Formålet med denne oversiktsartikkelen er å minne om et symptomkompleks som er relativt sjeldent, men som er relevant for flere medisinske og kirurgiske spesialiteter. Horners syndrom er en triade av symptomer (ensidig ptose, miose og hemifacial anhidrose) forårsaket av en skade eller dysfunksjon av den sympatiske innervasjonen til hodet og øyet. Årsakene til slik unilateral okulosympatisk parese (OSP) er tallrike, både godartede og ondartede, og de kan være lokalisert en rekke steder. Hos opptil 1/3 forblir årsaken ukjent (1 ). Bilateral okulosympatisk parese forekommer sjeldent, men det er rapportert ved systemiske autonome nevropatier (spesielt hos diabetikere) og ved cervikal spinal skade (2 ). Denne artikkelen vil redegjøre for relevant anatomi ved Horners syndrom og for diagnostisk evaluering av tilstanden.
Materiale og metode
Artikkelen bygger på et skjønnsmessig utvalg av litteratur som ble funnet via ikke-systematisk søk i PubMed, samt på egne erfaringer som nevrolog med spesiell interesse for temaet. Pasientene som presenteres har samtykket til at bilder og sykehistorier publiseres.
Historikk
Den sveitsiske legen Johan Friedrich Horner (1831 – 86) beskrev i 1869 en 40 år gammel kvinne som hadde hodepine og som var rød, tørr og varm i høyre ansiktshalvdel. Det virket som om høyre øye var litt innsunket og i tillegg hadde hun lett hengende øyelokk og anisokori med minst pupill på denne siden. Horner konkluderte med at symptomkomplekset måtte skyldes en lammelse i den sympatiske grensestrengen på halsen (3 , 4 ). Dette udødeliggjorde hans navn, men det bør nevnes at den franske fysiologen Claude Bernard (1813 – 1878) allerede i 1852 hadde beskrevet et tilsvarende syndrom hos forsøkskaniner som fikk skåret over sympatiske fibre på halsen, og at Silas Weir Mitchell (1829 – 1914) i 1864 beskrev en isolert Horner-triade hos en 24 år gammel soldat med skuddskade i halsen (5 ).
Den norske øyelegen Johan Georg Ræder (1889 – 1956) var en av de første som beskrev et sentralt Horners syndrom. I 1918 rapporterte han i Norsk Magazin for Lægevidenskaben (6 ), og senere i Brain (7 ), om en ung mann som i måneder hadde hatt smerter i og rundt venstre øye. Pasienten hadde Horners syndrom, og i tillegg var det objektive tegn til affeksjon av trigeminusnerven. Det viste seg at pasienten hadde en tumor på skallebasis i fossa media, eller «paratrigeminalt» som foreslått av Georg Monrad-Krohn (1884 – 1964). Ræders syndrom er i dag erstattet med paratrigeminalt (okulosympatisk) syndrom. Idiopatiske former forekommer, men carotispatologi (disseksjon) overses nok i en del tilfeller (8 ). Smertefullt inkomplett Horners syndrom som forekommer daglig i perioder på uker skyldes sannsynligvis klasehodepine (pasient 1).
Pasient 1 Postganglionær lesjon (klasehodepine). Bildet viser et høyresidig Horners syndrom under et klasehodepineanfall. Den smale øyespalten gir inntrykk av at øyet er innsunket (pseudoenophthalmus). Mye taler for at klaseanfall har sitt opphav i hypothalamus, men de fleste studier indikerer at den okulosympatiske påvirkningen skjer perifert.
Den okulosympatiske banen og pupillen
Tradisjonelt beskrives den okulosympatiske banen (som strengt tatt ikke er en velavgrenset bane) som en seriekobling av tre sett nerveceller (fig 1). Den starter som et sentralt (1. ordens) nevron i hypothalamus. Dets akson ender høyt i ryggmargen. Herifra fortsetter et preganglionært (2. ordens) nevron med et akson som, via ventrale spinalrot og den sympatiske grensestrengen, ender i ganglion cervicale superius på halsen der det danner synapser med flere 3. ordens nevroner. Aksonene til disse ender blant annet i pupillen. Oppbygningen og forløpet av den okulosympatiske banen er ikke fullstendig forstått og er langt mer komplisert enn denne skjematiske fremstillingen. Det følgende er en noe mer detaljert beskrivelse:
Figur 1 Den okulosympatiske banen - anatomi og klinisk presentasjon. Skade eller dysfunksjon i de langstrakte sympatiske fibrene til ansiktet og øyet kan forårsake syndromet
Sentral del
Isolert Horners syndrom ipsilateralt i forhold til skaden i hypothalamus har vært rapportert en rekke ganger. Hos én pasient var det også en liten ipsilateral lesjon i insula (9 ). Informasjon av emosjonell og sensorisk karakter, spesielt via insula og amygdala, ender i posterolaterale del av hypothalamus, og nyere data tyder på at den sentrale delen også inkluderer nevroner fra cerebral cortex (10 , 11 ). Fra hypothalamus går det fibre til hjernestamme og ryggmarg. Blant annet er det projeksjoner til laterale parabrakiale kjerne i øvre og midtre del av hjernestammen samt til nucleus solitarius i dorsomediale del av medulla oblongata. Disse kjernene er igjen tett forbundet med ventrolaterale medulla (VLM). Signaler fra øvre del av ventrolaterale medulla formidles videre via aksoner lateralt i ryggmargens sidehorn (den intermediolaterale cellesøylen) til nivå C8-Th3 der de preganglionære fibrene har sitt utspring (Budges ciliospinale senter). Det er verdt å merke seg at fibrene er ukrysset og at en skade derfor sitter ipsilateralt til de kliniske manifestasjonene.
Ved sentral årsak påvirkes vanligvis svettingen i hele hodet, halsen, arm og overkropp på den affiserte siden. Anhidrosen overskygges imidlertid ofte av andre symptomer og tegn. En sjelden gang ses Horners syndrom ved større skade i hjernen, som ved store mediainfarkter eller blødninger i thalamus. Av og til ses det ved mindre skader i øvre og midtre del av hjernestammen, men oftest er det assosiert med infarkt i laterale del av medulla oblongata (9 ). Det utgjør da en del av det klassiske symptomkomplekset Wallenbergs syndrom (pasient 2). Ikke bare ved vaskulære katastrofer, men også ved demyeliniserende sykdom og annen betennelsessykdom, romoppfyllende prosesser (svulster), syringomyeli/-bulbi og traumer mot nakkeregionen kan et sentralt Horners syndrom forekomme, da nesten alltid i en konstellasjon med andre nevrologiske symptomer og funn.
Pasient 2 Sentral skade (Wallenbergs syndrom). En hjerte- og karsyk kvinne i 70-årene fikk akutt profus svette, kvalme, dump smerte i høyre tinning, snøvlete tale og ble ustø. Senere på dagen merket hun svelgvansker og svekket temperatursans i høyre hånd. Ved nevrologisk undersøkelse fant man venstresidig Horners syndrom, ipsilateral falltendens og ekstremitetsataksi, kontralateral nedsatt smerte- og temperatursans på truncus og i ekstremiteter samt lett svelgparese. Hun hadde et nesten komplett Wallenbergs syndrom. Cerebral MR bekreftet mistanken om et lite lateralt infarkt i venstre del av medulla oblongata.
Preganglionær del
Fibrene til øyet forlater primært ryggmargen i nivå Th1, mens fibrene som regulerer svette (sudomotoriske) og årene i huden (vasomotoriske) i ansiktet går ut nedenfor i nivå Th2-Th3. Samtlige 2. ordens nevroner følger spinale ventralrøtter i de respektive nivåer og forlater columna spinalis som en del av spinalnerven, men forlater også denne nesten umiddelbart og går inn den sympatiske grensestrengen like lateralt for ryggvirvellegemet, i ganglion stellatum (uten å danne synapser), og fortsetter fra øvre åpning av brystkassen opp halsen til ganglion cervicale superius, som ligger i nivå med carotisbifurkaturen (C2-C3). Det er viktig å merke seg de preganglionære fibrenes forløp (fig 1a): tett inntil columna vertebralis, over apex av lungen og i nær relasjon til øvre ribbein, arteria carotis communis, arteria subclavia og vena subclavia samt thyroidea (10 ).
Patologi i samtlige av disse strukturene kan ved påvirkning av grensestrengen gi Horners syndrom med varierende grad av anhidrose. Direkte traume mot ryggmarg eller drag på plexus brachialis kan skade ventrale røtter og gi sympatiskusaffeksjon. Spontan pneumothorax er en velkjent (12 ), men uvanlig årsak (pasient 3). En rekke iatrogene årsaker er også beskrevet (kanylering av v. subclavia, halskirurgi, thoraxdren m.m.). Det kan sågar forekomme ved vanlig epiduralanestesi (anestetikumet vandrer kranialt) (13 ). Klassisk er det forårsaket av en tumor nær lungetoppen som gir nevrogen smerte i arm, atrofi i hånd, Horners syndrom og destruksjon av øvre ribbein, et syndrom beskrevet av Pancoast i 1932 (14 ). Det er imidlertid sjelden at isolert Horners syndrom er første tegn på malign sykdom (15 ), men det forekommer (pasient 4).
Pasient 3 Preganglionær lesjon (spontan trykkpneumothorax). En lang og tynn mann i 30-årene fikk akutt smerte i venstre thoraxhalvdel og ble tungpustet. Legg merke til hvor mye mer fremtredende anisokorien blir i dempet belysning (nederst). Røntgenbildet av lungene viste luft i pleurahulen og betydelig overskyting av trachea. Avklemming eller drag på den sympatiske grensestrengen pga. trykk og/eller apikal adheranse har vært postulert som mulige mekanismer for Horners syndrom i slike tilfeller (12 ).
Pasient 4 Pancoasts tumor. En tidligere frisk 50 år gammel røyker hadde en måned tidligere merket at høyre øyelokk hang ned. I samme periode hadde han hatt noe smerter i høyre skulder. I de siste dager også med kortvarig utstråling i armen. Pupillografi bekreftet patologisk anisokori, og det var markant forlenget redilatasjonstid. CT thorax bekreftet infiltrerende tumor i høyre lungetopp (pil).
Postganglionær del
Etter å ha forlatt ganglion cervicale superius tvinner 3. ordens nevroner seg rundt a. carotis interna i et plexus i adventitia (plexus caroticus). Slik følger de arterien helt gjennom sinus cavernosus før fibre langs arteria ophthalmica fortsetter inn i øyehulen og ender i Müllers muskel i øvre øyelokk (m. tarsalis superior/Mülleri) og mindre glatt muskulatur i nedre øyelokk (m. tarsalis inferior) samt til tårekjertelen. En annen del sender fibre i nervus nasociliaris (som kommer fra 1. gren av n. trigeminus) og innerverer m. dilatator pupillae. I forløpet gjennom sinus cavernosus følger de postganglionære sympatiske fibrene nervus abducens, og disseksjoner eller oppfylninger i dette området gir vanligvis ikke isolert okulosympatisk parese, men det kan forekomme. Affeksjon av 3. ordens nevroner fører sjelden til anhidrose. Dette skyldes at majoriteten av vaso- og sudomotoriske fibre følger a. carotis externa. Isolert anhidrose, manifestert som kontralateral ensidig facial rødme (flushing) og svette, kalles Harlequins syndrom (16 ) og er ofte godartet (16 , 17 ). De fleste pasienter med isolert Horners syndrom har en lesjon av 3. ordens nevron. Smerte på halsen og/eller hodepine skyldes da gjerne carotisdisseksjon (pasient 5).
Pasient 5 Postganglionær lesjon (carotisdisseksjon). En tidligere frisk mann i 50-årene våknet med venstresidig hodepine. Utredning avdekket et Horners syndrom forårsaket av en carotisdisseksjon. Aksialt T1-vektet bilde gjennom skallebasis viser en venstresidig carotisdisseksjon (tykk pil). Den halvmåneformede signalendringen i arterien består av blod i karveggen (bildet er tatt uten kontrast) og innsnevrer lumen. På høyre side er det normalt «flow void»-signal (tynn pil).
Pupillen
Størrelsen på pupillen reguleres av den sympatisk innerverte m. dilatator pupillae, som består av radiært forløpende glatt muskulatur og en ring av glatt muskulatur, m. sphincter pupillae, som er parasympatisk innervert (fig 1). Som kjent er pupillens størrelse først og fremst avhengig av belysningen. I mørke vil pupillene dilatere som følge av kombinert sympatisk dilatatorkonstriksjon og sfinkterrelaksasjon. Ved mørkelegging av pupillene er en rask reflektorisk pupillutvidelse avhengig av sympatikus. En okulosympatisk skade vil derfor medføre at den affiserte pupillen vil bli mer avhengig av en passiv og langsom sfinkterrelaksasjon. Asymmetrien vil føre til en anisokori som er mest uttalt etter 4 – 5 sekunder. Først etter 10 – 20 sekunder slutter pupillen å dilatere. Fenomenet kalles redilatasjonsforsinkelse (redilatation lag) og er et kjennetegn på Horners syndrom.
Utredning og diagnostikk
Det kan være vanskelig å skille en reell okulosympatisk skade fra såkalt pseudo-Horners syndrom. En liten forskjell i størrelsen på de to pupillene (> 0,4 mm) i et normalt individ er ikke uvanlig (hos opptil 20 %) (18 ). Normale, men «tunge øyelokk» kan også gi inntrykk av ptose. Patologisk nedhengende øyelokk skyldes svekket m. tarsalis eller m. levator palpebra, og kan ha flere årsaker, men ensidig lett ptose assosiert med ipsilateral miose skyldes sjelden annet enn okulosympatisk parese.
Kliniske funn
Miose. De mest karakteristiske funnene er en relativ miose av pupillen og en anisokori som fremtrer tydeligst i dempet belysning (pasient 3). Ved direkte og indirekte belysning vil man vanligvis finne normal pupillreaksjon, men redilatasjonsforsinkelse kan eventuelt observeres. Infrarødt lys (ved for eksempel pupillometri) vil avdekke at pupillen forblir relativt liten i komplett mørke.
Ptose. Et lett nedhengende øyelokk, typisk et par millimeter, er karakteristisk. Man kan også observere lett elevasjon av nedre øyelokk, «opp-ned-ptose». Ptosen kan gi inntrykk av enoftalmus (pasient 1).
Anhidrose. Avbrutt sympatisk innervasjon til ansiktets blodårer og svettekjertler vil kunne gi rødme (flushing) pga. vasodilatasjon, og tørrhet pga. manglende svetteutsondring. Denervasjonen vil imidlertid kunne gjøre blodårene supersensitive for sirkulerende adrenalin, og derfor er vanligvis ansiktshalvdelen med den sympatiske defekten blekest. Anhidrose er relativt sjeldent fremtredende, men når det observeres (skillet går eksakt i midtlinjen av ansiktet) eller påvises (termografi eller påføring av alizarinpudder), utelukker det vanligvis postganglionær skade. Unntaket er forstyrret facial rødme og svette i et lite område medialt i pannen. Det går nemlig noen få sudomotoriske fibre langs a. carotis interna. Disse når (via n. supraorbitalis) huden i dette området.
Pupillometri
I klinisk praksis er «det blotte øyet» ofte tilstrekkelig til å vurdere om det foreligger ptose og miose. Redilatasjonsforsinkelse kan også raskt og enkelt observeres uten spesielle hjelpemidler, men sensitiviteten er lav (15 ). Ved å bruke digitalt infrarødt pupillometer kan de dynamiske egenskapene til pupillene vurderes mer objektivt og vitenskapelig (19 ). Et raskt, standardisert lysstimulus vil utløse pupillrefleks, og ut fra hurtige digitale fotografier av pupillresponsen kan en rekke verdier kalkuleres. Sen dilatasjon (økt redilatasjonstid) ses typisk ved sympatisk defekt.
Farmakologisk testing
I de fleste lærebøker og artikler som omhandler topografisk diagnostikk ved Horners syndrom, for eksempel en artikkel i dette tidsskriftet for knappe 20 år siden (20 ), er det inngående omtale av bruk av øyedråper med kokain og amfetamin (fig 2). Selv om de har inngått som gullstandarder i studier av Horners syndrom, er de i praksis vanskelig å få tak i. Apraklonidin (Iopidine) er et anvendelig og godt alternativ til kokain (2 ). Utgangspunktet for farmakologisk testing er at dersom 3. ordens okulosympatiske nevron skades, vil noradrenalin (NA) forsvinne fra den nevromuskulære synapsekløften og α₁-reseptor i den glatte dilatatormuskulaturen vil ikke bli stimulert. Det vil imidlertid kunne skje en oppregulering av α₁-reseptorer slik at det oppstår hypersensitivitet for stimulering med noradrenerge legemidler (18 ). Ved 1.- eller 2.-ordens okulosympatisk parese vil 3. ordens nevroner fortsatt frigjøre noradrenalin, men i reduserte mengder.
Figur 2 Farmakologisk testing ved bruk av øyedråper kan benyttes i topografisk diagnostikk av Horners syndrom
Kokainøyedråper, som regel i 4 % løsning, kan skaffes via de fleste sykehusapotek. Stoffet virker indirekte sympatomimetisk ved å binde seg til et transporterprotein i den sympatiske nerveenden og redusere reopptak av noradrenalin fra synapsespalten slik at det blir økt stimulering av α₁-reseptorer og dermed pupilldilatasjon. Maksimal effekt ses etter ca. tre kvarter. På grunn av opphevet eller redusert noradrenalinfrigjøring ved okulosympatisk parese vil pupillen ved Horners syndrom forbli uendret. Sensitiviteten er imidlertid lav, og testen kan ikke differensiere mellom 1., 2. og 3. ordens lesjon.
Hydroksyamfetaminøyedråper (1 %) får intakte 3. ordens sympatiske nevroner til å tømme lagret noradrenalin fra endeterminalen. Dersom kokaintest allerede har bekreftet Horners syndrom, vil altså en dilaterende pupill etter amfetamintest indikere sentral- eller preganglionær skade, mens manglende respons taler for postganglionær skade. Testen må utføres 1 – 2 døgn etter kokaintest og har da relativt god diagnostisk nøyaktighet. Det er vanskelig å få tak i hydroksyamfetamin, og testen er derfor lite praktisk.
Apraklonidinøyedråper (0,5 %) synes å være et relativt pålitelig alternativ til kokain for å bekrefte at det foreligger et Horners syndrom (2 ). Ut fra klinisk erfaring fungerer det utmerket. Effekten baserer seg på en hypersensitiv dilatator i iris pga. denervasjon (se ovenfor). I akuttfasen, før α₁-reseptorer er oppregulert, vil derfor falskt negative resultater forekomme. Apraklonidin er en direkte alfaagonist med svak α₁-aktivitet, men sterk α₂-aktivitet. I et normalt øye vil α₂-stimulering tendere til å redusere nivået av noradrenalin, og effekten av α₁-stimuleringen er ikke tilstrekkelig til å dilatere pupillen. En hypersensitiv pupill ved Horners syndrom vil imidlertid dilatere. Faktisk vil man kunne reversere anisokorien slik at pupillen med Horners syndrom blir størst. En eventuelt reversering av ptosen kan også forekomme (pasient 6).
Pasient 6 Apraklonidintest. Venstresidig Horners syndrom. Bildet til venstre viser pasienten før det ble dryppet 1 dråpe Iopidine® (5mg/ml) i hvert øye. Bildet til høyre er tatt 45 minutter senere. Anisokorien er reversert og ptosen er opphevet.
Radiologi
Det finnes ingen klare retningslinjer for hvordan et Horners syndrom bør utredes. Ved en sentral skade vil som oftest assosierte symptomer og tegn bidra til å lokalisere årsaken, og MR av cerebrum eller cervikotorakalmedulla vil avdekke den. Også ved preganglionær skade, som oftest forårsaket av traume eller tumor, vil ledsagende symptomer og tegn være veiledende. I fravær av traume bør et nyoppstått Horners syndrom assosiert med ipsilateral skulder-/armsmerte gi mistanke om okkult malignitet. Ved mistanke om lesjon i lunge, mediastinum eller ventralt på hals vil CT med kontrast ofte være tilstrekkelig for å lokalisere lesjonen. MR kan imidlertid bli nødvendig dersom det er mistanke om affeksjon av cervikalcolumna eller plexus brachialis.
De fleste isolerte Horners syndrom er postganglionære og kan volde diagnostisk hodebry. Carotisdisseksjon er en av de viktigste årsakene som bør utelukkes. Utredning med MR-angiografi er å foretrekke fremfor CT (og ultralyd), da disse undersøkelsene er for lite sensitive, spesielt ved disseksjoner i nærheten av skallebasis (21 ). Også konvensjonell angiografi kan være utilstrekkelig dersom lumen av karet ikke innsnevres (22 ). Horners syndrom ledsaget av parese i 3., 4., 5. eller 6. hjernenerve gir mistanke om lesjon i sinus cavernosus, i det paratrigeminale området eller i orbitale apex. Ved mistanke bør man utføre grundige, fokuserte MR-undersøkelser av disse områdene.
