Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) er et viktig proinflammatorisk cytokin ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Infliximab (Remicade) er et antistoff mot TNF-α som gis intravenøst og som ble registrert i Norge til behandling av luminal og fistulerende Crohns sykdom i 2000, og til behandling av ulcerøs kolitt i 2006. Adalimumab (Humira), et TNF-α-antistoff som gis som subkutan injeksjon, ble registrert for bruk ved luminal Crohns sykdom i 2007.
Risiko for bivirkninger samt høye kostnader ved bruk av disse medikamentene fordrer kontinuerlig vurdering av deres effekt og sikkerhet. Vi vil her gi en oversikt over indikasjoner, kontraindikasjoner, effekt og sikkerhet ved bruk av antistoffer mot TNF-α i behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom.
Materiale og metode
Grunnlaget for denne oversiktsartikkelen er et ikke-systematisk litteratursøk i PubMed. Vi har gjort et skjønnsmessig utvalg av artikler som er basert på forfatternes egne erfaringer gjennom ni års bruk av anti-TNF-behandling av til sammen ca. 80 pasienter med inflammatorisk tarmsykdom.
Indikasjoner
Anti-TNF-behandling anses indisert ved moderat eller alvorlig inflammatorisk tarmsykdom (1 ) der adekvat medisinsk behandling med 5-aminosalisylsyre, steroider og/eller immunmodulerende behandling (azatioprin (Imurel)/merkaptopurin eller metotreksat) har gitt utilstrekkelig effekt eller alvorlige bivirkninger, og der kirurgi heller ikke synes hensiktsmessig (1 ).
Kontraindikasjoner
Anti-TNF-behandling er kontraindisert ved aktiv eller latent/kronisk infeksjon (som kan blusse opp, for eksempel hepatitt B- og hepatitt C-virus, hiv, herpesvirus, tuberkulose m.fl.). Det kreves spesiell årvåkenhet hva gjelder tuberkulose. Ved positiv eller usikker Mantoux’ prøve før behandlingsoppstart anbefales nå Quantiferon TB Gold-blodprøve. Ved positiv prøve bør pasienten starte og helst fullføre adekvat antituberkuløs medisinering før oppstart med anti-TNF.
Kvinner i fertil alder er oppfordret til å bruke sikker prevensjon under behandlingen og i seks måneder etter at den er avsluttet. Likevel kan man i tilfeller der det er høy sykdomsaktivitet velge å gi anti-TNF-behandling før og eventuelt gjennom graviditeten. Retrospektive studier av utilsiktet eller villet bruk av infliximab under graviditet har ikke kunne påvise sikker økt forekomst av fosterskade eller komplikasjoner (2 ), men resultatene er her noe sprikende (3 ).
Moderat eller alvorlig hjertesvikt regnes som kontraindisert, da anti-TNF-behandling er vist å kunne forverre tilstanden (4 ).
Bruk av TNF-α-antistoffer hos pasienter med malign sykdom er kontraindisert (1 ).
Behandlingseffekt
Bruken av TNF-α-blokkere til behandling av inflammatorisk tarmsykdom bygger i hovedsak på resultater fra relativt få randomiserte placebokontrollerte studier (tab 1, tab 2) (5 –14 ). Men i alle fall for Crohns sykdom er resultatene for effekt nokså sammenfallende.
Tabell 1 Randomiserte, kontrollerte studier av effekten av anti-TNF ved inflammatorisk tarmsykdom i randomiserte placebokontrollerte studier. CDAI = Crohn disease activity index; UCSS = Ulcerative colitis symptom score; ↓ = reduksjon med
Infliximab/adalimumab
Antall pasienter
Uker¹
Inklusjonskriterium
Remisjonskriterium
Responskriterium
Luminal Crohns sykdom
Targan² (5)
Infliximab x 1
108
4
CDAI 220–400
CDAI < 150
CDAI ↓ 70
Rutgeerts3 (6)
Infliximab hver 8. uke
73
48
CDAI 220–400 og respondere (CDAI ↓ 70) på 1. dose
CDAI < 150
CDAI ↓ 70
Hanauer⁴ (Accent I) (7)
Infliximab hver 8. uke
573
2/54
CDAI > 220
CDAI < 150
CDAI ↓ ≥ 70, og ≥ 25 %↓
Hanauer⁵ (Classic I) (8)
Adalimumab uke 0 (160mg) og 2 (80 mg)
299
4
CDAI 220–450
CDAI < 150
CDAI ↓ 70
Colombel⁴ (Charm) (9)
Adalimumab hver 2. uke
854
4/56
CDAI 220–450
CDAI < 150
CDAI ↓ ≥ 70
Sandborn (Classic II) (10)
Adalimumab hver 2. uke
55
56
I remisjon etter Classic I (8)
CDAI < 150
CDAI ↓ 70
Fistulerende Crohns sykdom
Present (11)
Infliximab hver 8. uke
94
18
≥ 1 abdominal/perianal fistel
Komplett lukking
≥ 50 %↓ aktive fistler
Sands⁴ (Accent II) (12)
Infliximab hver 8. uke
306
14/54
≥ 1 abdominal/perianal fistel
Komplett lukking
≥ 50 %↓ aktive fistler
Colombel (Charm) (9)
Adalimumab hver 2. uke
130
56
CDAI 220–450
Komplett lukking
–
Ulcerøs kolitt
Rutgeerts (ACT I)⁶ (13)
Infliximab hver 8. uke
364
8/54
Mayo-skår 6–12
Mayo-skår ≤ 2
Mayo-skår ≥ 3 og ≥ 30 %↓
Rutgeerts (ACT II)⁶ (13)
Infliximab hver 8. uke
364
8/30
Mayo-skår 6–12
Mayo-skår ≤ 2
Mayo-skår ≥ 3 og ≥ 30 %↓
Probert (14)
Infliximab uke 0 og 2
43
6
UCSS ≥ 6 og Sigm Baron-skår ≥ 2
UCSS ≤ 2
–
[i]
Tabell 2 Effekten av anti-TNF ved inflammatorisk tarmsykdom i randomiserte placebokontrollerte studier. Beh. = behandling, ns = ikke-signifikant
Induksjonseffekt
Vedlikeholdseffekt
Remisjon
Respons
Remisjon
Respons
Luminal Crohns sykdom
Beh. %
Placebo %
P
Beh. %
Placebo %
P
Beh. %
Placebo %
P
Beh. %
Placebo %
P
Targan¹ (5)
33
4
0,005
65
17
< 0,001
–
–
–
–
–
–
Rutgeerts2 (6)
–
–
–
–
–
–
53
20
0,013
62
37
ns
Hanauer³ (Accent I) (7)
–
–
–
58
–
–
28
15
0,007
38
16
0,0001
Hanauer⁴ (Classic I) (8)
36
12
0,05
59
37
0,007
–
–
–
–
–
–
Colombel³ (Charm) (9)
–
–
–
58
–
–
36
12
< 0,001
74
30
< 0,001
Sandborn (Classic II) (10)
–
–
–
–
–
–
79
44
< 0,05
79
72
ns
Fistulerende Crohns sykdom
Present (11)
55
13
0,001
68
26
0,002
–
–
–
–
–
–
Sands³ (Accent II) (12)
–
–
–
64
–
–
36
19
0,009
46
23
0,003
Colombel (Charm) (9)
–
–
–
–
–
–
33
13
0,016
–
–
–
Ulcerøs kolitt
Rutgeerts (ACT I)⁵ (13)
39
15
0,001
69
37
< 0,001
20
7
0,002
39
14
< 0,001
Rutgeerts (ACT II)⁵ (13)
34
6
< 0,001
65
29
0,001
15
2
< 0,001
41
15
< 0,001
Probert (14)
39
30
ns
–
–
–
–
–
–
–
–
–
[i]
I 1997 viste Targan og medarbeidere at 65 % av pasienter med moderat eller alvorlig Crohns sykdom oppnådde bedring etter en enkel infusjon med infliximab, mot 17 % i placebogruppen (5 ). 30 % av dem som fikk aktivt medikament, var i remisjon etter fire uker. ACCENT I-studien viste at etter behandling med infliximab hver 8. uke, hadde 40 % av dem med initial respons fortsatt effekt etter 54 uker, mot 21 % i placebogruppen (7 ). Effekten var altså klart bedre enn placebo, men av dette fremgår også at mange pasienter mistet behandlingseffekt over tid (fig 1) (7 ). Det er viktig å legge merke til at ved presentasjon av langstidsdata er det vanlig å utelate pasientene som ikke hadde effekt initialt. Dette gjør at andel pasienter med vedvarende effekt virker høyere. I figur 1 har vi derfor tatt med alle pasienter som gikk inn i ACCENT I-studien, da vi mener at det er en mer reell fremstilling. Legg også merke til at kravet til remisjon i de fleste studier er satt til CDAI (Crohns disease activity index) < 150 (tab 1), noe som gjør at man slett ikke kan konkludere med at pasienter som angis å være i remisjon, er asymptomatiske.
Figur 1 ACCENT I-studien (7 ) viste at en infusjon med infliximab ga bedring hos tilnærmet 60 % av pasienter med ikke-fistulerende Crohns sykdom som hadde utilstrekkelig effekt av konvensjonell behandling. Etter 54 uker med vedlikeholdsbehandling hadde ca. 25 % vedvarende respons, mens resterende (ca. 75 % ) hadde mistet effekt eller aldri hatt effekt. Figuren er basert på data fra (7 )
I 1999 (11 ) og 2004 (12 ) ble det publisert studier som viste effekten av infliximab ved fistulerende Crohns sykdom. Man fant initial respons hos 68 % av pasientene som fikk aktivt medikament, sammenliknet med 26 % i placebogruppen (11 ). Komplett tilheling av fistler ble registrert hos 55 %, mot 13 % i placebogruppen (11 ). Ved vedlikeholdsbehandling fant man at 46 % av pasientene med initial respons fortsatt hadde effekt etter 54 uker, mot 23 % i placebogruppen (12 ). Av pasientene som initialt gikk i komplett remisjon, var denne bibeholdt hos 36 % versus 19 % i placebogruppen.
Infliximab ser også ut til å redusere behovet for sykehusinnleggelser og kirurgiske inngrep hos pasienter med Crohns sykdom (15 ).
De foreliggende studier for adalimumab ved luminal og fistulerende Crohns sykdom viser effekt på samme nivå som for infliximab (8 –10 ) (tab 1). Det foreligger så langt ikke studier som direkte sammenlikner effekten av ulike anti-TNF-blokkere. Imidlertid er det holdepunkter for at en del av pasientene som ikke responderer på, er intolerante for eller har mistet effekten av infliximab, kan oppleve effekt av adalimumab (16 ).
Studier indikerer dermed at en tredel av pasientene med Crohns sykdom ikke har sikker klinisk effekt initialt, og at opptil 60 % av dem med initial respons senere opplever avtakende/opphør av effekt til tross for systematisk vedlikeholdsbehandling. Imidlertid er det holdepunkter for økt responsrate ved stratifisering av pasienter, ved oppstart av behandling tidlig i sykdomsforløpet og ved kombinasjon med immunmodulerende medikamenter. I SONIC-studien (17 ) fant man at 46 % av pasientene som brukte både infliximab (Remicade) og azatioprin var i remisjon etter 50 uker.
Ved ulcerøs kolitt har resultatene hittil vært mindre klare (13 , 14 ), spesielt i spørsmålet om behandling med anti-TNF reduserer risikoen for kolektomi. Studiene ACT I og ACT II (13 ) viste at henholdvis 69 % og 65 % av infliximabbehandlede pasienter responderte etter åtte uker, mot 37 % og 29 % av dem som fikk placebo (tab 1). Etter ett års behandling hadde fortsatt 40 % av dem med initial effekt klinisk respons, sammenliknet med 20 % av de placebobehandlede. Det ble påvist at noen pasienter med steroidrefraktær kolitt kunne unngå kolektomi på kort sikt, mens andre rapporter med færre pasienter anga usikker effekt hva gjelder risiko for kolektomi (18 ). Det er dermed fortsatt uklart om infliximab vil redusere antall kolektomier på lang sikt.
Vår kunnskap om når behandling hos pasienter med effekt kan avsluttes og på hvilken måte, er utilstrekkelig (19 ). Imidlertid foreligger nå data fra STORI-studien (20 ), der mindre enn halvparten av pasientene som var i remisjon med kombinasjonsbehandling i minst et år fikk residiv innen et år etter seponering av infliximab. Oppløftende var det at tilnærmet alle med residiv hadde god effekt og gikk i rask remisjon etter reoppstart med infliximab.
Bivirkninger
Infeksjoner
Da TNF-α utgjør en del av immunsystemets forsvar mot mikroorganismer, må man ved bruk av antistoff mot TNF påregne økt infeksjonsfare. Dette er foreløpig best dokumentert for pasienter med revmatoid artritt. For disse er det i en større metaanalyse beregnet at for å få en alvorlig infeksjon er antallet behandlede (NNT) 59 for en behandlingsperiode på 3–12 måneder (21 ). For inflammatorisk tarmsykdom har man verken ved randomiserte placebokontrollerte studier eller ved metaanalyser (22 ) sikkert kunnet påvise økt infeksjonstendens sammenliknet med placebo (6 , 7 , 11 –13 ). Årsaken til dette kan være at disse studiene er kortvarige, har et relativt lavt antall inkluderte pasienter og at pasientene generelt er friskere enn pasienter med samme sykdom som ikke inngår i studiene.
Ved gjennomgang av TREAT-registeret med 6 290 pasienter i 2004 (23 ) samt en nylig publisert retrospektiv studie fra Belgia med 1 400 pasienter (24 ) ble det heller ikke vist økt forekomst av infeksjoner hos pasienter med Crohns sykdom som ble behandlet med infliximab.
Imidlertid foreligger flere retrospektive bivirkningsstudier som viser relativt høy forekomst av alvorlige, i noen tilfeller fatale, infeksjoner (25 –27 ). Det dreier seg om bakterielle infeksjoner (spesielt pneumonier), granulomatøse infeksjoner samt opportunistiske infeksjoner (spesielt Pneumocystis-spesies og sopp) som tradisjonelt ses hos immunsupprimerte pasienter.
Da TNF-α er sentral i danning og opprettholdelse av granulomer, er det ikke uventet at anti-TNF-behandling øker risikoen for reaktivering av latent tuberkulose og for ekstrapulmonal sykdom (28 , 29 ).
Det foreligger rapporter om reaktivering av stabil hepatitt B-virusinfeksjon ved behandling med anti-TNF (30 ). Reaktivering av herpes zoster er det vanligste virale problemet assosiert med anti-TNF-behandling (30 ). Risiko for influensa vet man lite om.
Malignitet
I en metaanalyse fra 2006 (21 ) fant man økt forekomst av kreft og spesielt lymfomer ved bruk av infliximab eller adalimumab hos pasienter med revmatoid artritt hvor antall behandlede per malignitet ble beregnet til 154 for en behandlingsperiode på 6–12 måneder.
Siegel og medarbeidere (31 ) beregnet ut fra studier som til sammen omfattet 1 711 infliximabbehandlede pasienter med Crohns sykdom, at det kan foreligge en økning i årlig lymfominsidens på 0,2 %. Tallene er dog usikre. For det første er vi fortsatt ikke klar over om Crohns sykdom i seg selv medfører økt lymfomrisiko. I disse studiene har i tillegg de fleste pasienter som utviklet lymfom også samtidlig brukt azatioprin, som er kjent for å øke lymfomrisikoen per se (32 ). Det gjør infliximabs rolle som årsaksfaktor usikker. I et datamateriale fra Belgia var det ingen forekomst av lymfomer blant 734 pasienter etter en median behandlingstid på 43 måneder med infliximab (24 ).
Mest bekymringsfullt er likevel rapporter fra Food and Drug Administration (FDA) i USA om en sjelden variant av høygradig malignt hepatosplenisk T-cellelymfom som hittil har rammet et tjuetalls yngre menn behandlet med både anti-TNF og immunmodulerende medikamenter (33 , 34 ). Dette har ført til argumentasjon for å begrense slik kombinasjonsbehandling.
Når det gjelder andre solide kreftsvulster og den generelle risikoen ved anti-TNF-behandling, finnes motstridende data. Det er her et sterkt behov for langtidsstudier. Det virker naturlig å være spesielt årvåken ved behandling av totalkolitter. Disse pasientene har etter en del år utvilsomt økt risiko for kreft i colon.
Infusjonskomplikasjoner
Det er ikke uvanlig at pasienter angir bivirkninger i forbindelse med infusjon av infliximab. Hyppigst rapporteres akutte reaksjoner innen fire timer etter infusjonsstart, som oftest flushing, kvalme, svimmelhet, reaksjon på innstikkstedet, hodepine, kløe, dyspné eller utslett. Slike bivirkninger er rapportert hos 7–21 %, hvilket er litt høyere eller på samme nivå som hos placebobehandlede (5 –7 , 11 ). Toleransen kan i de fleste tilfeller bedres ved å redusere infusjonshastighet og/eller ved profylaktisk behandling med steroider og antihistaminika. Alvorlige anafylaktiske og senallergiske reaksjoner er i praksis sjeldne, både for infliximab og adalimumab.
Andre bivirkninger
I forbindelse med anti-TNF-behandling er det beskrevet nevrologiske utfall, Guillain-Barrés syndrom samt forverring av multippel sklerose, uten at mekanismen for dette er klarlagt.
Hepatotoksisitet og cytopenier etter anti-TNF har vært rapportert, men anses å være et mindre klinisk problem. Hjertesvikt er omtalt under kontraindikasjoner. Paradoksale psoriasisliknende hudreaksjoner forekommer.
Diskusjon
Behandling og oppfølging av pasienter med inflammatorisk tarmsykdom som får TNF-α-antistoffer er krevende. Pasientgruppen er selektert, har høy morbiditet og behandles gjerne med flere ulike medikamenter som hver for seg kan gi alvorlige bivirkninger. Dette fordrer tett oppfølging. Man må kontinuerlig vurdere om pasienten har overbevisende klinisk effekt, slik at behandling som innebærer risiko for alvorlige bivirkninger kan forsvares.
Denne såkalte biologiske behandlingen har vist seg å bli en nyttig del av behandlingen av pasienter med moderat til alvorlig inflammatorisk tarmsykdom. Effekt og toleranse på kort sikt er godt dokumentert. Studier så langt viser imidlertid at ca. en tredel av pasientene mangler klinisk effekt initialt, og hos over halvparten av pasientene med initial effekt avtar virkningen over tid. Dette ser ut til å gjelde for både luminal og fistulerende Crohns sykdom samt ved ulcerøs kolitt.
Den brede enigheten om at anti-TNF-behandling er kontraindisert ved aktiv eller latent/kronisk infeksjon, reflekterer den generelle oppfatningen om at behandlingen svekker infeksjonsforsvaret. Imidlertid er forekomst av alvorlige infeksjoner i de randomiserte placebokontrollerte studiene ikke høyere enn for placebo. Andre observasjonsstudier gir likevel holdepunkter for økt forekomst av alvorlige infeksjoner. Når anti-TNF-behandling er aktuelt, bør det også vurderes om det hos pasienten i tillegg foreligger andre risikofaktorer for infeksjoner som høy alder, malnutrisjon, komorbiditet samt bruk av andre immunhemmende medikamenter, da spesielt høye steroiddoser.
I forhold til malignitetsutvikling er det fortsatt for tidlig å konkludere med at anti-TNF er en sikker medikamentgruppe. Mest urovekkende virker forekomst av høymalignt hepatosplenisk T-cellelymfom hos unge mannlige pasienter med Crohns sykdom. Kombinasjonsbehandling med azatioprin ser ut til å øke risiko både for infeksjoner og malignitet, og denne type behandling over lang tid bør derfor begrenses.
Mange autoriteter argumenterer for bruk av anti-TNF-behandling som førstelinjebehandling (topp-bunn-strategi), mens andre fortsatt er konservative (bunn-topp-strategi) og hevder at tradisjonell medisinsk behandling skal være forsøkt først. Vi mener at TNF-α-blokkere er et verdifullt tilskudd i behandlingen av en vanskeligstilt pasientgruppe, men at behandlingen, i påvente av konklusive langtidsstudier, bør være forbeholdt de vanskelige tilfellene der tradisjonell behandling ikke fører til målet. Det er også grunn til å understreke at kirurgi fortsatt kan være et godt alternativ hos mange med lokalisert sykdom og ved behandlingsrefraktær totalkolitt.
Vi mangler fortsatt resultater fra langtidsoppfølging vedrørende effekt og sikkerhet, og vår kunnskap om når behandlingen kan avsluttes og på hvilken måte, er utilstrekkelig (19 ). Det er i denne sammenheng viktig å minne om at pasienter med inflammatorisk tarmsykdom har svært lav mortalitet og dermed tilnærmet normal forventet levetid (35 ). Vi bør derfor ha svært lav toleranse for mortalitetsrisiko ved behandling av disse pasientene.
