Risikofaktorer og dødelighet – oppfølging av Oslo-undersøkelsen fra 1972 – 73

Materiale og metode

Oslo-undersøkelsen er beskrevet i detalj tidligere (1, 8, 9). I korthet ble alle menn født i perioden 1923 – 32 (alder ved invitasjonen 40 – 49 år) invitert av Oslo kommune til en screeningundersøkelse (n = 25 640). Fremmøtet var 16 203 (63,2 %). Menn som ut fra ja/nei-spørsmål rapporterte å ha opplevd én eller flere kardiovaskulære hendelser (myokardialt infarkt n = 165, angina pectoris n = 198, bruk av nitroglyserin n = 92, andre hjertesykdommer n = 206, atherosclerosis obliterans n = 43, hjerneslag n = 36, høyt blodtrykk n = 457, diabetes n = 160) ble ekskludert (totalt 1 357 med én eller flere erkjente diagnoser).

Det ble målt serum-totalkolesterolnivå, serum-triglyseridnivå og serum-glukose i ikke-fastende tilstand samt systolisk og diastolisk blodtrykk, kroppshøyde og vekt. De fremmøtte fylte dessuten ut et spørreskjema med opplysninger om røykevaner (ikke dagligrøyker, 1 – 4 sigaretter/dag, 5 – 9 sigaretter/dag, 10 – 14 sigaretter/dag, 15 – 19 sigaretter/dag, 20 – 24 sigaretter/dag, ≥ 25 sigaretter/dag) og grad av fysisk aktivitet i arbeid og fritid.

Aktivitet i fritid ble definert som lett (lesing, TV-titting eller andre stillesittende aktiviteter), moderat (gange, sykling og søndagstur i minst fire timer i uken), intermediær (trening, idrett, tungt hagearbeid i minst fire timer i uken) eller stor (hard trening, konkurranseidrett flere ganger per uke). Aktivitet i arbeid ble definert som lett (for det meste stillesittende arbeid, som skriving, urmakerarbeid, montering), moderat (arbeid som krever mye gåing, så som butikkarbeid, lett industriarbeid, undervisning), intermediær (arbeid som krever mye gåing og løfting, som postombæring, tungt industriarbeid, bygningsarbeid) eller stor (tungt manuelt arbeid, jordbruksarbeid, tungt bygningsarbeid).

Data vedrørende totaldødelighet med opplysninger om dødsdato frem til 1.1. 2007 ble gitt av Statistisk sentralbyrå og overført til førsteforfatter fra Nasjonalt folkehelseinstitutt i anonymisert form. Koblingen ble gjort av Statistisk sentralbyrå, men Folkehelseinstituttet klargjorde filen for SPSS-analyse. Hovedstudien og denne delstudien er godkjent av regional etisk komité for vitenskapelig forskning, Datatilsynet og Sosial- og helsedepartementet. Samtykke ble gitt av alle deltakere.

Resultater

I løpet av 33 år døde 6 904 (46,5 %) av de inkluderte mennene. Tabell 1 angir deskriptiv statistikk for risikofaktorene i 1972 – 73 hos de som døde og de som ikke døde i perioden. Risikofaktorverdiene var høyere hos de som døde i perioden sammenliknet med verdiene hos overlevende, med unntak av høyde, som var lavere i gruppen som døde.

Tabell 2 viser antall døde per 1 000 års oppfølging etter kvartiler av risikofaktorer. Røyking var klart assosiert med den største risikoøkning. Aldersjusterte multivariate assosiasjoner mellom risikofaktorer og totaldødelighet er angitt i tabell 3, der oppfølgingsperioden er oppdelt i tre deler og hvor totalen også er gitt. Assosiasjonsgraden av serum-totalkolesterolnivå, glukose, blodtrykk, kroppshøyde og fysisk aktivitet i fritid ble svekket over oppfølgingsperioden, mens triglyseridnivå, kroppsmasseindeks, røyking og aktivitet i arbeid beholdt samme assosiasjonsstyrke.

Av de tre klassiske risikofaktorene er den sterkeste diskriminator for totaldødelighet antall sigaretter (tab 4). I perioden 12 – 24 år (valgt som eksempel) og hele perioden øker både sensitivitet og spesifisitet betydelig når røyking blir lagt til de andre to risikofaktorene. Systolisk blodtrykk er noe bedre prediktor enn totalkolesterolnivå i disse periodene.

Nederst i tabell 3 er angitt assosiasjon mellom de ulike skårer og dødelighet. Westlunds skår var noe svakere assosiert til dødelighet enn de to andre. Tabell 5 viser at forskjellene først og fremst fremkommer i de to øverste desiler av skårene. Åttefaktorskår var systematisk sterkere assosiert til dødelighet, og dens diskriminerende evne målt ved ROC var også høyest sammenliknet med trefaktorskår, uten at sistnevnte ga klinisk signifikant lavere ROC-areal enn åttefaktorskår. Westlunds skår diskriminerte dårligere enn de to andre, da forskjellen var større enn 0,02 arealenheter.

E-tabell 6 gir kryssklassifiseringer av døde og overlevende etter de fire risikokategorier med alder og trefaktorskår i en logistisk modell og med alder og Westlunds skår i den andre. Andelen sant positive, representert ved de døde over hoveddiagonalen minus de under, er (479 – 392)/2 408 = 0,036, mens de sant negative er gitt blant de overlevende nedenfor hoveddiagonalen minus de ovenfor ved (2 650 – 1 945)/12 438 = 0,057, som gir NRI = 0,093 (8,5 – 10,1). Dette viser at et betydelig antall menn ville blitt riktigere klassifisert ved å bruke trefaktorskår fremfor Westlunds skår.

Ved kliniske risikovurderinger vil det oftest være et spørsmål om behandlingsbeslutninger for dem med forhøyet risiko. En slik global NRI kan derfor også bli for grovkornet, og man vil være mer tjent med å vite om en person tilhører risikokategori 3 eller risikokategori 4. Ser man på andel blant de døde som trefaktorskår oppgraderer fra kategori 3 til kategori 4 (som derved burde øke sjansen for større behandlingsintensitet) minus de som ble nedgradert fra 4 til 3 blant alle med grad 3 og grad 4, fås (246 – 85)/1 411 = 0,114. Tilsvarende kan man blant de overlevende som var i kategori 3 eller kategori 4 se på den andel som ble nedklassifisert ved trefaktorskår minus de som ble oppgradert til grad 4. Denne andel ble (321 – 610)/4 512 = – 0,064. Her observeres at trefaktorskår er bedre til å fange opp høyrisikomennene (de døde) enn Westlunds skår, mens den er dårligere til å nedgradere de overlevende fra høye risikonivåer.

E-figur 1 viser godt samsvar mellom observerte og forventede antall døde i denne delpopulasjonen (de 31 % som kalibreringen er gjennomført i) med Hosmer-Lemeshows khikvadrattest = 2,14 (p > 0,50), som derfor angir god intern kalibrering.

Figur 1  Samsvar mellom observerte og forventede antall døde med Hosmer-Lemeshows khikvadrattest

Diskusjon

Hovedfunnene er at de tre klassiske risikofaktorene (totalkolesterolnivå, blodtrykk og røyking) predikterte mortalitet over tid, men sammenhengen ble svekket med økende tid for kolesterolnivå og blodtrykk. I tillegg til ikke å miste prediktivitet tilføyde røyking mest informasjon for å diskriminere mellom levende og døde i perioden. Skår basert på disse tre faktorene ga adekvat prediksjonsevne sammenliknet med skår som brukte åtte faktorer (de tre klassiske pluss triglyseridnivå, glukose, høyde og aktivitet i arbeid og i fritid). Triglyseridnivå var svakere assosiert med mortalitet enn totalkolesterolnivå i begynnelsen av perioden, men sammenhengen ble ikke i lik grad svekket over tid. Westlunds skår var noe svakere assosiert til dødelighet enn trefaktor- og åttefaktorskårene, antakelig fordi den var tilpasset i andre materialer til et annet endepunkt og i en annen tidsperiode.

Grunnet den lange oppfølgingstiden ble denne inndelt i tre deler, og sammenlikninger av dødelighet mellom periodene ble gjort mulig med høy grad av statistisk presisjon. Når man skal vurdere prediksjonsevne over tid med en gitt måling ved start, må man vente at prediksjonsevnen synker med økende tid. Dette skyldes gjerne at personene endrer livsstil eller starter med medikamenter, det kan være effekten av alder og at høyrisikopersoner dør først og etterlater de øvrige med mindre gjennomsnittlig risiko. Både blodtrykk og kolesterolnivå er blitt betydelig redusert i befolkningen gjennom disse 30 årene (13, 14), og dette vil kunne svekke dødelighetsassosiasjoner over tid. I tillegg svekkes betydningen av lipider hvis informasjon om HDL- og LDL-kolesterolnivå mangler. Man kan også spekulere på om de som døde pga. høyt kolesterolnivå, døde av hjerteinfarkt i første periode av oppfølgingen. Triglyseridnivået påvirkes i mindre grad av medikamenter enn totalkolesterolnivået og er sterkt assosiert med overvekt. Vi så at de antropometriske faktorer, så som kroppsvekt og kroppsmasseindeks, heller ble styrket i assosiasjon med økende tid, som igjen er konsistent med at overvekt er blitt mer uttalt, samtidig som den har en høy grad av korrelasjon (tracking) over tid (15).

Styrken i gradienten mellom røyking og mortalitet stemmer godt overens med den som ble observert av Tverdal & Bjarveit i en oppfølging av 25 000 menn fra flere gjentatte fylkesundersøkelser i 1970-årene frem til 2003 (16). Vi finner at røyking er faktoren som viser sterkest absolutt (tab 2) og relativ (tab 3) assosiasjon med dødelighet, holder seg over tid (tab 3) og gir best diskriminering sammenliknet med totalkolesterolnivå og blodtrykk (tab 4) Resultatene er ikke overraskende, gitt at røyking påvirker risikoen for flere sykdommer enn hjerte- og karsykdommer.

Funnet er i overensstemmelse med norske retningslinjer for forebygging av hjerte- og karsykdom, der betydningen av å identifisere personer med høy risiko understrekes heller enn å finne dem med forøkede enkeltverdier, og at røyking blir vektlagt når behandlingsindikasjon for medikamenter skal vurderes (17). Til tross for at mennene i studien med de høyeste verdiene for kolesterolnivå og blodtrykk deltok i studier for å redusere risikoen (9), var det en for liten andel til å påvirke resultatene. Effektive kolesterol- og blodtrykkssenkende medikamenter manglet den gang.

Assosiasjonsgraden for fysisk fritidsaktivitet ble svekket over tid, mens aktivitet i arbeid, sannsynligvis en markør for sosial klasse, holdt stillingen. Endringer i fysisk aktivitet på fritiden er vanskelig å måle, selv med samme spørreskjema, så man vet faktisk ikke hvor store endringer som har skjedd på dette området, men data fra spørreskjemaer indikerer at fordelingen er blitt noe mer polarisert, det vil si det er flere som utøver mindre aktivitet og flere som trener mer (14).

En sammenlikning av Westlunds skår med tre- og åttefaktorskårene, som er optimalt tilpasset til dødelighet i dette materialet, kan synes ubalansert. I en tidligere oppfølging ble det påvist at Westlunds skår hadde en forbausende høy evne til å predikere nye tilfeller av koronarsykdom, til tross for at den ikke var tilpasset ved multivariat analyse og at den ble estimert fra to andre materialer fra en tid med en annen epidemiologi (7). Derfor var det ikke uventet at Westlunds skår hadde svakere prediksjonsevne enn de to øvrige, men målt med ROC var ikke forskjellen særlig slående, og assosiasjonsstyrken i desilanalysen viste relativt små forskjeller mellom trefaktorskår og Westlunds skår. En del av årsaken kan være at gradientene for sigaretter var omtrent like sterke hos Westlund som observert her, mens hans risikogradient i forhold til totalkolesterolnivå var kraftigere enn den man nå fant ved å dele opp kolesterolnivå i 20 like deler. Det er grunn til å tro at hovedårsaken til at Westlunds skår falt litt tilbake, var at endepunktet var koronarsykdom, mens det var totaldødelighet her. Likevel har Westlunds skår hatt en betydelig prediktiv evne også med henblikk på totalmortalitet, til tross for at dødeligheten av iskemisk hjertesykdom utgjorde bare 24 % av alle dødsfall (data ikke vist). Både ROC-areal og NRI-kalkuleringer viste at Westlunds skår var noe mindre prediktiv enn en optimalt tilpasset trefaktorskår, mens den faktisk var bedre til å predikere lav risiko enn trefaktorskåren for de menn som overlevde minst inntil perioden 12 – 24 år.

Som konklusjon stadfester disse dataene at én måling av totalkolesterolnivå, triglyseridnivå, glukose, blodtrykk, fysisk aktivitet og røyking predikerer totaldødeligheten over 33 år hos menn. Dette tyder på at man når det gjelder primærpreventive tiltak bør legge hovedvekt på disse faktorene, men mest på røyking.