Alvorlig lungeinfeksjon er den hyppigste årsaken til akutt oppstått livstruende respirasjonssvikt. Ved manglende effekt av antibiotikabehandling bør man tenke på muligheten av andre årsaker enn infeksjon. Utredning bør være omfattende og skje raskt.
En 52 år gammel kvinne ble innlagt i medisinsk avdeling etter at hun i to uker hadde vært febril, slapp, hatt sår hals og noe produktiv hoste. Hun hadde ingen kjente allergier og brukte ingen faste medikamenter. Fra tidligere var hun appendektomert, hadde fått påvist cervikal intraepitelial neoplasi, CIN III, med konisering og hadde også vært innlagt pga. urolithiasis. Hun hadde noen måneder tidligere fått påvist hepatitt C-antistoff. Hun var nylig testet negativ for hepatitt B, hepatitt A, hiv, Epstein-Barr-virus og cytomegalovirus (CMV). Hun hadde aldri fått blodprodukter.
Bakteriell eller viral infeksjon er vanlig årsak til langvarig feber, men både immunopatier og cancersykdom er aktuelle differensialdiagnoser.
Ved innkomst var hun våken og orientert, med temperatur 37,6 °C. Det var små, ømme hevelser medialt på legger og ankler som hadde oppstått de siste par dager. Hun var lett bankeøm over begge nyrelosjer. O₂-metningen var 100 % uten oksygentilførsel. Røntgen thorax viste diskrete, stripete fortetninger basalt på høyre side. Laboratorieprøvene ved innkomst viste: Senkningsreaksjon 101 mm, Hb 10,7 g/100 ml, leukocytter 21,8 · 10⁹/l hvorav nøytrofile granulocytter utgjorde 92 %, trombocytter 613 · 10⁹/l, CRP 137 mg/l, kreatinin 109 µmol/l, karbamid 37,5 mmol/l, albumin 18 g/l, ASAT 85 U/l, ALAT 79 U/l, ALP 209 U/l, GT 297 U/l. Mononukleosetest ga negativt resultat. Dagen etter innkomst viste urinstiks: albumin 2+, Hb 3+, leukocytter 1+ og glukose 0. Urinsedimentet viste like mengder plateepitel og leukocytter, ingen sylindre. Det ble tatt en rekke bakteriologiske prøver inklusive blodkulturer.
Feber, leukocytose med nøytrofili og forhøyet CRP-verdi er vanlige funn ved bakteriell infeksjon. Før igangsetting av antibiotikabehandling er det viktig å sikre seg adekvat materiale for bakteriologisk diagnostikk. Ved virale infeksjoner ser man vanligvis ikke så høy CRP-verdi og heller ikke så uttalt granulocytose. Lav albumin ble tilskrevet alvorlig infeksjon, men kan også ses ved en rekke andre alvorlige sykdommer. Lett forhøyet kreatininnivå ble forklart med dehydrering. Moderat forhøyede verdier av leverenzymer kunne tilskrives hepatitt C. Bakterielle infeksjoner er den hyppigste årsaken til pasientens sykdomsbilde, og andre diagnoser ble på dette tidspunktet ikke vurdert. På grunn av bankeømhet i begge nyrelosjer antok man at det forelå pyelonefritt, og det ble startet behandling med et bredspektret antibiotikum, cefotaksim. Ved mistanke om alvorlig urinveisinfeksjon er det viktig å avklare om det foreligger avløpshinder, og ultralyd abdomen ble derfor rekvirert. Det er ikke angitt i journalen om hun har dysuri, og urinsedimentundersøkelse og urinstiks viste ikke sikre holdepunkter for urinveisinfeksjon. Pneumoni ble utelukket på grunn av sparsomme lungefunn.
Ultralyd abdomen dagen etter innkomst avdekket bilateralt lett dilaterte nyrebekken, med noe mer markerte calyces på venstre side og bilateralt høyekkogent nyreparenkym. Etter fire dager ble det tatt prøve til nye blodkulturer på grunn av manglende klinisk respons på antibiotikabehandling. Cefotaksim ble seponert etter sju døgn. Etter ti døgn hadde hun fortsatt hoste, redusert allmenntilstand og temperatur opp mot 40 °C. Laboratoriesvar dag 10: CRP 99 mg/l, leukocytter 26,9 · 10⁹/l med 85 % nøytrofile granulocytter, albumin 20 g/l, kreatinin 79 µmol/l , karbamid 11,9 mmol/l, ALP 313 U/l og, GT 384 U/l. Hun anga luftsmerter og fikk etter hvert diaré. Det ble påvist Clostridium difficile toksin A i feces, og man startet behandling med metronidazol (Flagyl) per os. 11 døgn etter innkomst utviklet hun dyspné, takypné og fikk blodtilblandet ekspektorat.
Clostridium difficile-infeksjon kan forklare diaré, feber og høy CRP-verdi, men ikke de økende luftveissymptomene. Endokarditt er en aktuell differensialdiagnose ved langvarig feber og organsvikt og må derfor utelukkes selv om det ikke var oppvekst i blodkultur. Det samme gjelder lungeemboli som kan gi alvorlig hypoksi og hemoptyser.
Røntgen thorax viste utbredte konfluerende fortetninger (fig 1). CT abdomen og CT thorax viste noe væske omkring høyre nyre, litt perikard- og pleuravæske og lett dilatert høyre colonhalvdel og transversum, ingen holdepunkter for lungeemboli. Ekkokardiografi viste velfungerende myokard og klaffeapparat uten mistanke om endokarditt. Hun ble overflyttet til intensivavdelingen. Etter noen timer måtte hun intuberes og tilkobles respirator på grunn av respirasjonssvikt.
Figur 1 Utbredte konfluerende fortetninger på røntgen thorax
Pasienten hadde nå utviklet alvorlig lungesykdom til tross for behandling med et bredspektret antibiotikum. Det ble derfor startet utredning med tanke på lungepatogene mikrober som ikke dekkes av cefotaksim.
Det ble utført bronkoskopi med biopsi fra midtlappsbronchus. Skyllevæske fra bronkien viste moderat vekst av hvite stafylokokker. Pneumocystis jerovecii og syrefaste staver ble ikke påvist i skyllevæsken. Det ble ikke påvist legionellaantigen i urin. Serologisk prøve var negativ for Mycoplasma, adenovirus, influensavirus, Chlamydia pneumoniae, CMV, hantavirus og Francisella tularensis. Ingen vekst i blodkulturer eller urin. Pasienten ble videre behandlet med krystallinsk penicillin, ciprofloksacin og metronidazol. På grunn av mulig immunsvikt med lav s-IgG, 5 g/l, fikk hun immunoglobulin intravenøst i to døgn. Antibiotikabehandlingen ble supplert med erytromycin 500 mg x 2.
Pasienten var kritisk syk til tross for langvarig bredspektret antibiotikabehandling. Diagnostisk var situasjonen uavklart, og man begynte derfor å lete etter ikke-infeksiøse årsaker, som immunopatier.
Antistoffundersøkelser viste normale funn for ANA, anti-GBM, ANCA, anti-proteinase 3 og ant-myeloperoksidase. Serum-ACE-nivået var normatl.Komplementkvantitering viste normal C3, 0,89 g/l, men lav C4, < 0,05 g/l.
Kreatininnivået steg til 129 µmol/l, karbamidnivået til 23,2 mmol/l. Urinstiks viste nå røde blodceller 3+ og protein 3+. Urinsedimentundersøkelse viste mange kornede og hyaline sylindre samt ovale fettlegemer. Undersøkelse i polarisert lyst viste malteserkors forenlig med fettdråper i urin.
Kombinasjonen av nyre- og lungeaffeksjon kunne være forenlig med systemsykdom. Goodpastures syndrom, Wegeners granulomatose og SLE var lite sannsynlige pga. negative anti-GBM-, ANCA- og ANA-tester. Immunologisk sykdom som omfatter lunge og nyre kan ha et livstruende forløp. Rask diagnostisk avklaring er viktig fordi en slik alvorlig immunologisk lidelse krever intensiv immunsuppresjon. Urinsedimentundersøkelse ga i dette tilfellet viktig informasjon om mulig parenkymatøs nyrelidelse. Mange kornede og hyaline sylindre kombinert med påvisning av fett i urin var forenlig med nefrotisk proteinuri, som forekommer blant annet ved glomerulonefritt. Nyrebiopsi har vist seg å være et godt hjelpemiddel for diagnostisk avklaring. De viktigste sykdommer som kan gi akutt kombinert lunge og nyreaffeksjon er angitt i tabell 1.
|
Tabell 1 Årsaker til akutt oppstått kombinert nyre- og lungesykdom
|
|
|
Antistoffundersøkelse/andre supplerende undersøkelser
|
Viktigste biokjemiske eller kliniske tegn
|
|
Vaskulitter
|
–
|
–
|
|
Goodpastures syndrom
|
Anti-GBM
|
–
|
|
Wegeners granulomatose
|
ANCA
|
–
|
|
Systemisk lupus erythematosus
|
ANA
|
–
|
|
Sklerodermi
|
Scl 70
|
–
|
|
Kryoglobulinemi
|
Kryoglobuliner, lavt C4
|
–
|
|
Hemolytisk uremisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura
|
Schistocytter i Blodutstryk, trombocytopeni
|
Hemolyse, utslett
|
|
Antifosfolipidsyndrom
|
Cardiolipinantistoff
|
–
|
|
Medikamenter
|
–
|
Anamnese
|
|
Alvorlig lungeinfeksjon/sepsis med glomerulonefritt eller akutt tubulær nekrose
|
Blodkulturer, ekkokardiografi
|
–
|
|
Forgiftninger
|
–
|
Anamnese
|
Det ble startet med SoluCortef 100 mg tre ganger daglig. Dagen etter ble det utført nyrebiopsi. Det ble funnet forandringer forenlig med membranproliferativ glomerulonefritt. Dessuten ble det funnet trombeliknende materiale i glomeruluskapillarer (fig 2), små segmenter med granulocytter i glomeruli og iskemiske tubulusendringer.
Lungebiopsien viste intravaskulære kapillære platetromber med enkelte granulocytter og meget lettgradig, uspesifikk akutt betennelse med nedslag av makrofager. Senere utført immunfluorescens viste ingen sikre nedslag av immunglobuliner eller komplement. I alveolene fant man utbredt blødning (fig 3). Det ble ikke gjort sikkert funn av vaskulitt eller utpreget kapillaritt i alveolveggen.
Figur 2 Nyrebiopsi med mikrotromber (rødt materiale)
Figur 3 Lungebiopsi med utbredt blødning, men ikke påvist kapillaritt
Patologen bekreftet at de trombeliknende funn i kapillarene kunne skyldes kryoglobulinemi. Hemolytisk uremisk syndrom og trombotisk trombocytopenisk purpura kan gi liknende histologisk bilde med trombemasser i kapillarene. Denne diagnosen ble utelukket fordi det ikke var hemolyse eller trombocytopeni, og det var ingen schistocytter i blodutstryket. Sepsis ved for eksempel endokarditt kan gi liknende histologiske funn, men dette var ikke sannsynlig ut fra negative blodkulturer og normal ekkokardiografi.
Kryoglobulintest i serum var positiv. Mengden ble kvantitert til 0,26 g/l. Kryoglobulinet ble undersøkt med elektroforese og immunfiksasjon og besto av blanding av monoklonalt IgM-kappa og polyklonalt IgG, dvs. kryoglobulinemi type 2 (blandet). C3 var nå 0,59 g/l og C4 < 0,05 g/l.
Kryoglobuliner er immunglobuliner som presipiterer in vitro ved temperatur under kroppstemperatur. Type 2 kryoglobulinemi (før kalt essensiell) er en blandet type der presipitatet består av immunkomplekser av polyklonalt IgG samt monoklonalt IgM rettet mot IgG. Den monoklonale komponenten har altså revmatoid faktor- liknende aktivitet. Disse immunkompleksene aktiverer komplement som resulterer i vaskulitt. Studier har vist sterk assosiasjon til anti-HCV-antistoffer i plasma og det er påvist HCV-RNA i kryopresipitater (1).
Senere elektronmikroskopisk undersøkelse av nyrebiopsien kunne påvise mesangiokapillær (membranproliferativ) glomerulonefritt type 1, forenlig med utfelling av kryoglobuliner. Immunhistokjemisk etterundersøkelse viste nedslag av IgM og svakere kornet farging for IgG og C3 langs kapillarslyngene og i mesangiet i glomeruli. Sterk farging for IgM svarende til trombene i glomeruluskapillarer var forenlig med utfelling av kryoglobuliner. Hepatitt C-virus ble påvist med PCR i blodprøve tatt 19 d etter innkomst (fire døgn etter intubering) og kvantitert til ca. 10 · 10⁶ viruskopier/ml blod.
Den livstruende tilstanden ble oppfattet som forårsaket av kryoglobulinemi. Det er funnet hepatitt C-antistoffer hos 41–53 % av pasientene med blandet kryoglobulinemi (1). Kutan vaskulitt er den hyppigste plagen. Vår pasient hadde fått utslett på begge legger et halvt år tidligere etter å ha vasset over en fjellelv. Utslettet varte flere dager, var brunblått, indurert og ømt. Pasienten ble da testet for hepatitt C hos fastlegen. Dette utslettet samt de ømme kulene på anklene pasienten hadde ved innkomst, var trolig alt uttrykk for kutan vaskulitt.
Videre kan blandet kryoglobulinemi ved hepatitt C medføre nyreskade med det histologiske bilde membranproliferativ glomerulonefritt (2, 3). Sykdomsforløpet er oftest mildt. Det vanligste funnet er proteinuri, noen ganger i nefrotisk område. En sjelden gang gir blandet kryoglobulinemi dødelig sykdom med lungesymptomer og nyreaffeksjon (4). Det er tidligere beskrevet kasuistikker med utvikling av dyspné og respirasjonssvikt (5–8).
Behandling av alvorlig, livstruende kryoglobulinemi er fjerning av kryoglobuliner med plasmaferese og reduksjon av produksjon av kryoglobuliner med medikamentell immunsuppresjon (9). Start av slik behandling krever at man er sikker på at det ikke foreligger en aktiv infeksjon, da en kraftig immunsuppresjon ved pågående bakteriell sykdom ville kunne få fatale følger. Vi anså andre differensialdiagnoser ved renopulmonalt syndrom som mindre sannsynlige (10).
Det ble startet med Sendoxan 500 mg intravenøst og hun fikk Solumedrol 1g daglig i tre dager. I tillegg fikk hun fem plasmaferesebehandlinger i løpet av 12 dager, hver med utskifting av ett plasmavolum mot 4 % albuminløsning. Den kliniske situasjonen bedret seg. Hun ble ekstubert ni døgn etter intubasjon og videre overflyttet til sengpost. Fire uker etter start av første plasmaferesebehandling fikk hun igjen purpura på leggene, og kryoglobulinmengden i serum var økt til 0,65 g/l. Hun ble derfor behandlet med ytterligere tre plasmafereser.
Hepatitt C er den hyppigste årsaken til blandet kryoglobulinemi. Vi mente derfor at det var riktig å iverksette behandling av hepatitt C med antivirale midler når den kliniske situasjonen hadde bedret seg (11, 12).
Etter påvisning av HCV-genotype 3, ble det startet behandling med ribavirin og pegylert interferon alfa-2a (Pagasys). HCV-RNA PCR var blitt negativ etter fire ukers behandling og har senere holdt seg negativ. 3 md etter igangsatt immunsuppressiv behandling var kryoglobulintest fortsatt svakt positiv, men mengden var bare 0,06 g/l.
Videre forløp
Åtte måneder etter første innleggelse, fikk hun igjen dyspné, febertopper med temperatur over 40 °C, magesmerter og nefrotisk proteinuri.Hun hadde da vært to uker uten antiviral behandling. Sigmoidoskopi viste inflammatoriske forandringer i rectum, Biopsi fra området kunne være forenlig med iskemiske forandringer. S-kryoglobulin hadde steget til 0,4 g/l. Initialt ble hun behandlet for antatt infeksjon med ciprofloksacin og penicillin. Tilstanden ble etter hvert oppfattet som oppblussing av kryoglobulinemi, og hun ble behandlet med Solumedrol 500 mg daglig i tre dager, fortsatte med Prednisolon 0,5 mg/kg med langsom nedtrapping til 0,2 mg/kg/dag over 5 md. og seponering etter 9 md. På bakgrunn av nyere anbefalinger for behandling av blandet kryoglobulinemi fikk hun Rituximab 375 mg/m², i alt fire intravenøse infusjoner à 550 mg med en ukes mellomrom (13). 22 måneder etter første gangs innleggelse var hun i god allmenntilstand, hun hadde gått litt på ski og klarte daglige gjøremål. Hun hadde ikke kuldeintoleranse. Blodprøvene viste kreatinin 80 µmol/l, CRP 3 mg/l, Hb 12 g/100 ml, leukocytter 10,4 · 10⁹/l, trombocytter 231 · 10⁹/l , C3 1,54 g/l, C4 0,11 g/l og kryoglobulintest negativ.
Diskusjon
Vår pasient hadde transaminasestigning, lav albuminverdi og påvist hepatitt C-antistoffer ved innkomst. Ved en grundig og gjentatt anamnese, kunne vi kommet frem til diagnosen tidligere. Ved innleggelse hadde pasienten to ukers sykehistorie med feber, og etter en uke med fortsatt feber på sykehuset oppfylte hun kriteriene for diagnosen feber av ukjent årsak. Utredning av feber burde nok startet tidligere og ikke etter ti døgn med antibiotikabehandling.
Pasienten utviklet respirasjonssvikt som klinisk og histologisk er forenlig med hemoragisk alveolitt. Dette er en sjelden, men alvorlig komplikasjon til kombinert essensiell kryoglobulinemi. I publiserte kasuistikker, er det beskrevet effekt på denne lungekomplikasjonen ved bruk av syklofosfamid og plasmaferese (8–11). Dersom pasienten hadde fått denne behandlingen tidligere i forløpet, er det en mulighet for at hun ikke hadde utviklet lungesvikt.
En moderat økning av s-kreatininnivået hos intensivpasienter tillegges ofte liten vekt. Dette gjelder spesielt ved sykdomstilstander der symptomer fra et annet organ enn nyre er dominerende. Hos denne pasienten var urinfunn og moderat økt s-kreatininnivå medvirkende til at man utførte nyrebiopsi og derved stilte riktig diagnose. Gjentatte urinundersøkelser kan være av avgjørende betydning for diagnostisering av nyresykdom under et langvarig uklart sykdomsforløp.
Urinsedimentundersøkelse med mikroskopi utføres vanligvis av turnuskandidater i norske sykehus. Etter vår erfaring er denne prosedyren ikke kvalitetssikret. Turnuskandidaters kunnskap om urinmikroskopi er ofte utilstrekkelig. Den legen som er ansvarlig for pasienten, bør gjøre urimmikroskopi, eventuelt i samarbeid med nefrolog. Dette krever nødvendig opplæring under studiet og i spesialistutdanningen – og også praktisk tilrettelegging i en klinisk hverdag. Indikasjon for nyrebiopsi er mistenkt parenkymatøs nyresykdom hvor biopsifunnet har behandlingsmessig betydning.
