Nøytropen enterokolitt er en alvorlig komplikasjon til kjemoterapi. Tilstanden er rapportert hos 6 % av dem med maligne blodsykdommer (1 ), men kan også forekomme etter organtransplantasjon og kjemoterapi for maligne solide svulster. Nøytropen enterokolitt kan ha forskjellig alvorlighetsgrad – fra milde gastrointestinale symptomer til peritonitt og sepsis. Det eksisterer ingen internasjonalt aksepterte diagnostiske kriterier for tilstanden. CT og ultralyd er viktige undersøkelser for å diagnostisere og finne utbredelsen (2 –4 ). Graden av veggfortykkelse i tarmen og aplasitidens varighet har vært foreslått som mulige prognostiske faktorer (2 –4 ). Ved tidlig intensiv behandling med bredspektrede antibiotika kan mortaliteten reduseres (5 ). Kirurgi må overveies ved tegn på peritonitt, tarmperforasjon og intraktabel blødning.
Vi presenterer her våre erfaringer med behandling av 16 pasienter med nøytropen enterokolitt ved Oslo universitetssykehus, Ullevål.
Materiale og metode
Siden det ikke finnes noen diagnosekode for nøytropen enterokolitt, ble koder for ondartede svulster i lymfoid vev, hematopoetisk vev eller beslektet vev (ICD-kode C81-C91), ikke-infeksiøse enteritter og kolitter (ICD-kode K50-K52) samt tilhørende operasjonskoder (ICD-kode JAH og JF) benyttet i søket etter aktuelle pasienter.
For disse måtte det være en kombinasjon av minst to diagnosekoder for at de skulle bli inkludert. Det foreligger aplasi ved nøytrofile granulocytter < 0,5 · 10⁹/l etter start av induksjonsbehandlingen med kjemoterapi. Vi definerte nøytropen enterokolitt som abdominalsmerter med eller uten blodig diaré og enterokolittforandringer med fortykkelse av tarmveggen påvist ved CT abdomen. Ved diaré ble avføringsprøve undersøkt for Clostridium difficile-toksin og patogene tarmbakterier. CT abdomen ble for alle pasienter gjennomført i arteriovenøs fase med snittykkelse 2 mm. Pasientene ble gitt 30 ml peroral kontrast (natriummetylglukamin 370 mg/ml (Gastrografin)) oppløst i vann til sluttvolum 1 l en time før undersøkelsen.
Pasientene fikk væske- og elektrolyttsubstitusjon og blodprodukter ved persisterende anemi og koagulopati. Avhengig av allmenntilstand ble de ernært parenteralt, enteralt og/eller peroralt. Hvis det var feber eller frostanfall, ble det tatt blodkultur og iverksatt behandling med bredspektrede antibiotika. Ved ileus eller fri luft intraabdominalt ble pasientene operert.
Antall dager med aplasi og antall dager fra aplasi oppsto til pasienten fikk gastrointestinale symptomer (smerter, kvalme, oppkast, diaré og blod per rectum) ble registrert. Alle CT-bilder ble retrospektivt gransket på nytt i forbindelse med denne gjennomgangen. Ved CT abdomen ble maksimal veggfortykkelse av tynn- og tykktarm målt og antall affiserte tarmsegmenter angitt. Veggfortykkelse i tarmen på minst 4 mm ble oppfattet som patologisk. Lengden på sykehusoppholdet inkluderte alle liggedøgn i sengepost, postoperativ avdeling og intensivavdeling. Mortaliteten ble definert som dødsfall på grunn av nøytropen enterokolitt under aktuelle sykehusopphold.
Resultater
16 pasienter (åtte kvinner) med median alder 33 år ble behandlet for kjemoterapiindusert nøytropen enterokolitt i perioden januar 2000-mai 2008. Ni hadde akutt myelogen leukemi, fire akutt lymfatisk leukemi, tre myelomatose eller lymfom.
Median fem dager etter induksjonsbehandlingen fikk pasientene aplasi (tab 1). Pasientene hadde median 19 dager med aplasi. Abdominalsymptomer oppsto median åtte dager etter første aplasidag. Alle fikk initialt konservativ behandling med bredspektrede antibiotika, væske- og elektrolyttilførsel. 13 pasienter overlevde, hvorav ni fikk kun konservativ behandling, mens fire måtte opereres. Tre konservativt behandlede pasienter døde av multiorgansvikt. Hos disse gikk det kortere tid fra start av induksjonsbehandling til utvikling av aplasi (to dager) enn hos dem som overlevde operativ behandling (ti dager) eller utelukkende konservativ behandling (fem dager). Disse pasientene hadde også størst antall fortykkede tarmsegmenter (median ni). De opererte hadde lengre aplasitid enn de uopererte.
Tabell 1 Forskjellige faktorer hos pasienter med nøytropen enterokolitt inndelt etter type behandling, overlevelse og død. For å ivareta anonymiteten er pasientenes alder utelatt fra tabellen
Alle pasienter (n = 16)
Overlevde etter konservativ behandling (n = 9)
Overlevde etter konservativ og kirurgisk behandling (n = 4)
Døde etter konservativ behandling (n = 3)
Faktorer
Median
Spredning
Median
Spredning
Median
Spredning
Median
Spredning
Antall dager fra induksjonsbehandling til aplasi
5
1–13
5
3–10
10
4–13
2
1–7
Antall dager med aplasi
19
10–74
19
11–46
31
14–74
17
15–56
Dager fra aplasi til første abdominal symptomer
8
1–50
4
1–13
10
7–50
8
1–15
Dager fra aplasi til CT abdomen-undersøkelse
10
1–50
4
1–13
23
11–50
13
10–16
Antall fortykkede tarmsegmenter med enterokolittforandringer
5
1–9
3
1–9
4
2–9
9
7–9
Største CT-verifiserte fortykkelse av tarmsegment (mm)
11
4–20
11
4–20
10,5
5–19
15¹
1 –
[i]
Fire pasienter ble operert, tre pga. fri luft intraabdominalt ved CT. Hos disse tre fant man tarmperforasjon. De opererte hadde lengst aplasiperiode (median 31 dager). Behandlingen var reseksjon og fremlegging av toløpet eller enløpet ileostomi.
Pasientene var innlagt i sykehuset i median 55 dager (23–119 dager), derav ni dager (2–69 dager) i postoperativ avdeling og intensivavdeling.
Diskusjon
Nøytropen enterokolitt er en alvorlig tilstand, med en mortalitet på 8–40 % (2 , 6 , 7 ). Den kan progrediere raskt fra milde magesmerter og subfebrilia til livstruende septisk sjokk. Klinisk undersøkelse er av begrenset verdi og må suppleres med CT-undersøkelse (fig 1) eller ultralyd abdomen, som gir best diagnostisk resultat og utelukker andre patologiske tilstander (2 –4 ).
Figur 1 CT abdomen viser betydelig veggfortykkelse i tynntarmen (8–9 mm)
I vårt materiale fikk de som døde aplasi kort tid etter induksjonsbehandling, og de hadde mange fortykkede tarmsegmenter (tab 1). Dette er funn som ikke har vært rapportert tidligere.
Lang aplasitid ble påvist hos dem som trengte kirurgisk behandling. Kortvarig aplasi begrenser inflammasjonen til tarmmucosa (mukositt), langvarig aplasi forårsaker kontinuerlig bakteriell invasjon av tarmveggen, med ulcerasjoner (fig 2), nekrose og perforasjon. Disse funnene er i samsvar med observasjoner gjort av Wade & Nava (8 ). Imidlertid forekommer økt fortykkelse av tarmveggen også ved kolitt utløst av Clostridium difficile, transplantat-mot-vert-sykdom, cytomegalovirusinfeksjon og tarmiskemi (4 ). Derfor må disse tilstandene utelukkes hvis radiologiske funn skal ligge til grunn for diagnosen nøytropen enterokolitt.
Figur 2 Endoskopisk bilde fra colon descendens som viser lettblødende slimhinne med omfattende ulcerasjoner
Tarmens veggtykkelse øker med varigheten av abdominale symptomer (2 , 3 ). Cartoni og medarbeidere rapporterte 60 % mortalitet hos pasienter med tarmveggsfortykkelse > 10 mm (2 ).
Behandlingen av nøytropen enterokolitt må vurderes individuelt ut fra kliniske og røntgenologiske funn. Generelt anbefales initialt konservativ behandling (5 , 9 –11 ) med bredspektrede antibiotika, væske- og elektrolyttilførsel og blodprodukter, og enteral ernæring tilstrebes. Derimot er kirurgi nødvendig hos pasienter med fri luft intraabdominalt eller alvorlig gastrointestinal blødning (9 –11 ). Ved kirurgi skal nekrotiske og perforerte tarmsegmenter reseceres. Primære anastomoser bør unngås, særlig ved leukopeni og pågående kjemoterapi, hvor risikoen for anastomoselekkasje er stor (9 , 10 ). I vårt materiale overlevde fire pasienter tarmreseksjon med fremlegging av stomi. Slik behandling er forenlig med aksepterte kriterier for kirurgi ved nøytropen enterokolitt (11 , 12 ) og er vist å kunne bedre prognosen (5 ).
Ved nøytropen enterokolitt er konservativ behandling hjørnesteinen, men kirurgi er nødvendig ved irreversible skader på tarmen og alvorlig blødning. Kort tid til aplasi etter induksjonsbehandling og patologisk fortykkelse av mange tarmsegmenter synes å innebære dårligere prognose.
