Intensivpasienter er karakterisert ved akutt truende eller manifest funksjonssvikt i livsviktige organsystemer. Akutt nyresvikt opptrer hyppig i intensivsammenheng, alene eller som én av manifestasjonene ved flerorgansvikt, og medfører betydelig sykelighet og dødelighet. Senere års forskning har vært rettet mot epidemiologi, forebygging, biomarkører for tidlig deteksjon og klassifisering, ny teknologi samt tidspunkt for – og dosering av – nyreerstattende terapi. Konsensus om definisjoner og terminologi er et viktig skritt fremover for denne forskningen.
Materiale og metode
Denne artikkelen er basert på forfatternes erfaring med intensivpasienter med akutt nyresvikt i generelle og hjertekirurgiske intensivavdelinger, egen forskning og ikke-systematiske litteratursøk i databasene PubMed, Cochrane og UpToDate (1 ). Referanselisten er ikke uttømmende. Det er publisert flere utmerkede oversiktsartikler om akutt nyresvikt de senere år (2 , 3 ).
Klassifikasjon og epidemiologi
Akutt nyresvikt er karakterisert ved raskt fallende glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) (fig 1). Biokjemisk gir dette seg utslag i økte nivåer av kreatinin og urinstoff. Urinproduksjonen kan være normal (ikke-oligurisk nyresvikt), opphevet (anuri) eller nedsatt (oliguri). Ulike definisjoner av funksjonsnedsettelse og manglende konsensus om hvordan denne skal graderes, har skapt usikkerhet om forekomst av og morbiditet ved akutt nyresvikt. I 2004 ble den såkalte RIFLE-klassifikasjonen introdusert for å skille mellom ulike grader av funksjonsnedsettelse (4 ). En modifisert utgave av denne ble presentert av nefrologiske og intensivmedisinske organisasjoner i 2007 (5 ) (tab 1). Basert på RIFLE-klassifikasjonen ble insidensen av akutt nyreskade (acute kidney injury) i Storbritannia nylig beregnet til drøyt 2 000 tilfeller per en million innbyggere per år. Langt de fleste av disse pasientene ble ikke behandlet i intensivavdelinger, og bare rundt 10 % fikk nyreerstattende behandling i form av dialyse eller hemofiltrasjon. Sykehusdødelighet og seksmånedersdødelighet var hhv. 30 % og 60 % (6 ). Tilsvarende fant Bagshaw og medarbeidere at 36 % av pasienter innlagt i australske intensivavdelinger oppfylte kriteriene for akutt nyreskade, mens 6,3 % fylte kriteriene for akutt nyresvikt (7 ). Dødeligheten for begge grupper var rundt 30 %. I en internasjonal tverrsnittsstudie fant man at akutt nyresvikt forekom hos 5–20 % av pasienter innlagt i intensivavdelinger, med en assosiert sykehusdødelighet på 50–100 %. Alder, annen akutt organsvikt, grunnlidelse (særlig malign hematologisk sykdom) og utløsende årsaker (sepsis, kardiogent sjokk og hepatorenalt syndrom) ble funnet å være viktige uavhengige faktorer assosiert med økt dødelighet (8 ). De fleste som overlever, gjenvinner nyrefunksjonen helt eller delvis (6 ).
Figur 1 Skjematisk fremstilling av et nefron med illustrasjon av virkeområder for diverse reguleringsmekanismer, medikamenter og toksiner. Relativ hypoksi i ytre medulla predisponerer for iskemisk skade av S3-segmentet i proksimale tubulus og tykke oppadstigende bein av Henles sløyfe (TALH). GFR = glomerulær filtrasjonshastighet
Tabell 1 Modifisert RIFLE-klassifikasjon, som definerer ulike grader av funksjonsnedsettelse, ved akutt nyresvikt (4, 5)
Laboratoriekriterier
Diuresekriterier
Risiko (R isk)
s-kreatinin 150–200 % eller ≥26,4 µmol/l over utgangsverdi
Diurese < 0,5 ml/kg/t > 6 timer
Skade (I njury)
s-kreatinin 200–300 % av utgangsverdi
Diurese < 0,5 ml/kg/t > 12 timer
Svikt (F ailure)
s-kreatinin > 300 % eller 44 µmol/l over utgangsverdi eller s-kreatinin > 354 µmol/l
Diurese < 0,3 ml/kg/t > 24 timer eller anuri > 12 timer
Tap av nyrefunksjon (L oss)1
Persisterende komplett tap av nyrefunksjon > fire uker etter debut
Endestadium (E nd-stage)¹
Endestadium nyresvikt (> 3 måneder)
[i]
Årsaker, patologi og patofysiologi
Akutt nyresvikt inndeles også etter prerenale, intrarenale og postrenale utløsende årsaker. Hos intensivpasienter er årsaken som regel sammensatt (sirkulasjonssvikt, hypovolemi, økt intraabdominalt trykk, inflammatoriske mediatorsubstanser, toksiske legemidler m.m.), og nyresvikt er da gjerne én av komponentene ved flerorgansvikt (fig 1).
Tradisjonelt har akutt tubulær nekrose vært ansett som det histopatologiske substratet ved akutt nyresvikt hos intensivpasienter med flerorgansvikt. Nyere studier dokumenterer imidlertid at de histopatologiske endringene i nyrer fra slike pasienter er beskjedne og at funn forenlig med klassisk akutt tubulær nekrose bare finnes hos et mindretall (9 , 10 ). De anatomiske forhold med motstrømsutveksling i vasa recta gir svært lav oksygentensjon i nyremargen, og flere områder av tubulussystemet balanserer på grensen av hypoksi i normalsituasjonen. Spesielt utsatt er S3-segmentet i proksimale tubulus og tykke oppadstigende bein av Henles sløyfe (fig 1). I sistnevnte foregår energikrevende Na+ -reabsorpsjon, og balansen mellom energitilbud (oksygenforsyning) og arbeidsbelastning er nøye regulert av en tubuloglomerulær tilbakekoblingsmekanisme via macula densa i det juxtaglomerulære apparatet (11 ). Det gir mulighet for å tilpasse oksygenforbruket til tilbudet ved å redusere filtrasjon og reabsorpsjon i samsvar med aktuell blodforsyning, og det har vært spekulert i at funksjonsnedsettelsen ved akutt nyresvikt i mange tilfeller er en adaptiv, beskyttende respons som en konsekvens av hypoperfusjon og cellulær energimangel (12 ). Dette er også en mulig forklaring på hvorfor funksjonen gjenvinnes hos de fleste pasientene som overlever. Akutt tubulær nekrose er i utgangspunktet også en reversibel prosess, og tubulusepitelet har en svært god regenerasjonevne, slik at mange av disse pasientene også gjenvinner nyrefunksjonen.
Hos intensivpasienter med akutt nyresvikt er diagnostisk utredning med urinmikroskopi av begrenset verdi (13 ). Derimot kan det ved oliguri og kreatininstigning være hensiktsmessig også å måle elektrolytter, kreatinin og urinstoff i urin. Fraksjonen av utskilt Na kan beregnes etter formelen:
FENa = [(Naurin kreatininplasma ) / (Naplasma kreatininurin )]
Dersom verdien er < 1 %, tilsier dette at årsaken er prerenal (f.eks. vasokonstriksjon ved sjokk), med bibehold av tubulusfunksjon (tilsvarende for FEurea < 35 %) (14 ). Behandling med slyngediuretika øker FENa og reduserer den diagnostiske verdien i denne sammenhengen.
Forebygging og behandling
Den høye dødeligheten ved akutt nyresvikt gjør forebyggende tiltak svært viktige. Høy alder, overvekt, kronisk nyresvikt, karsykdom, leversykdom og kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) kjennetegner pasienter med økt risiko for å utvikle akutt nyresvikt i forløpet av store kirurgiske inngrep (2 , 3 , 15 ). Hypovolemi skal unngås hos alle kritisk syke pasienter. Det er imidlertid dokumentert at kolloide væskeløsninger med stivelse øker risikoen for utvikling av nyresvikt hos pasienter med sepsis (16 , 17 ). En slik sammenheng er ikke funnet for krystalloider, gelatin- og albuminløsninger. En rekke legemidler er nyretoksiske i vanlige doser og bør unngås hos pasienter med kompromittert sirkulasjon og fare for hypoperfusjon av nyrene (f.eks. kardiogent sjokk, høyrisikokirurgi, sepsis). Dette gjelder bl.a. angiotensinkonvertasehemmere (ACE-hemmere), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, aminoglykosider, enkelte cytostatika og røntgenkontrastmidler (fig 1). Det er til en viss grad dokumentert at målrettet optimalisering av sirkulasjonen med væske, erytrocytter og inotrope legemidler kan forebygge nyresvikt hos kirurgiske pasienter og hos pasienter med sepsis (18 –20 ). Post hoc-subgruppeanalyser og metaanalyser har også sannsynliggjort at streng blodsukkerkontroll forebygger utvikling av nyresvikt i blandede intensivpopulasjoner (21 , 22 ).
Ingen legemidler er dokumentert å bedre funksjonen ved etablert akutt nyresvikt. Slyngediuretika kan bedre væskebalansen hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon og som ikke trenger nyreerstattende terapi, men de er ototoksiske og har ingen, eller kanskje negativ, effekt på nyrefunksjonen (23 –25 ). For væsketerapi ved etablert akutt nyresvikt er dokumentasjonen overraskende sparsom, men det ser ut til at væsketilførsel utover normovolemi er uheldig (26 ).
Væskeretensjon, livstruende hyperkalemi og metabolske forstyrrelser (acidose, hyperosmolalitet) er viktige indikasjoner for nyreerstattende terapi. Flere studier har gitt holdepunkter for at tidlig oppstart (før kreatinin > 300 µmol/l og/eller urea > 30 mmol/l) av nyreerstattende behandling reduserer mortalitet og morbiditet (27 –29 ). En sekundæranalyse av den internasjonale tverrsnittsundersøkelsen som omtales over, styrker vår oppfatning om at tidlig innsettelse av nyreerstattende terapi medfører kortere behandlingsvarighet og lavere mortalitet hos pasienter som innlegges i intensivavdelinger med akutt organsvikt (8 , 30 ). Denne undersøkelsen gir imidlertid også grunn til å reflektere over om tradisjonelle biokjemiske «terskelverdier» hører hjemme i en klinisk beslutningsprosess. Det var ingen entydig sammenheng mellom nivået av eller endring i «nyremarkører», igangsetting av nyreerstattende terapi, behandlingsvarighet og -resultat.
Nyreerstattende terapi ved akutt nyresvikt innebærer i praksis intermitterende hemodialyse eller kontinuerlig hemofiltrasjon. Peritonealdialyse spiller en beskjeden rolle i voksen intensivmedisin, men brukes fortsatt i pediatrisk intensivmedisin (31 ). Vi har en pragmatisk holdning til valg av behandlingsform. Pasienter som er hemodynamisk ustabile og som er immobilisert i en intensivavdeling, behandles gjerne med kontinuerlig hemofiltrasjon, mens sirkulatorisk stabile pasienter som mobiliseres, behandles med intermitterende hemodialyse. Ingen av metodene er dokumentert å være overlegne mht. dødelighet (32 ). Inntil nylig har det vært ansett som godt dokumentert at høyintensitetsbehandling (daglig hemodialyse og høyvolum hemofiltrasjon) gir bedre overlevelse og raskere restitusjon av nyrefunksjonen enn behandling med «konvensjonell» intensitet (til sammen 685 pasienter) (33 , 34 ). En nylig gjennomført multisenterstudie rokker imidlertid ved dette synet. Palevsky og medarbeidere fant ingen forskjell i sekstidagersdødelighet hos 1 124 pasienter med akutt nyresvikt etter randomisering til daglig hemodialyse og høyvolum hemodiafiltrasjon (30 ml/kg/t) eller hemodialyse hver annen dag og «konvensjonell» hemodiafiltrasjon (20 ml/kg/t) (35 ). Nok en studie (RENAL) som sammenlikner høyvolum hemofiltrasjon med «konvensjonell» hemofiltrasjon hos 1 500 pasienter er nylig avsluttet, men resultatene er fortsatt ikke publisert (36 ).
Nedsatt nyrefunksjon har konsekvenser for omsetningen av en rekke legemidler (37 ). Doseringen tar da gjerne hensyn til kreatininclearance som er et estimat for GFR. Kreatininclearance utregnes etter formelen:
Clkreat (ml/min) = [kreatininurin (døgndiurese (ml)/1 440 min)]/kreatininplasma
Denne formelen overestimerer glomerulær filtrasjonshastighet ved lav filtrasjon og høy serumkreatinin pga. kreatininutskilling i nyretubuli, men er likevel et nyttig hjelpemiddel ved dosering av legemidler til pasienter med akutt nyresvikt. Medikamenter som normalt utskilles i nyrene, vil også i større eller mindre grad elimineres via nyreerstattende terapi. Det finnes metoder for å beregne denne eliminasjonen (15 ), men som en tommelfingerregel kan kontinuerlig hemofiltrasjon betraktes som en glomerulær filtrasjonshastighet på 10–50 ml/min avhengig av intensitet. Underdosering, spesielt av antibiotika, kan være livstruende, og det er i denne sammenhengen viktig å være klar over at medikamenter med lav protein- og/eller vevsbinding kan få et betydelig økt distribusjonsvolum hos intensivpasienter med nyresvikt. For legemidler med et smalt terapeutisk spektrum er det nødvendig å måle plasmakonsentrasjoner (38 ).
Perspektiver og konklusjon
Flere markører for tidlig påvisning av nyreskade og nedsatt nyrefunksjon er i ferd med å bli etablert. Dette gjelder både markører i urin (f.eks. nyreskademolekyl-1 (kidney injury molecule-1), N-acetyl-beta-D-glukosaminidase, nøytrofil gelatinaseassosiert lipokalin, interleukin-18, ulike tubulære enzymer), og i plasma (cystatin C) (39 , 40 ). Slike markører forventes både å gi bedre differensialdiagnostikk og å muliggjøre tidlig identifikasjon av pasienter med høy risiko for å utvikle akutt nyresvikt, slik at forebygging kan iverksettes og eventuelle nefrotoksiske medikamenter seponeres så tidlig som mulig (41 ). Ved akutt nyresvikt bør nyreerstattende behandling igangsettes tidlig. Sykehus med intensivavdelinger bør derfor disponere utstyr for slik behandling. Nye dialyse- og hemofiltrasjonsmetoder er under utvikling, bl.a. filtre med selektiv adsorpsjon av inflammatoriske mediatorsubstanser, ulik porestørrelse m.m.
