Levertransplantasjon i Norge gjennom 25 år

Materiale og metode

Materialet er basert på alle transplantasjoner gjennomført på voksne og barn (< 16 år) i tidsperioden 25.2. 1984–31.12. 2008 samt donordata for perioden 1.9. 1994–31.12. 2008. Med tillatelse fra Datatilsynet og Personvernnemnda har vi generert resipient- og donordata fra Nordisk levertransplantasjonsregister (NLTR), et felles nordisk kvalitetsregister for levertransplantasjonsvirksomheten.

Voksne pasienter som levertransplanteres er på forhånd blitt utredet av gastroenterolog ved Rikshospitalet etter et standardisert program (14) og satt på venteliste for transplantasjon etter et tverrfaglig godkjenningsmøte med transplantasjonskirurger, gastroenterologer, anestesileger og radiologer. Det tilstrebes ABO-blodtypeforlikelighet, men dette har vært avveket i åtte tilfeller. Det ses bort fra vevstypeforlikelighet. Etter transplantasjonen ligger voksne pasienter vanligvis på intensivavdelingen i inntil ett døgn før de overflyttes til transplantasjonskirurgisk sengepost, der de blir liggende i opptil to uker før overflytting til Seksjon for fordøyelsessykommer for videre behandling og utskrivning. Barn under 16 år utredes for transplantasjon av pediater ved Rikshospitalet. I det initiale postoperative forløpet ligger disse, som oftest svært små pasientene, på barneintensivavdelingen noen dager før overflytting til barneklinikken. All videre medisinsk oppfølging av voksne og barn foregår i regi av gastroenterologer og pediatere ved Rikshospitalet, og etter hvert i samarbeid med fastlege og lokal gastroenterolog/pediater med regelmessig kontroll på Rikshospitalet etter tre og seks måneder samt ett, to, tre, fem, ti, 15, 20 og 25 år etter transplantasjonen.

Pasient- og transplantatoverlevelse for totalmaterialet samt ulike diagnosegrupper og tidsperioder er bestemt ved Kaplan-Meier-analyse i statistikkpakken SPSS versjon 16.0 (SPSS, Chicago, IL). Tre tidsperioder (1984–94, 1995–2003, 2004–08) er sammenliknet ut fra et ønske om å beskrive tre tallmessig store pasientpopulasjoner innen forskjellige æraer med forskjellig kirurgisk teknikk. Ventetid til transplantasjon er definert som tid (i dager) fra pasientene kommer på liste til transplantasjonen.

Resultater

I perioden 25.2. 1984–31.12. 2008 ble det utført totalt 651 levertransplantasjoner. Av disse var 573 førstegangstransplantasjoner, mens 65 pasienter ble transplantert minst to ganger, hvorav 11 tre ganger. 482 (84 %) var voksne og 91 (16 %) barn (< 16 år). Alle transplantasjonene er utført ortotopisk, dvs. at transplantatet er plassert på samme sted der den syke leveren er fjernet. Det har vært benyttet avdøde donorer, unntatt i ett enkelt tilfelle, der dellever fra levende giver ble brukt.

Transplantasjonsaktiviteten var lav i mange år (15, 16), men etter årtusenskiftet har årlig antall levertransplantasjoner økt betraktelig (fig 1). Totalt er 53 % av de transplanterte menn og 47 % er kvinner. Median alder for voksne var 48 år, hvorav den eldste var 73 år. Median alder for barn var 1,5 år. Den yngste som er blitt levertransplantert, var fire måneder. Median alder ved første gangs levertransplantasjon for hele pasientpopulasjonen har økt fra 41 år i perioden 1984–94 til 44 år i perioden 1995–2003 og 49 år i perioden 2004–08. Ved utgangen av 2008 var 424 levertransplanterte pasienter i live.

Figur 1  Antall førstegangs levertransplantasjoner og retransplantasjoner utført årlig i Norge 25.2.1984–31.12. 2008

Venteliste

Til tross for økningen i antall transplantasjoner er median ventetid til transplantasjon blitt stadig kortere: 52 dager i perioden 1984–94, 35 dager i perioden 1995–2004 og 22 dager i perioden 2005–08. Innføring av splittleverteknikken i 2007, med bruk av én lever til to resipienter, kan ha bidratt til  reduksjonen i ventetid i Norge sammenliknet med resten av Norden i den siste perioden (fig 2). Det er i studieperioden gjort 24 slike splittlevertransplantasjoner i Norge, oftest med bruk av venstre lapp til et barn og høyre lapp til en liten voksen eller et stort barn. Selv om resultatene for pasient- og transplantatoverlevelse ikke er dårligere enn for helorgantransplantasjon, er disse transplantasjonene beheftet med en høyere frekvens av galleveisrelaterte komplikasjoner, særlig relatert til høyre leverlapp (18).

Figur 2  Median tid på venteliste (dager) for første levertransplantasjon i Norge og resten av de nordiske landene samlet (alle sentrene i Sverige, Finland og Danmark) (20)

Overlevelse

Ett års og fem års pasientoverlevelse for perioden 2001–07 vises i e-tabell 4. For totalmaterialet i denne perioden er ett års og fem års pasientoverlevelse 90 % og 83 %, men varierer noe avhengig av sykdomsdiagnose. Pasientoverlevelse for pasienter transplantert i ulike tidsperioder er vist i figur 3a, og for voksne og barn i figur 3b.

Figur 3  a) Kaplan-Meier-analyse av pasientoverlevelse for alle pasienter som gjennomgikk første levertransplantasjon i tidsperiodene 1984–94, 1995–2003 og 2004–08. b) Kaplan-Meier-analyse av pasientoverlevelse hos barn (< 16 år) og voksne som ble levertransplantert første gang i perioden 2001–07

Tabell 4  Pasientoverlevelse og retransplantasjonsrate for ulike diagnoser i perioden 2001–08
Diagnose	Antall n	Ett års overlevelse (%)	Fem års overlevelse (%)	Median alder (år)	Re-ltx rate (%)
Akutt og subakutt leversvikt. Toksisk	16	80	80	28	13
Akutt og subakutt leversvikt. Viral	2	50	50	54	0
Akutt og subakutt leversvikt. Annet	18	94	89	36	22
Alkoholisk leversvikt	36	94	78	58	3
Autoimmun cirrhose	15	86	86	43	20
Budd-Chiaris syndrom	7	86	86	47	14
Gallegangskarsinom	5	80	60	58	20
Annen cirrhose	19	77	70	54	0
Levercellekarsinom	19	84	70	54	5
Metabolsk leversykdom	9	89	71	22	11
Annen malignitet i lever	4	75	75	26	25
Annen leversykdom	7	71	71	46	14
Primær biliær cirrhose	21	93	93	57	5
Polycystisk leversykdom	9	89	89	48	11
Posthepatitt B-cirrhose	9	100	86	48	11
Posthepatitt C-cirrhose	27	88	75	50	4
Sekundær biliær cirrhose	2	50	50	25	0
Primær skleroserende kolangitt	88	95	91	43	5
Sekundær levercancer	10	90	0¹	56	10
Gallegangsatresi	16	94	94	0,6	13
Hereditær kolestase	9	100	100	0,6	11
Totalt	348	90	83	48	8
[i]

[i] ¹Observasjonstid under fem år

Diskusjon

Rikshospitalet har landsfunksjon for alle typer organtransplantasjon og var i 2008 det enkeltsenteret i Norden som utfører flest levertransplantasjoner årlig (20).

Levertransplantasjon var for 25 år siden et inngrep som utelukkende ble tilbudt svært syke pasienter med akutt eller kronisk livstruende irreversibel leversvikt. Med økende erfaring fulgte bedre resultater, men i perioden 1990–98 var det årlige antallet levertransplanterte i Norge kun 3,4 per million innbyggere (13), hvilket var lavt i forhold til andre land. I 1996 ble det konkludert med at levertransplantasjon var et underprioritert tilbud i Norge sammenliknet med annen ressurskrevende behandling (15), og det ble anbefalt å utvide tilbudet (16). Først fra årtusenskiftet økte antallet transplantasjoner betydelig (16 per million innbyggere i 2008) og er etter hvert blitt et tilbud som omfatter større grupper pasienter med redusert livskvalitet på grunn av kronisk leversvikt eller truende eller manifest malign sykdom. Utvidede indikasjoner kan rettferdiggjøres av den stadig bedrede pasientoverlevelsen, nasjonalt og internasjonalt (20, 21). Antallet retransplantasjoner har ikke økt i samme grad som førstegangstransplantasjoner, hvilket er et uttrykk for at også transplantatoverlevelsen er bedret.

Fordelingen av de tilgrunnliggende diagnosene for levertransplantasjon har forandret seg gjennom de 25 årene (e-tab 2). For voksne har kolestatisk leversykdom i alle tidsperioder vært den dominerende årsaken til transplantasjon i Norge. Den samlede frekvensen av primær biliær cirrhose og primær skleroserende kolangitt er på 34,6 % for perioden 1984–2008, mens tilsvarende frekvens innen Eurotransplant International Foundation for perioden 1988–2007 er på kun 11 % (21). Et annet interessant trekk ved kolestatisk leversykdom i Norge er den fallende andelen av pasienter med primær biliær cirrhose (e-tab 2). En årsak til dette kan være lav insidens og relativt sett høy prevalens (22), slik at det over tid er blitt transplantert flere enn det har tilkommet nye pasienter.

For denne diagnosen ser vi også at det er betydelig overvekt av kvinner og aldersmessig senere transplantasjonstidspunkt sammenliknet med primær skleroserende kolangitt (tab 3). For primær skleroserende kolangitt er det interessant å notere en betydelig økning i antallet og andelen pasienter med denne diagnosen gjennom 25-årsperioden (tab 2). Hvorvidt dette er uttrykk for en reell økning i forekomsten, er usikkert, men tall fra andre studier kan peke i denne retning (23). Et bidrag til økningen kan være gjeldende praksis med henvisning til transplantasjon ved funn av premaligne forandringer ved børstecytologi av galleveiene. Ved primær skleroserende kolangitt er det viktig å observere at andelen menn er større og at sykdommen hos kvinner tenderer mot å opptre tidligere enn hos menn (tab 3). Et annet epidemiologisk særtrekk ved den norske transplantasjonspopulasjonen er den relativt stabile andelen pasienter som transplanteres på bakgrunn av hepatitt C de siste 15 årene. For hele perioden utgjør andelen transplantasjoner for hepatitt C kun 6 % i Norge, mens den i Eurotransplant var på hele 15 % (21).

Hepatocellulært karsinom (HCC) har lenge vært en godkjent indikasjon for levertransplantasjon, særlig ved cirrhose der reseksjon av tumor vil medføre stor risiko for postoperativ leversvikt og død. Viktig i denne utviklingen har vært systematisk prioritering etter tumorstørrelse og antall tumorer, som Milano-kriteriene (< 5 cm for en enkelt lesjon, eller inntil tre lesjoner hvorav den største ≤ 3 cm) (24). Innenfor disse kriteriene er levertransplantasjon den beste behandlingen for hepatocellulært karsinom (25). Senere har det vist seg at en utvidelse av disse kriteriene har vært mulig uten vesentlig forringelse av resultatene (26, 27). Basert på lokal erfaring ved Rikshospitalet er våre kriterier også utvidet (1 tumor ≤ 10 cm; ≤ 5 tumorer, hvorav ingen > 4 cm; eller > 5 tumorer, hvorav ingen > 2 cm), med fem års overlevelse på 70 % i totalmaterialet. Det er akseptabelt i forhold til resultater både innenfor og utenfor Milano-kriteriene (28). Våre kriterier er basert på god tilgang på donorlever i Norge og aktuelle korte ventetider. Basert på dette finner vi det forsvarlig å tilby transplantasjon med en estimert overlevelse på fem år på 50–55 %. Som følge av tilgangen på donorlevere med meget kort ventetid har man satt i gang et prøveprosjekt med levertransplantasjon etter spesifikke kriterier til pasienter med ikke-resektable metastaser til lever fra kolorektalcancer (19). Rikshospitalet har nylig startet å tilby levertransplantasjon for behandling av pasienter med hilært kolangiokarsinom (29, 30).

I Norge har det foregått en forskyvning i retning av flere eldre pasienter som transplanteres. Selv om det ikke lenger er noen absolutt øvre aldersgrense for levertransplantasjon, må pasienter over 70 år ha eksepsjonelt god allmenntilstand for å bli akseptert for levertransplantasjon. Også på donorsiden har vi sett en forskyvning i retning av økende alder, og heller ikke her praktiseres en øvre aldersgrense. Antallet gjennomførte donasjoner har de siste ti årene vært 60–90 per år. De siste to årene har det vært en liten økning, med 94 gjennomførte donasjoner i 2007 og 98 (20,8 per million innbyggere) i 2008.

Pasientoverlevelsen er blitt bedre gjennom hele 25-årsperioden. I perioden 2001–07 var ett års og fem års pasientoverlevelse henholdsvis 89 % og 83 %. Sammenliknet med tallene fra samme periode i Europa (85 % og 75 %) og USA (87 % og 72 %) er Rikshospitalets resultater fullt ut konkurransedyktige (31, 32). Årsakene til den gledelige resultatutviklingen er mange. Teknikker for bedre preservasjon av donorganer samt fokus på kortest mulig kald iskemitid har vært viktig. Den operative teknikken er videreutviklet. I 1993 ble det innført et ekstrakorporalt venovenøst bypasspumpesystem (VVBP) (33), som sannsynligvis er en viktig faktor for at resultatene er blitt bedre etter at dette ble innført (fig 3a, periode 1995–2003). Fra 2001 innførte man en ny kirurgisk teknikk med bevaring av vena cava og med konstruksjon av en temporær portokaval shunt. Denne metoden brukes fortsatt og har eliminert behovet for rutinemessig venovenøs bypasspumpe. Den anestesiologiske utviklingen har også vært meget viktig. Et eget «leverteam» med fem dedikerte anestesileger har bidratt til å utvikle den perioperative kompetansen. Disse legene er sentrale i håndteringen av pasienter med akutt leversvikt for å sikre optimal generell status før transplantasjon. Siden 2004 har «leverdialyse» (Molecular Adsorbent Recirculating System, MARS) (34, 35) vært brukt som støttebehandling og «bro» til transplantasjon hos de aller dårligste, og til nå er 40–50 pasienter blitt behandlet med denne metoden. På det medisinske området har det gjennom hele perioden foregått en løpende erfaringsbasert utvikling. Dette har resultert i en bedret diagnostikk og forbehandling av pasientene, og pasientene er derfor ofte i bedre allmenntilstand på transplantasjonstidspunktet, noe som gjør at de tåler transplantasjonsprosedyren bedre.

Prosentandelen barn som er blitt transplantert, er 16 %. Dette er høyere enn i det europeiske totalmaterialet, der andelen er 10 % (21). Levertransplanterte barn skiller seg fra voksne hva angår diagnoser og sykdomsutvikling. Den største diagnosegruppen er barn med gallegangsatresi (40 %). Gledelig er det at resultatene for denne relativt store gruppen viser en fem års overlevelse på 92 %. Barn må forventes å leve lenger med sitt transplantat og vil derfor utsettes for immunsuppresjon over en mye lengre periode enn voksne, med de senvirkningene dette medfører. Sentralt står vekstretardasjon og påvirkning av kognitive funksjoner.

Fra 2007 har vi tatt i bruk splittleverprinsippet: En voksen lever deles og brukes til to resipienter. Dette har gjort det lettere å transplantere små voksne (< 50 kg) eller store barn, der de fleste «hele» levertransplantater blir for store. Utfordringen med denne teknikken er de store ressursene som kreves for å utføre to parallelle levertransplantasjoner, ofte utenom vanlig arbeidstid.

Ventelisten for levertransplantasjon i Norge har generelt vært kort i forhold til i andre land (31, 32), og har sannsynligvis påvirket resultatene i positiv retning. Dette skyldes at vi inntil nå har hatt bedre tilgang på lever fra avdød giver enn i de fleste andre land. Også organutvekslingssamarbeidet innen Scandiatransplant har vært viktig, og kritisk syke pasienter får gjennom dette samarbeidet særlig prioritet på donorlever innen hele Norden etter spesielle kriterier (17). Det har foreløpig ikke vært nødvendig å utvikle et program for bruk av levende givere i Norge, selv om dette gjøres mange steder i verden (36–39). I Norge var i 2008 median ventetid på lever 22 dager, mens innen det europeiske transplantasjonssamarbeidet ble 68,5 % transplantert i løpet av seks måneder og ytterligere 24,6 % innen 6–12 måneder (40).

Til tross for den løpende utviklingen innen levertransplantasjon i Norge er utfordringen for fremtiden likevel stor. Med stadig utvidelse av indikasjonsspekteret og dermed økning i antallet transplantasjoner per år kan vi forvente at den gunstige donorsituasjonen etter hvert vil endres til et større sprik mellom tilbudet av organer og antallet pasienter som forventes å ha nytte av dette behandlingstilbudet.