Fjernmetastaser fra malignt melanom er relativt lite påvirkelig av cytostatika. 5-(3,3 dimetyl-1-triazeno)imidazole-4-karboksamid (DTIC) er fortsatt det mest brukte cytostatikum, og 10–20 % av pasientene responderer på denne behandlingen gitt systemisk. Responsen er forbigående, med median varighet 6–7 måneder (1 , 2 ). Temozolomid er et nytt medikament som tas som tabletter. Sammenliknende undersøkelser med DTIC viser at responsraten er tilnærmet den samme (3 ). Kjemoterapi gitt intraarterielt gir høyere konsentrasjon av stoffet til tumor i det perfunderte området enn systemisk behandling. Strålebehandling kan gi god palliasjon og lokal kontroll ved metastaser fra malignt melanom med objektiv remisjon hos 50 % av pasientene (4 ). Det er imidlertid store variasjoner i strålefølsomhet, bl.a. avhengig av tumors størrelse, lokalisasjon og fraksjonsdose. Strålebehandling kombinert med kjemoterapi er mer effektivt enn hver av disse behandlingene gitt alene (5 ).
I noen tilfeller med kutane og subkutane metastaser lokalisert til ekstremiteter (in transit-metastaser) går det lang tid før pasienten i tillegg får fjernmetastaser. Ved metastaser til ekstremitet har primærtumor vanligvis vært lokalisert til samme ekstremitet. Pasienter med slike metastaser kan ved intensiv lokal behandling oppnå langvarig, komplett remisjon. Eksempler på slik behandling er kjemoterapi med DTIC gitt intraarterielt til ekstremiteten kombinert med strålebehandling (6 ), og isolert perfusjonsbehandling (ILP) med melfalan ev. kombinert med TNF-α (7 , 8 ). Intraarteriell kjemoterapi ble gitt allerede i 1957 til en melanompasient med hjernemetastase, uten effekt (9 ). I 1969 fikk den første pasienten med melanommetastaser på underekstremiteten intraarteriell kjemoterapi med DTIC (10 ). Einhorn og medarbeidere rapporterte i 1973 en responsrate på 40 % med intraarteriell perfusjon med DTIC ved inoperable melanommetastaser lokalisert henholdsvis til underekstremitet, aksille, hals, lever eller genitalslimhinne, men effekten var kortvarig (11 ).
I 1977 ble det ved Radiumhospitalet startet kombinasjonsbehandling med intraarteriell kjemoterapi og strålebehandling til pasienter med ekstremitetslokaliserte metastaser fra melanom. Gundersen og medarbeidere rapporterte i 1985 at etter behandling av 12 pasienter med metastaser lokalisert til underekstremitet gikk sykdommen i komplett remisjon hos samtlige (6 , 12 ). Tidligere ble slike pasienter behandlet med gjentatte kirurgiske ekstirpasjoner av metastaser, ev. kombinert med strålebehandling mot mindre områder. Det endelige utfallet ble ofte utvikling av fjernmetastaser og ev. amputasjon av ekstremiteten (13 ).
Materiale og metode
Vi har retrospektivt gått gjennom journalene til pasienter ved Radiumhospitalet med ekstremitetslokaliserte metastaser fra malignt melanom som fikk kjemoterapi med 5-(3,3 dimetyl-1-triazeno)imidazole-4-karboksamid (DTIC) intraarterielt i perioden 1977–99. Behandlingsresultatet for noen av pasientene som inngår i dette materialet er også tidligere publisert (6 , 12 ). Pasientene kom fra hele Norge, da denne behandlingen ikke ble gitt ved andre sykehus, og da det ikke var noen god alternativ behandling.
Det ble utført radiologiske undersøkelser før behandlingen for å utelukke metastaser i andre regioner. Pasienter som hadde vært behandlet for eller fikk påvist regionale lymfeknutemetastaser eller fjernmetastaser, fikk ikke intraarteriell kjemoterapi. Siden 1989 har kun pasienter med metastaser lokalisert til underekstremitet og uten påvisbare lymfeknutemetastaser eller fjernmetastaser ved CT-undersøkelser av thorax, abdomen og bekken med lysker fått denne form for kombinasjonsbehandling ved Radiumhospitalet.
Melanommetastasene ble målt og fotografert før og etter avsluttet behandling og senere ved regelmessige kontroller med økende intervall. Noen pasienter kommer fortsatt til årlig kontroll. De fleste pasienter som fikk residiv av sykdommen, fikk behandling ved Radiumhospitalet frem til de døde.
Intraarteriell kjemoterapi ble gitt selektivt i arterien som forsynte ekstremiteten der metastasene var lokalisert. Det infunderte stoffet hadde derfor en høy konsentrasjon ved infusjonen, og den kunne vare i flere timer før det ga en mer systemisk virkning. Kateterspissens plassering ble kontrollert røntgenologisk hver morgen før kur.
DTIC initialt løst i 1 000 ml 0,9 % NaCl og senere i 250 ml ble gitt som 30 minutters infusjon. Kateteret ble holdt åpent med kontinuerlig heparinisert saltvannsinfusjon. En spesial trykkmansjett holdt trykket over det arterielle (300 mm Hg). Pasientene som fikk femdagerskurer, fikk DTIC 150 mg like før og samme dose seks timer etter strålebehandling de fire første dagene og morgendose den femte dagen.
Strålebehandlingen ble gitt med en kobolt 60-maskin eller med en lineær akselerator, og det ble lagt bolus over hudlesjonene. Bolus er voks eller annet vevsekvivalent materiale som ble lagt på huden for å oppnå full stråledose til hudlesjonene.
Etikk
Registrering av pasientopplysninger er godkjent av personvernombudet.
Resultater
Pasientkarakteristika
I perioden 1977–99 ble 36 pasienter med ekstremitetslokaliserte metastaser fra malignt melanom behandlet med intraarteriell kjemoterapi ved Radiumhospitalet. Første kur ble kombinert med strålebehandling mot tumorområdet hos 30 pasienter. Median alder ved sykdomsdebut var 55 år (spredning 21–77 år) (tab 1).
Tabell 1 Demografiske data for 36 pasienter med ekstremitetslokaliserte metastaser fra malignt melanom som fikk intraarteriell kjemoterapi ved Radiumhospitalet i perioden 1977–99. Antall hvis ikke annet er angitt
Antall pasienter
36
Kvinner
26
Menn
10
Alder ved sykdomsdebut (år, median)
55
Primærtumors lokalisasjon
Underekstremitet
29
Overekstremitet
5
Ukjent
2
Metastaser (ekstremitet) ved sykdomsdebut
4
Gjennomføring av behandlingen
Ved induksjonsbehandlingen ble kateteriseringen gjort via a. femoralis hos 26 pasienter, a. brachialis hos ni pasienter og a. subclavia hos en pasient. Kateteret lå permanent i fem dager hos 25 pasienter og i 14 dager hos en pasient der behandlingen ble gjentatt etter to måneder. Disse pasientene fikk DTIC daglig den tiden de hadde kateter. Åtte pasienter fikk kur bare en dag. Hos to pasienter ble kateteriseringen gjort via lysken hver annen dag fire ganger av tekniske årsaker.
Ved de videre kurene i induksjonsbehandlingen ble kateteriseringen gjort via a. femoralis hos seks pasienter der man tidligere hadde brukt a. brachialis som kateterinngang. Kateterspissens plassering fremgår av tabell 2.
Tabell 2 Behandling av 36 pasienter med ekstremitetslokaliserte metastaser fra malignt melanom som fikk intraarteriell kjemoterapi ved Radiumhospitalet i perioden 1977–99. Antall i de ulike kategoriene angis
Kjemoterapi
Induksjonsbehandling
DTIC
32
DTIC, cisplatin, vindecin
4
Vedlikeholdsbehandling
28
Kateterspissens plassering
A. iliaca
30
A. femoralis
1
A. axillaris
4
A. subclavia
1
Strålebehandling
Kombinert med kjemoterapi
30
Før/etter kjemoterapi
3
Ingen
3
Fraksjonering
3 Gy x 12
27
3 Gy x 11
1
4,8 Gy x 7
1
4 Gy x 9
1
[i]
DTIC ble kombinert med cisplatin og vindecin ved en eller flere kurer hos fire pasienter. Pasienten som hadde kateter permanent i 14 dager, fikk DTIC (125–150 mg) to ganger daglig under hele oppholdet ved begge innleggelser.
Den intraarterielle kjemoterapien ble kombinert med stråleterapi hos 30 pasienter. Tre pasienter fikk strålebehandling henholdsvis en og fem måneder før eller seks måneder etter kjemoterapi. Tre pasienter fikk ingen strålebehandling. 25 pasienter fikk 12 fraksjoner med 3 Gy mot hele eller større deler av ekstremiteten, to fikk 12 fraksjoner med 3 Gy mot flere mindre felter (tab 2).
Etter den initiale kombinasjonsbehandlingen fikk 28 pasienter endagskurer med DTIC 800 mg/m intraarterielt over en time en til sju ganger hver fjerde uke (tab 2). Åtte pasienter fikk ingen flere kurer intraarterielt pga. progrediering, komplikasjoner, lang induksjonsbehandling eller av religiøse årsaker.
Respons
Ved avsluttet behandling var 33 pasienter i komplett eller partiell remisjon (tab 3, ramme 1) (14 ). 30 av disse pasientene hadde hatt metastaser lokalisert til underekstremitet og tre pasienter til overekstremitet. 24 pasienter var residivfrie, dvs. i komplett remisjon, ved avsluttet behandling. 12 av de 24 pasientene hadde fått fjernet alt påvisbart tumorvev før behandlingsstart. En pasient oppnådde komplett remisjon som varte i ni måneder med kjemoterapi alene. To av de tre pasientene med sykdomsprogrediering hadde metastaser lokalisert til overekstremitet.
Tabell 3 Resultat for 36 pasienter med ekstremitetslokaliserte metastaser fra malignt melanom behandlet med intraarteriell kjemoterapi ved Radiumhospitalet i perioden 1977–99. Antall dersom ikke annet er angitt
Remisjon
33
Komplett
24
Metastase i overekstremitet
1
Metastase i underekstremitet
23
Partiell
9
Metastase i overekstremitet
2
Metastase i underekstremitet
7
Progrediering
3
Metastase i overekstremitet
2
Metastase i underekstremitet
1
Observasjonstid (md., median)
49
> 5 år (62–339 md.)
15
> 10 år
7
[i]
Ramme 1
Definisjon av ulike responser på behandling av solide svulster (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) (14 )
Komplett remisjon
Tidligere påviste lesjoner er ikke lenger målbare
Partiell remisjon
Minst 30 % reduksjon i summen av de lengste diametere sammenliknet med mål ved start av behandling
Progrediering
Minst 20 % økning i summen av de lengste diametere sammenliknet med laveste sum for de samme diametere
Stabil sykdom
Økning eller reduksjon som ikke kvalifiserer for partiell remisjon eller progrediering
Overlevelse
Median tid fra diagnose av primærtumor til residiv var 17 måneder og fra residiv til intraarteriell kjemoterapi 13 måneder. Median observasjonstid etter behandling var 49 måneder (spredning 1–339 måneder) (tab 3). For 15 pasienter, alle med metastaser lokalisert til underekstremitet, var observasjonstiden mer enn fem år etter avsluttet behandling. 13 av disse pasientene var kvinner. For sju pasienter var observasjonstiden mer enn ti år. Disse var kvinner og hadde hatt metastaser lokalisert til underekstremitet. Tre pasienter med tidligere metastaser i underekstremitet døde av annen sykdom hhv. 15 år, 14 måneder og 15 måneder etter avsluttet behandling uten at det var tegn til residiv. Median levetid for de fem pasientene med metastaser til overekstremitet var 11 måneder (spredning 1–22 måneder).
Bivirkninger
Alvorlige komplikasjoner av behandlingen ble registrert hos to pasienter (hhv. aortaskade og uttalte hudforandringer/nekrose i behandlet ekstremitet). Videre var det en stråledermatitt, en subkutan fibrose/leddkontraktur og en liten venetrombe. Bivirkningene for øvrig var moderate med noe forbigående økt trettbarhet og ødem i den behandlede ekstremiteten. Kvalme og oppkast var av mild form hos de fleste pasienter ved DTIC-doser < 800 mg/m². Ved enkeltdoser på 800 mg/m² forekom moderat kvalme og hos enkelte pasienter oppkast. Ingen pasienter utviklet alvorlig myelosuppresjon eller tegn til reaksjon rundt kateterinngangen.
Diskusjon
De fleste pasientene responderte på behandling med intraarteriell kjemoterapi kombinert med strålebehandling mot melanommetastaser lokalisert til en underekstremitet (fig 1). Resultatene viser at flere pasienter med ekstremitetslokaliserte metastaser kan leve i mange år og være i komplett eller partiell remisjon etter intensiv lokal behandling. Dette er i samsvar med tidligere funn (6 , 12 ).
Figur 1 Ekstremitetslokaliserte melanommetastaser a) før og b) 39 måneder etter kombinasjonsbehandling med intraarteriell 5-(3,3 dimetyl-1-triazeno)imidazole-4-karboksamid (DTIC) og strålebehandling
Pasienter som ble bestrålt på mindre felter, fikk nye subkutane metastaser mellom feltene. Strålebehandlingen bør derfor sannsynligvis gis mot hele leggen, låret eller begge deler ved kombinasjonsbehandling.
Den relative effekten av kombinert strålebehandling og intraarteriell kjemoterapi med henblikk på de terapeutiske resultatene er uklar. Den komplette remisjon i ni måneder med kjemoterapi alene hos en pasient indikerer at intraarteriell DTIC alene kan være effektivt, men med forbigående effekt. Dette har også vært rapportert tidligere (11 , 15 ). Noen pasienter med ekstremitetslokaliserte metastaser ble behandlet med systemisk kjemoterapi alene pga. tekniske vanskeligheter i forbindelse med kateterisering eller pga. høy alder. Resultatet av denne behandlingen ved Radiumhospitalet er ikke gjennomgått, men utenlandske studier har vist langt dårligere resultater enn ved intraarteriell behandling (16 ).
Effekten av behandlingen var bedre hos kvinner enn hos menn i dette materialet. Denne forskjellen er også vist i tidligere studier med både intraarteriell og systemisk kjemoterapi (11 , 17 ).
Det er uklart hvor mange kurer som burde vært gitt etter induksjonsbehandlingen. Ved Radiumhospitalet valgte man fra 1986 å gi tre endagskurer med DTIC intraarterielt hver fjerde uke etter avsluttet strålebehandling. Det er også uklarhet rundt optimal fraksjonering og måldose. Disse spørsmål kunne vært løst ved randomiserte studier i samarbeid med andre kreftsentre.
Vi konkluderer med at kombinert strålebehandling og intraarteriell DTIC gitt til pasienter med metastatisk melanom lokalisert til underekstremitet er en effektiv behandling. Siden 1999 er denne behandlingen blitt erstattet med isolert perfusjonsbehandling. Denne behandlingen foregår over noen timer kun en dag, og pasienten får et kortvarig sykehusopphold. Det lages da et lukket system ved å legge kateter i arterie og vene til aktuelle ekstremitet. Disse kobles til et eksternt kretsløp der det settes cytostatika, vanligvis melfalan ev. kombinert med tumornekrosefaktor. Dette gjør det mulig å gi høye doser cytostatika med relativt lite systemiske bivirkninger og vanligvis akseptabel regional toksisitet. Behandlingen gis under mild hypertermi i vevet. Den nye behandlingen ble startet i Norge da det forelå gode resultater fra utenlandske studier (8 ). Studier har vist at sykdommen responderer på denne behandlingen hos 90 % av pasientene hvorav 50 % oppnår komplett remisjon med melfalan alene. 70 % oppnår komplett remisjon ved kombinasjon med TNF-α (7 , 8 ). Det var også ressursmessige og praktiske årsaker til at tidligere behandling ble forlatt.
Ekstremitetslokaliserte metastaser fra malignt melanom forekommer sjelden, men kan behandles med godt resultat. Dette krever at de som utfører denne behandlingen får opprettholdt erfaring og kompetanse både i klinisk bedømmelse og praktisk gjennomføring. Det er generell enighet om at pasienter med ekstremitetslokaliserte metastaser derfor bør henvises til Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet som har landsfunksjon for denne formen for intensiv regional behandling.
