minuttet (28). En metaanalyse basert på randomiserte studier har vist liknende effekter (29). I dyremodeller har omega-3-fettsyrer redusert forekomsten av fatale arytmier (30, 31). Når det gjelder andre arytmiformer, har en randomisert studie med 160 pasienter vist at to kapsler med omega-3-fettsyrer (Omacor) før bypassoperasjon ga signifikant redusert forekomst av atrieflimmer i intervensjonsgruppen i forhold til kontrollgruppen. Postoperativ atrieflimmer oppsto hos 27 pasienter i kontrollgruppen og hos 12 pasienter i Omacor-gruppen (p = 0,017) (32).
En ny metaanalyse vedrørende bruk av omega-3-fettsyrer hos pasienter med implanterbar kardioverterdefibrillator viste ikke effekt angående utløsning av elektrisk støt eller hjertedød (33). Det er postulert at dette kan skyldes at det hos postinfarktpasienter hovedsakelig er iskemi som er utløsende arytmiårsak, mens pasienter med implanterbar kardioverterdefibrillator på forhånd oftest er revaskulisert og har reentry-arytmier primært utløst av arrvev (34).
Metaanalyser
Basert på kohortsstudier og randomiserte studier konkluderte Hooper og medarbeidere i 2006 med at omega-3-fettsyrer ikke har klar effekt på totalmortalitet eller kombinerte kardiovaskulære endepunkter (35). Analysen er blitt kritisert fordi den bygger på et heterogent pasientmateriale og fordi den største studien var en primærprofylaktisk norsk undersøkelse fra 1960-årene hvor det ble anvendt alfalinolensyre fremfor DHA/EPA (36). En annen studie basert på 11 kliniske forsøk viste at tilskudd av omega-3-fettsyrer eller økt inntak av disse i kostholdet ga en statistisk signifikant reduksjon i relativ risiko på 30 % for død på grunn av hjerteinfarkt og for plutselig død (37). Henholdsvis 6,7 % i kontrollgruppen og 6,2 % i intervensjonsgruppen døde av hjerteinfarkt eller fikk en plutselig død (36).
En ny metaanalyse, basert på randomiserte undersøkelser der pasientene fra GISSI- og JELIS-studiene utgjør 92 % av pasientmaterialet, viser en statistisk signifikant 20 % reduksjon i hjertedødelighet ved bruk av omega-3-fettsyrer, men det var ingen effekt på totaldødelighet eller arytmi (38). 2,7 % i kontrollgruppen døde av hjertesykdom, tallet i intervensjonsgruppen var 2,2 % (38). Lav hjertedødelighet og stort fiskeforbruk i Japan kan være medvirkende forklaringer på funnene i denne metaanalysen og på resultatulikhetene i GISSI- og JELIS-studiene.
Omega-3-indeksen som risikofaktor
Indeksen beregnes som mengden EPA og DHA i røde blodcellemembraner, uttrykt som prosent av totale fettsyrer, og anses som et surrogatmål for hjertets omega-3-innhold. Indeksen anses å fylle mange av kravene til en risikofaktor. Disse omfatter blant annet epidemiologisk evidens, plausibilitet, reproduserbarhet og uavhengighet i forhold til andre risikofaktorer (39). En omega-3-indeks på mer enn 7–8 % er assosiert med omkring 90 % mindre risiko for plutselig hjertedød enn en indeks på under 4 % (39, 40). I et materiale hadde 44 % av voksne som ikke tok tilskudd av omega-3, en indeksverdi på under 4 % (41). Hos 768 pasienter med akutt koronarsyndrom som ble sammenliknet med en kontrollgruppe, var oddsratio for sykdom gradvis økende med fallende omega-3-indeks (42).
I en ny norsk studie har man undersøkt sammenhengen mellom omega-3-indeks og ventrikkelflimmer i forløpet av et akutt hjerteinfarkt. Av 265 pasienter med akutt myokardinfarkt fikk ti ventrikkelflimmer innen seks timer. Etter justering for andre risikofaktorer viste det seg at en økning på 1 % i omega-3-indeksen ga en risikoreduksjon på 48 % for ventrikkelflimmer (43). Median verdi for omega-3-indeksen var 4,88 % i ventrikkelflimmergruppen og 6,08 % i kontrollgruppen (43). Resultatet var statistisk signifikant, men på grunn av få pasienter med ventrikkelflimmer er det behov for bekreftende studier.
Den samme studiegruppen har vurdert om omega-3-indeksen kan predikere totaldødelighet, hjertedødelighet eller hjerteinfarkt etter gjennomgått akutt koronarsyndrom. 460 pasienter ble inkludert og fulgt opp i to år (44). Det var ikke signifikante forskjeller i hendelser mellom pasientene i laveste og pasientene i høyeste kvartil av indeksen. Én mulig forklaring er at pasientpopulasjonen hadde et høyt inntak av omega-3-fettsyrer, med medianverdi for indeksen på 6,42 %. Når det gjelder plutselig død, var antallet dødsfall så lite at statistisk analyse var uaktuelt (44).
Status og anbefalinger
Ifølge de nordiske ernæringsanbefalingene bør 0,5 % av det daglige energiinntaket kommer fra omega-3-fettsyrer (45). Datagrunnlaget for fiskeforbruket i Norge er usikkert. Ut fra Norkost-undersøkelsen fra 1997 antas det at det daglige fiskeinntaket i Norge tilsvarer under halvparten av anbefalt omega-3-fettsyreinntak (46). Det gjennomsnittlige fiskeinntaket er 65 g per dag, ifølge Helsedirektoratet, men kun omkring 30 % er i form av fet fisk og fiskepålegg. Direktoratet anser dette som lavere enn ønskelig (47). Det vil være betydelige individuelle variasjoner i omega-3-fettsyreinntaket, og det er vist forskjeller knyttet til alder, sosial klasse og geografisk lokalisering (46, 48). I USA er omega-3-fettsyreinntaket fra EPH/DHA anslått til omkring 200 mg daglig (7). Tilsvarende i Japan er 0,8–1,5 g om dagen (49).
Verdens helseorganisasjons anbefaling er at 1–2 % av det daglige energiinntaket skal komme fra omega-3-fettsyrer (50). American Heart Association anbefaler ulike mengder til ulike pasientkategorier, slik det fremgår i ramme 1 (7). For at man skal få i seg 500 mg, 1 g eller 4 g DHA/EPA kun via kostholdet, må det daglige inntaket av maritime produkter være som anført i tabell 1 (51). Det bør vanligvis være mulig å oppnå tilstrekkelige nivåer av omega-3-fettsyrer uten å ta tilskudd. Unntaket er ved alvorlig hypertriglyseridemi, da høykonsentrert tilskudd anbefales. I oppdrett av laks brukes i økende grad vegetabilsk fôr. Dette kan gi lavere innhold av omega-3-fettsyrer i laksen og dermed redusert inntak av omega-3-fettsyrer i kostholdet (52).
|
Tabell 1 Sammenhengen mellom daglig inntak av fiskeprodukter og det man får i seg av EPA/DHA. Modifisert fra data fra det danske fødevareinstituttet, Danmarks Tekniske Universitet (51)
|
|
|
500 mg EPA/DHA
|
1 g EPA/DHA
|
4 g EPA/DHA
|
|
Laks, rå (g)
|
20,4
|
40,8
|
163,3
|
|
Torsk, rå (g)
|
217,4
|
434,8
|
1 739,1
|
|
Makrell, i tomat (g)
|
15,9
|
31,8
|
127,4
|
|
Tunfisk, i olje (g)
|
171,8
|
343,6
|
1 374,6
|
Ramme 1
American Heart Associations anbefalinger for inntak av omega-3-fettsyrer (7)
Primærprofylakse: Inntak av fet fisk minst to ganger i uken. I tillegg anbefales føde rik på alfalinolensyre
Etablert hjertesykdom: Omkring 1 g EPA + DHA daglig, fortrinnsvis fra fet fisk. Eventuelt supplement i samråd med lege
Alvorlig hypertriglyseridemi: 2–4 g EPA + DHA daglig i form av kapsler
Konklusjon
Observasjonelle og randomiserte studier indikerer at et moderat inntak av fet fisk eller omega-3-tilskudd tilsvarende to måltider i uken gir redusert risiko for hjertesykdom og død. Det er holdepunkter for å anta at det også er gunstige effekter når det gjelder arytmier og plutselig hjertedød, men det trengs mer forskning for å avklare omega-3-fettsyrenes rolle her.
GISSI-HF-studien har aktualisert spørsmålet om hvorvidt hjertesviktpasienter bør få tilbud om reseptbelagte omega-3-fettsyrer i tillegg til standard hjertesviktbehandling. En reduksjon i relativ risiko for totaldødelighet på 9 %, som vist i GISSI-HF, må anses som betydningsfull (22).
